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申请/专利权人：美国安进公司

摘要：本发明涉及可结合TL1A的抗原结合蛋白，包括针对TL1A和TNF‑α的双特异性抗原结合蛋白例如抗体。此种双特异性抗体可呈四聚免疫球蛋白形式，其中所述抗体的一个重链‑轻链配对针对TL1A且另一个重链‑轻链配对针对TNF‑α。所述双特异性抗原结合蛋白还可包含于IgG‑scFv融合物中，其中针对一种抗原的常规四聚抗体与针对另一种抗原的一对单链Fv单元融合。所述双特异性抗原结合蛋白还可包含在IgG‑Fab融合物中，其中与一种抗原结合的Fab分子与针对另一种抗原的常规四聚体抗体的每个重链融合。本发明还涉及所述抗TL1A结合蛋白和抗TL1A抗TNF‑α抗原结合蛋白的用途以及其药物制剂。

主权项：1.一种抗原结合蛋白，其包含TL1A结合实体和第二结合实体，所述第二结合实体不为TL1A结合实体，其中：a.所述TL1A结合实体具有一个或两个轻链可变结构域和一个或两个重链可变结构域；b.所述TL1A结合实体轻链可变结构域包含分别如SEQIDNO:122、124和126的氨基酸序列所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3；c.所述TL1A结合实体重链可变结构域包含分别如SEQIDNO:188、190和192的氨基酸序列所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3。

全文数据：抗TL1A抗TNF-α双特异性抗原结合蛋白及其用途相关申请的交叉引用本申请要求2016年9月15日提交的申请第PCTUS2016052006号以及2015年12月16日提交的美国临时申请第62268,432号和2016年5月6日提交的美国临时申请第62333,063号的权益。前述申请各自以全文引用的方式并入在此。背景技术本发明涉及生物药物，具体来说涉及治疗用抗原结合蛋白、其使用方法、其药物组合物及制备它们的方法。具体来说，本发明涉及能够结合细胞因子TL1A和TNF-α的治疗用抗原结合蛋白。对序列表的简要描述名为“A-1937-WO-PCT_ST25.txt”的序列表以全文引用的方式并入本文中，该序列表包括SEQIDNO：1至SEQIDNO：2136，其包括本文中所公开的核酸和或氨基酸序列。该序列表已在本文中以ASCII文本格式经由EFS提交，且因而组成其纸张和计算机可读形式。该序列表使用PatentIn首次创建于2016年9月22日且大小为3.45MB。技术领域细胞因子为介导与免疫系统有关的多种生物学效应的可溶性小蛋白质。此种生物学效应包括诱导免疫细胞增殖、发育、分化和或移行；调节许多细胞类型的生长和分化；由免疫细胞的局部或全身性积聚所致的炎性反应；和宿主保护效应。参见例如Arai等人，Annu.Rev.Biochem.59：7831990；Mosmann，Curr.Opin.Immunol.3：3111991；Paul等人，Cell，76：2411994。当该效应导致过度和或长期炎症时，此种免疫效应可能造成病理学后果，如在自体免疫病症诸如多发性硬化和癌症赘生性疾病中。Oppenheim等人编，CytokineReference，AcademicPress，SanDiego，Calif.2001；vonAndrian等人，NewEngl.J.Med.，343：10202000；Davidson等人，NewEngl.J.Med.，345：3402001；Lu等人，Mol.CancerRes.，4：2212006；Dalgleish等人，CancerTreatRes.，130：12006。TLIATNFSF15为作为参与T细胞活化的TNF-α家族成员的细胞因子Richard等人，JLeukocBiol.2015年9月，983：333-45。其为死亡受体3DR3的配体，也称为TNFRSF25。TL1A主要以低基础水平表达于单核细胞、树突状细胞和内皮细胞中，但在免疫复合物和细胞因子和微生物刺激之后受到高度诱导。多项基因组范围相关研究GWAS显示在不同的人种群体中存在与克罗恩氏病Crohn′sdisease相关的TL1A单核苷酸多态性SNP。另外，据报导，TL1A炎性肠病IBD风险SNP与克罗恩氏病严重程度相关Hirano，IBD19：526，2013。在临床前研究中，TL1A蛋白处理会加重易结肠炎mdrla--小鼠的结肠炎发展，但在野生型小鼠中则不会。总而言之，人类基因组数据和临床前结肠炎模型数据显示TL1A在IBD发展中起重要作用且其阻断将有益于IBD治疗。肿瘤坏死因子-αTNF-α为参与多种生理学和病理学过程的调节的细胞因子Buetler等人，JRheumatol增刊57：16-21，1999。其牵涉肿瘤消退、败血性休克、恶病质以及许多炎性病况和自体免疫病况。Fransen等人1985年6月，“MolecularcloningofmousetumornecrosisfactorcDNAanditseukaryoticexpression”，NucleicAcidsRes.1312：4417-29；Kriegler等人1988年4月，“AnovelformofTNF-αcachectinisacellsurfacecytotoxictransmembraneprotein：ramificationsforthecomplexphysiologyofTNF-α”，Cell531：45-53。TNF-α抑制剂为已批准用于治疗类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、青少年特发性关节炎、关节粘连性脊椎炎、斑块状银屑病、克罗恩氏病和溃疡性结肠炎的一类治疗剂Sethi等人，AdvExpMedBiol.2009；647：37-51。TNF-α抑制剂包括依那西普etanercept、阿达木单抗adalimumab、聚乙二醇化赛妥珠单抗certolizumabpegol、英利昔单抗infliximab和戈利木单抗golimumab。有约50％患者响应于用TNF抑制剂进行的治疗。然而，那些患者中仅有约40％在治疗一年之后维持反应。因此，强烈需要具有大效果量与耐久反应的治疗剂。我们假设靶向多个炎性途径诸如TNF和TL1A将有可能在预期安全性特性下达成更大效果量。发明内容本发明涉及抗原结合蛋白，尤其特异性结合TL1A的完全人抗体的开发。优选抗原结合蛋白对人和食蟹猕猴TL1A均具有强结合亲和力，且阻断TL1A介导的NF-kB活化和T细胞活化。这些抗原结合蛋白具有用作治疗炎性肠病IBD以和其他自体免疫病况和炎性病况的治疗剂的潜能。本发明还涉及双特异性抗原结合蛋白，尤其双特异性抗体。本发明的双特异性抗原结合蛋白包含TL1A结合实体和TNF-α结合实体。TL1A阻断蛋白和TNF-α阻断蛋白在测量对细胞因子IFNγ、IL-5、IL-6、IL-8和IL-10诱导的抑制的研究中具有不同的效应。TL1A而不是TNF-α诱导体内T细胞活化。TL1A和TNF-α在人外周血单核细胞PBMC中在不同的细胞类型中诱导NF-κB。TL1A和TNF-α进一步诱导人PBMC中的不同的细胞因子。TL1A和TNF-α诱导一些相同基因但在不同的细胞类型中TL1A在全血中而TNF-α在NCM460细胞中诱导16个重叠基因；TL1A在全血中而TNF-α在PBMC中诱导13个重叠基因。TL1A与炎性肠病IBD存在强基因相关性，且抗TNF剂经临床验证可用于治疗IBD。此种双特异性抗原结合蛋白因而适用于治疗IBD以和其他自体免疫病况和炎性病况。出于这些和其他原因，对特异性结合TL1A和TNF-α的双特异性抗原结合蛋白存在益处。此种双特异性抗原结合蛋白的一种形式为异源二聚免疫球蛋白heteroIg。此种heteroIg抗原结合蛋白有一个重链-轻链配对针对TL1A且另一个针对TNF-α。此种双特异性抗原结合蛋白的另一种形式为IgG-scFv分子。在IgG-scFv中，特异性结合一个靶的抗体的各重链连接至特异性结合另一靶的单链抗体scFv。所述scFv部分可直接或经由肽接头而连接至IgG部分的重链。在IgG-scFv形式中，所述IgG针对TL1A且所述scFv部分针对TNF-α，或所述IgG针对TNF-α且所述scFv部分针对TL1A。呈IgG-scFv形式的双特异性抗原结合蛋白具有对其靶抗原二者均呈二价的优势。此种双特异性抗原结合蛋白的另一种形式为IgG-Fab分子。在此形式中，所述抗原结合蛋白具有结合一个靶的Fab分子与结合另一个靶的IgG分子的各重链融合的结构。Fab部分的一个链可直接或经由肽接头而连接至IgG部分的重链的C末端。所得分子具有呈四价和具有双特异性的优势。IgG-Fab格式的所有变化形式优选均包含下文的表21.2A和表21.2B的CDR序列。IgG-Fab分子的优选重链和轻链序列呈现于下文的表21.1中。双特异性抗原结合蛋白的其他形式在本发明的范围内。一种此种形式为IgG-Fab分子。在此形式中，特异性结合一个靶的抗体的各重链连接至特异性结合另一个靶的Fab片段。在所述IgG-Fab形式中，所述IgG针对TL1A且所述Fab部分针对TNF-α，或所述IgG针对TNF-α且所述Fab部分针对TL1A。呈IgG-Fab形式的双特异性抗原结合蛋白具有对其靶抗原二者均呈二价的优势。以下描述本发明范围内的双特异性抗原结合蛋白的其他形式。本发明还涉及编码本发明的TL1A特异性抗原结合蛋白的分离的核酸，以及包含所述核酸的载体、包含所述载体的宿主细胞和所述TL1A特异性抗原结合蛋白的制造和使用方法。本发明还涉及编码本发明的双特异性抗原结合蛋白的分离的核酸，以及包含所述核酸的载体、包含所述载体的宿主细胞和所述双特异性抗原结合蛋白的制造和使用方法。在其他实施方案中，本发明提供包含所述TL1A特异性抗原结合蛋白、所述双特异性抗原结合蛋白的组合物和包含所述抗TL1A或双特异性抗原结合蛋白的药盒，以及包含所述抗TL1A或双特异性抗原结合蛋白的制品。本文中所描述的所述TL1A特异性抗原结合蛋白和所述双特异性抗原结合蛋白可用于制造用以治疗与TL1A相关的病况和或在双特异性抗原结合蛋白的情况下与TNF-α相关的病况的药物组合物或药剂。因而，本发明还提供了包含TL1A特异性抗原结合蛋白或双特异性抗原结合蛋白和药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体的药物组合物。本发明还涉及使用TL1A特异性抗原结合蛋白的治疗方法。本发明的TL1A特异性抗原结合蛋白适用于抑制促炎性细胞因子TL1A。所述抗体可用于减轻、限制、中和或阻断TL1A的促炎性效应。因而，在一些实施方案中，本发明涉及使用所述TL1A特异性抗原结合蛋白治疗IBD和其他自体免疫病况或炎性病况。本发明还涉及使用双特异性抗原结合蛋白的治疗方法。本发明的双特异性抗原结合蛋白适用于抑制促炎性细胞因子TL1A和TNF-α。所述双特异性结合蛋白可用于减轻、限制、中和或阻断TL1A的促炎性效应。同样，本文中的所述双特异性抗原结合蛋白可用于减轻、限制、中和或阻断TNF-α的促炎性效应。因而，在一些实施方案中，本发明涉及使用TL1A特异性TNF特异性抗原结合蛋白治疗IBD和其他自体免疫病况或炎性病况。附图说明图1显示用于产生抗TL1A抗TNF-α双特异性抗原结合蛋白的四种双特异性heteroIg形式的示意图。如所示，针对一种抗原的重链以二硫键与针对不同的抗原的重链连接。针对各抗原的轻链以二硫键与针对相应抗原的重链连接。图1显示一个优选实施方案，其中所述重链和轻链包含电荷突变以有助于重链与轻链正确缔合。使用Kabat-Eu编号方案来表示电荷配对突变在各链内的位置且将其用于本说明书中的所有序列。此IgG样双特异性抗原结合蛋白形式为包含两个不同的轻链和两个不同的重链的异源四聚体。HC1和LC1分别是指一个Fab结合臂的重链和轻链，且HC2和LC2分别是指第二Fab结合臂的重链和轻链。举例来说，在本示意图中，HC1和LC1对应于抗TL1A受体结合臂，而HC2和LC2对应于抗TNF-α结合臂。然而，可交换这两个结合臂，使得HC1和LC1对应于抗TNF-α结合臂，而HC2和LC2对应于抗TL1A受体结合臂。图2显示用于产生抗TL1A抗TNF-α双特异性抗原结合蛋白的IgG-scFv形式的示意图。如所示，所述结构并入针对一种抗原的完全四聚IgG。包含由甘氨酸-丝氨酸接头连接在一起的来自于第二抗体的可变结构域的单链可变片段scFv经由肽接头与第一抗体的重链的羧基末端融合以产生经修饰的重链。虽然已显示scFv内的可变结构域的VH-VL取向，但所述可变结构域还可经组织而呈VL-VH取向。完整分子为包含来自于第一抗体的两个重链而非仅有一个重链序列和两个轻链而非仅有一个轻链序列的多聚体。图3涉及抗TL1A抗TNF-αHetero-Ig的MabSelectSuRe亲和色谱法。其显示抗TL1A抗TNF-αhetero-Ig的代表性FPLC蛋白A亲和力俘获色谱图。用100mM乙酸传导率：黑色迹线，虚线pH3.6的阶梯式梯度来洗脱蛋白质且基于A280黑色迹线，实线进行汇集。图4显示抗TL1A抗TNF-αhetero-Ig的代表性FPLCSP高效琼脂糖纯化色谱图。用递增盐梯度传导率：黑色迹线，虚线来洗脱蛋白质且基于A280洗脱曲线黑色迹线，实线和对级分的CaliperLabChip分析进行汇集。图5显示抗TL1A抗TNF-αhetero-Ig的代表性FPLCSP高效琼脂糖纯化色谱图。用递减硫酸铵梯度传导率：黑色迹线，虚线来洗脱蛋白质且基于A280洗脱曲线黑色迹线，实线和对级分的CaliperLabChip分析进行汇集。图6涉及TL1ATNF-αhetero-Ig的Caliper分析。其显示抗TL1A抗TNF-αhetero-Ig的非还原型和还原型Caliper分析。图7涉及抗TL1A抗TNF-αhetero-Ig的SE-HPLC分析。其显示对30μg最终抗TL1A抗TNF-αhetero-Ig产物进行的尺寸排阻色谱法，所述产物是于50mMNaH2PO4、250mMNaClpH6.9中以1mlmin注入SepaxZenix-CSEC-300柱7.8×300mm上，在280nm下观测吸光度黑色迹线。图8涉及非还原Hetero-Ig的LC-MS理论质量：145495Da。图8显示使用配备有Agilent6230ESI-TOF质谱仪的AgilentZorbax300SB-C8柱2.1×50mm，3.5μm以及移动相0.1％TFA和90％正丙醇0.1％TFA分别为移动相A和移动相B对由反相HPLC梯度洗脱的20μg非还原抗TL1A抗TNF-αhetero-Ig进行的质量分析。图9显示在100mMTRISpH8中进行受限赖氨酰基内切蛋白酶C消化30分钟之后对20μgTL1ATNF-αhetero-Ig的质量分析。使用AgilentZorbax300SB-C8柱2.1×50mm，3.5μm以及移动相0.1％TFA和90％正丙醇0.1％TFA分别为移动相A和移动相B进行反相HPLC且在Agilent6230ESI-TOF质谱仪上进行质量检测。TL1AFab、TNFFab和Fc的理论质量分别为47350Da、48002Da和50175Da。图10涉及抗TL1A抗TNF-αIgG-scFv的MabSelectSuRe亲和色谱法。其显示抗TL1A抗TNF-αIgG-scFv的代表性FPLC蛋白A亲和力俘获色谱图。用100mM乙酸pH3.6的阶梯式梯度来洗脱蛋白质且基于A280黑色迹线进行汇集。图11涉及抗TL1A抗TNF-αIgG-scFv的SP琼脂糖高效色谱法。其显示抗TL1A抗TNF-αIgG-scFv的代表性FPLCSuperdex200纯化色谱图。用缓冲液的等度梯度洗脱蛋白质且基于A280洗脱曲线黑色迹线和对级分的SE-HPLC分析进行汇集。图12显示抗TL1A抗TNF-αIgG-scFv的非还原型和还原型Caliper分析。图13涉及抗TL1A抗TNF-αIgG-scFv的SE-HPLC分析。其显示对30μg最终抗TL1A抗TNF-αIgG-scFv产物进行的尺寸排阻色谱法，所述产物是于50mMNaH2PO4、250mMNaClpH6.9中以1mlmin注入SepaxZenix-CSEC-300柱7.8×300mm上，在280nm下观测吸光度。图14涉及IdeS蛋白酶消化的Ig-scFv。其显示使用反相HPLC分离在AgilentZorbax300SB柱2.1×50mm，3.5μm上以移动相0.1％TFA和90％正丙醇0.1％TFA分别为移动相A和移动相B对20μgIg-scFv进行的质量分析和在Agilent6230ESI-TOF质谱仪上进行的检测。图15显示TL1ASNP的基因分型。为了评估与表达的潜在TL1A基因型相关性，使用得自于Qiagen的GentraPuregeneTissue试剂盒从健康PBMC供体分离基因组DNAgDNA。使用得自于LifeTech的用于rs7848647、rs6478109、rs6478108和rs3810936测定的TaqManSNP基因分型测定和标准方案在Bio-Rad液滴数字PCR平台上对基因组DNA进行基因分型。如果全部4种基因分型SNPrs7848647、rs6478109、rs6478108和rs3810936仅存在风险等位基因，则将供体视为同基因型风险单倍型。如果全部4种基因分型SNP仅存在非风险等位基因，则将供体视为同基因型非风险单倍型。如果全部4种基因分型SNP均存在风险等位基因和非风险等位基因，则将供体视为异基因型单倍型。被视为“重组”的供体仅在rs7848647、rs6478109和rs6478108下具有同基因型风险等位基因，而在rs3810936下为异基因型存在风险等位基因和非风险等位基因。图16A和图16B显示在异基因型PBMCAEI研究中TL1A风险等位基因的诱导倍数高于非风险等位基因。通过液滴数字PCRddPCR使用同义SNPrs3810936等位基因特异性荧光探针在不同的时间点研究在基础水平时或在免疫复合物刺激之后异基因型PBMC中风险等位基因相对于非风险等位基因的使用频率。通过风险等位基因的拷贝数ml除以非风险等位基因的拷贝数ml来计算等位基因表达比。通过cDNA输入量拷贝数ng将各等位基因的总拷贝数标准化，且通过相关时间点的拷贝数ng除以基线0h时的拷贝数ng来计算各等位基因在各时间点的诱导倍数。图17显示启动子和内含子中的TL1ASNP有助于等位基因表达不平衡调节。发明人鉴别出就风险等位基因而言在rs7848647、rs6478109和rs6478108下为同基因型但在rs3810936下为异基因型的少数供体，此可能由于rs6478109与同义SNPrs3810936之间的重组。通过液滴数字PCRddPCR使用同义SNPrs3810936等位基因特异性荧光探针来研究异基因型或重组供体PBMC中的风险等位基因相对于非风险等位基因的使用频率。与异基因型供体相比，在免疫复合物刺激前后，在这些重组个体中未检测到等位基因表达不平衡。图18A和图18B显示TL1A风险SNP与表达数量性状基因座eQTL相关，用免疫复合物处理具有同基因型TL1A风险等位基因、同基因型非风险等位基因或异基因型等位基因的PBMC供体。通过数字PCR来测定各供体中的TL1ATNFSF15总表达量。简单来说，将来自各样品的cDNA与ddPCRTM探针超混合液Bio-Rad混合且进行qPCR测定IDHs.PT.56a.41003970。使用QX100TM液滴产生器Bio-Rad产生液滴以用于各反应，且在C1000TouchTM热循环仪Bio-Rad上进行热循环。扩增后，在QX100TM液滴读数器Bio-Rad上读取液滴荧光。使用QuantaSoft软件Bio-Rad分析数据，且确定TL1A的拷贝数μl，并且针对cDNA输入量拷贝数ng进行标准化。使用司徒顿t检验来确定不同的TNFSF15单倍型之间的TL1A表达水平差异的P值。在基础水平下，与非风险同基因型供体相比，来自于TL1A风险SNP同基因型供体的PBMC具有较低TL1AmRNA。然而，在免疫复合物刺激之后，与非风险同基因型供体相比，来自于TL1A风险SNP同基因型供体的PBMC具有较高TL1A表达。图19A和图19B显示对TL1A同义SNP等位基因表达不平衡的细胞类型特异性调节。如先前所描述对来自于不同的供体的HUVEC细胞进行基因分型。在不同的时间点用IL-1处理来自于不同的供体的经基因分型的HUVEC细胞。如先前所描述来测量各等位基因的总拷贝数。通过风险等位基因的拷贝数ml除以非风险等位基因的拷贝数ml来计算等位基因表达比。在进行或未进行IL-1处理的HUVEC细胞中未观测到等位基因表达不平衡。图20A和图20B显示在mdr1a--小鼠中，用抗TL1A单克隆抗体进行预防性处理可抑制自发性结肠炎发展。将小鼠n＝10，6至7周龄随机分成不同的组，且每周一次用500μg抗小鼠TL1A抗体、抗IL23p19抗体、抗小鼠IL17RA抗体或每周一次用小鼠同型对照经腹膜内进行处理或不进行处理，持续8周。通过评估肛门炎症和大便稠度来监测临床疾病活动性。对肠切片进行组织病理学分析。使用单因素ANOVA与邓奈特氏检验Dunett’s进行统计分析，与mIgG1组进行比较。图21A和图21B显示在mdr1a+小鼠中，TL1A加重结肠炎。每周一次用150μg重组mFc-TL1A融合蛋白或每周三次用同型对照经腹膜内处理6至8周龄Mdr1a--小鼠或野生型对照，持续4周。如先前所描述通过评估肛门炎症和大便稠度来监测临床疾病活动性。处理4周之后，将小鼠处死，对肠切片进行组织病理学分析。使用单因素ANOVA与邓奈特氏检验进行统计分析，与mIgG1组进行比较。图22A至图22F显示来自于受Fc-TL1A攻毒的mdr1a--小鼠的固有层中炎性细胞有所增加。每周一次用150μg重组mFc-TL1A融合蛋白或每周三次用同型对照经腹膜内处理6至8周龄Mdr1a--小鼠或野生型对照，持续4周。分离固有层淋巴细胞且针对表面抗原进行染色，并且通过FACS加以分析。TL1A攻毒在mdr1a--小鼠中导致固有层中的炎性细胞增加。图23A至图23E显示小鼠中由TL1A和TNF攻毒所致的不同的细胞因子诱导。为了评估TL1A和TNF攻毒是产生类似或是不同的药效学效应，首先将C57B16小鼠8周，雌性经腹膜内注射500μg小鼠的抗小鼠TL1A、抗小鼠TNF-α或PBS。4小时之后，接着用100μg小鼠的TL1A或10μg小鼠的TNF-α对小鼠进行攻毒或不进行攻毒。24小时之后收集血清。通过MSD来测量细胞因子通过ELISA来测量IL-22。图24A至图24F显示人PBMC中由TL1A和TNF处理所引起的不同的细胞因子诱导。在100ngml人TL1A或TNF-α存在下在培养基补充有10％FBS、2mM谷氨酰胺、1mM丙酮酸钠、5×10-5M2-ME和抗生素的RPMI1640中培养从人血液新分离的PBMC。72小时之后收集上清液。通过MSD来测量上清液中的细胞因子通过ELISA来测量IL-22。图25描绘了本发明抗TL1A抗TNF-α双特异性抗原结合蛋白的双特异性IgG-Fab形式的示意图。在此形式中，来自于第二抗体的Fab片段的一个多肽链例如重链VH2-CH1经由肽接头与第一抗体的各重链的羧基末端融合以产生经修饰的重链。完整分子为包含两个经修饰重链、两个来自于第一抗体的轻链和两个含有来自于第二抗体的Fab片段的另一半的多肽链例如轻链VL2-CL的同源六聚体。电荷配对突变由圆形表示可引入至第一抗体的Fab区Fab1和或第二抗体的Fab区Fab2中以帮助正确重链-轻链配对。图26描绘了使用免疫球蛋白结构域交叉的本发明抗TL1A抗TNF-α双特异性抗原结合蛋白的双特异性IgG-Fab形式的示意图。在IgG-Fab形式的此变化形式中，来自于第二抗体的Fab片段的一个多肽链例如重链VH2-CH1经由肽接头与包含第一抗体的CL结构域而非CH1结构域的重链的羧基末端融合以产生经修饰的重链。以此方式“调换”Fab1的CH1结构域与CL结构域。此调换在本文中称为Fab1调换或N末端调换。完整分子为包含两个经修饰重链、两个来自于第一抗体的包含CH1结构域而非CL结构域的轻链和两个含有来自于第二抗体的Fab片段的另一半的多肽链例如轻链VL2-CL的同源六聚体。电荷配对突变由圆形表示可引入至第一抗体的Fab区Fab1和或第二抗体的Fab区Fab2中以帮助正确重链-轻链配对。未显示但也在本发明的范围内者为如下IgG-Fab分子，其中：i调换Fab2的CH1结构域和CL结构域而非Fab1的那些结构域在本文中称为Fab2调换或C末端调换；或ii调换Fab1的CH1结构域和CL结构域且调换Fab2的CH1结构域和CL结构域在本文中称为双重调换。图27基于结构域调换形式来比较IgG-Fab的表达效价。图28基于电荷配对突变的类型来比较IgG-Fab的表达效价。图29基于结构域调换形式来比较IgG-Fab的纯度。图30基于结构域调换形式来比较IgG-Fab的抗TL1A效力。图31基于结构域调换形式来比较IgG-Fab的抗TNF-α效力。图32基于电荷配对突变的类型来比较IgG-Fab的抗TL1A效力。图33基于电荷配对突变的类型来比较IgG-Fab的抗TNF-α效力。具体实施方式术语定义在以下描述中，广泛使用诸多术语。提供以下定义以有助于理解本发明。除非另有规定，否则“一个种”、“所述”和“至少一个种”可互换使用且意谓一个种或多于一个种。如本文中所使用的“结合实体”意谓特异性结合规定靶抗原的任何单体或多聚体蛋白或蛋白片段。术语“结合实体”包括但不限于抗体及其结合部分，诸如免疫功能片段。肽体和肽为结合实体的其他实例。如本文中所使用的术语抗体或免疫球蛋白链重链或轻链结合实体的“免疫功能片段”或简称“片段”为一种结合实体，其包含缺少全长链中所存在的至少一些氨基酸但仍能够特异性结合抗原的抗体部分不考虑如何获得或合成该部分。此类片段具有生物学活性，因为其结合靶抗原且可与其他结合实体包括完整抗体竞争结合指定表位。在一些实施方案中，所述片段为中和片段。在一些实施方案中，所述片段可阻断或减小靶抗原TL1A或TNF-α与其受体之间发生相互作用的可能性。在一个方面，此种片段将保留全长轻链或重链中所存在的至少一个CDR，且在一些实施方案中将包含单个重链和或轻链或其部分。这些生物学活性片段可通过重组DNA技术来产生，或可通过结合实体包括完整抗体的酶促裂解或化学裂解来产生。免疫功能免疫球蛋白片段包括但不限于Fab、双功能抗体重链可变结构域与轻链可变结构域处于同一多肽上，经由过短而不允许同一链上的两个结构域之间发生配对的短肽接头连接、Fab′、Fab′2、Fv、结构域抗体和单链抗体，且可来源于任何哺乳动物来源，包括但不限于人、小鼠、大鼠、骆驼或兔。还涵盖本文中所公开的结合实体的功能部分，例如一个或多个CDR，可与第二蛋白质或小分子共价结合，以产生针对体内的特定靶、具有双功能治疗性质或具有延长的血清半衰期的治疗剂。如本领域技术人员应了解，结合实体可包括非蛋白质组分。在本公开的一些部分中，结合实体的实例在本文中用“数字字母数字”来命名例如23B3，其中一些结合实体进一步以其他字母数字组合来标识例如VH4。在这些情况下，准确名称表示特异性抗体。即，名为23B3的结合实体可与名为23B3VH4的抗体具有一定程度的序列同一性但并不相同除非本说明书中明确教示其相同。“TL1A结合实体”为特异性结合人TL1A的结合实体；即，以人TL1A为靶抗原的结合实体。“TNF-α结合实体”为特异性结合人TNF-α的结合实体；即，以人TNF-α为靶抗原的结合实体。“抗原结合蛋白”是指包含对其所结合的另一分子抗原具有强亲和力的抗原结合区或抗原结合部分的蛋白质或多肽。抗原结合蛋白涵盖抗体、肽体、抗体片段、抗体衍生物、抗体类似物、融合蛋白质和抗原受体，包括嵌合抗原受体CAR。“抗体”Ab和“免疫球蛋白”Ig为具有相同结构特征的糖蛋白。尽管抗体对特定抗原展现结合特异性，但免疫球蛋白包括抗体和缺少抗原特异性的其他抗体样分子。举例来说，淋巴系统以低水平且骨髓瘤以增高水平产生后一种多肽。因而，如本文中所使用，术语“抗体”或“抗体肽”是指完整抗体、与本说明书中所公开的抗体竞争特异性结合的抗体，或与完整抗体竞争特异性结合的其抗原结合片段，且包括嵌合抗体、人源化抗体、完全人抗体和双特异性抗体。在某些实施方案中，举例来说，通过重组DNA技术来产生抗原结合片段。在其他实施方案中，通过完整抗体的酶促裂解或化学裂解来产生抗原结合片段。抗原结合片段包括但不限于Fab、Fab′、Fab2、Fab′2、Fv和单链抗体。如本文中所使用的术语“分离的抗体”是指已从其天然环境的组分中鉴别并分离和或回收的抗体。其天然环境的污染组分为可干扰所述抗体的诊断性或治疗性用途的物质，且可包括酶、激素和其他蛋白质或非蛋白质溶解物。在优选实施方案中，所述抗体将纯化至1如通过劳里法所测定，存在超过95％重量的抗体，且最优选超过99重量％；2足以通过使用旋杯式测序仪获得N末端或内部氨基酸序列的至少15个残基的程度；或3通过在还原或非还原条件下使用考马斯蓝或优选银染色的SDS-PAGE确定达到均质。经分离的抗体包括重组细胞内的原位抗体，此因所述抗体的天然环境中的至少一种组分将不复存在。然而，一般将通过至少一个纯化步骤来制备经分离的抗体。术语“激动剂”是指可增加另一分子的活性、活化或功能的任何化合物，包括蛋白质、多肽、肽、抗体、抗体片段、大分子或小分子小于10kD。术语“拮抗剂”是指可减少另一分子的活性、活化或功能的任何化合物，包括蛋白质、多肽、肽、抗体、抗体片段、大分子或小分子小于10kD。术语抗原或其他多肽的“结合”包括但不限于本发明的配体多肽与受体的结合；本发明的受体多肽与配体的结合；本发明的抗体与抗原或表位的结合；本发明的抗原或表位与抗体的结合；本发明的抗体与抗独特型抗体的结合；本发明的抗独特型抗体与配体的结合；本发明的抗独特型抗体与受体的结合；本发明抗-抗独特型抗体与配体、受体或抗体的结合等。“双特异性”抗原结合蛋白为具有来源于特异性结合第一所关注靶分子的第一抗原结合蛋白例如抗体和特异性结合第二所关注靶分子的第二抗原结合蛋白例如抗体的结合实体的分子。双特异性抗原结合蛋白可通过多种方法产生，包括但不限于融合杂交瘤或连接Fab′片段。参见例如Songsivilai等人，Clin.Exp.Immunol.，79：315-3211990；Kostelny等人，J.Immunol.，148：1547-15531992，该文献以引用的方式并入在此。呈图1和图2中所描绘的形式的分子为根据此定义的双特异性抗原结合蛋白。此定义内的双特异性抗原结合蛋白的多种其他形式公开于下列中：WO2014159725；WO2013041687；美国专利第8,945,553号；美国专利第8,945,553号；美国专利第8,258,268号；美国专利申请第20120195900号；国际专利申请第WO2012088302号；美国临时申请62218,977；Fischer和Leger2007，Pathobiology74：3-14；_vanSpriel等人2000，ImmunologyToday218：391-7；Kufer等人2004，TrendsinBiotechnology225：238-44；Byrne等人2013，TrendsinBiotechnology3111：621-31；Muller和Kontermann2010，Biodrugs242：89-98；Chames和Baty2009，http：dx.doi.org10.4161mabs.1.6.10015；Kontermann2012，http：dx.doi.org10.4161mabs.4.2.19000；Holliger等人1993，Proc.Natl.Acad.Sci.USA90：6444-8；Speiss等人，Mol.Immunol.2015，67：95-106，http：dx.doi.org10.1016j.molimm.2015.01.003；Holliger等人1993，Proc.Natl.Acad.Sci.USA90：6444-8；Speiss等人，Mol.Immunol.2015，http：dx.doi.org10.1016j.molimm.2015.01.003；Ridgway等人1996，ProteinEng.9：617；Gunasekaran等人2010，J.Biol.Chem.285：19637；Davis2010，ProteinEng.Des.&Sel.23：195；DiGiammarino等人2012，MethodsMol.Biol.899：145，2012；Lindhofer等人1995，J.Immunol.155：219；Schaefer等人2011，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，108：11187；Regula等人，美国专利申请第20100322934号；Bostrom等人2009，Science323：1610；美国专利申请20110076722；Rossi等人2008，CancerRes.68：8384；其各自以引用的方式并入在此。术语“表位”是指抗体特异性结合的抗原部分。因而，术语“表位”包括能够特异性结合免疫球蛋白或T细胞受体的任何蛋白质决定簇。表位决定簇通常由诸如氨基酸或糖侧链的分子的化学活性表面组群组成且通常具有特定三维结构特征以及特定电荷特征。更具体来说，如本文中所使用的术语“IL-17表位”、“TNF-α表位”和或“TNF-αp19表位”是指在动物中，优选在哺乳动物中且最优选在小鼠或人中具有抗原或免疫原活性的相应多肽部分。具有免疫原活性的表位为例如IL-17A或IL-17F或TNF-αp19多肽的可在动物中引发抗体反应的部分。具有抗原活性的表位为例如IL-17A或IL-17F或TNF-αp19多肽的与抗体免疫特异性结合的部分，如通过本领域中所熟知的任何方法，例如通过免疫测定、蛋白酶消化、结晶学或HID交换所测定。抗原的表位不必具有免疫原性。此种表位本质上可为线性的，或可为不连续表位。因而，如本文中所使用，术语“构形表位”是指由抗原中除氨基酸的不间断序列以外的氨基酸之间的空间关系形成的不连续表位。术语“免疫球蛋白”是指由基本上由免疫球蛋白基因编码的一种或多种多肽组成的蛋白质。免疫球蛋白的一种形式组成抗体的基本结构单元。此形式为四聚体且由两对一致的免疫球蛋白链组成，每一对具有一个轻链和一个重链。在每一对中，轻链和重链可变区共同负责与抗原的结合，且恒定区负责抗体效应子功能。全长免疫球蛋白“轻链”约25Kd或约214个氨基酸由NH2-末端的可变区基因约110个氨基酸和COOH-末端的κ或λ恒定区基因编码。全长免疫球蛋白“重链”约50Kd或约446个氨基酸类似地由可变区基因约116个氨基酸和其他上述恒定区基因之一约330个氨基酸编码。重链分类为γ、μ、α、δ或ε，且将抗体的同型分别定义为IgG诸如IgG1、IgG2、IgG3和IgG4、IgM、IgA、IgD和IgE。在轻链和重链内，可变区和恒定区由具有约12个或更多个氨基酸的“J”区连接，其中所述重链还包括具有约10个或更多个氨基酸的“D”区。一般参见FundamentalImmunologyPaul，W.编，第2版，RavenPress，NY1989第7章出于所有目的以全文引用的方式并入。免疫球蛋白轻链或重链可变区由间杂三个高变区的“框架”区组成。因而，术语“高变区”是指抗体中负责抗原结合的氨基酸残基。高变区包含来自于“互补决定区”或“CDR”的氨基酸残基Kabat等人，SequencesofProteinsofImmunologicalInterest，第5版，PublicHealthService，NationalInstitutesofHealth，Bethesda，Md.1991和或来自于“高变环”的那些残基Chothia等人，J.Mol.Biol.196：901-9171987两者均以引用的方式并入本文中。“框架区”或“FR”残基为除如本文中所定义的高变区残基以外的那些可变结构域残基。不同的轻链或重链的框架区序列在一个物种内相对保守。因而，“人框架区”为与天然存在的人免疫球蛋白的框架区基本上一致约85％以上，通常90-95％以上的框架区。抗体的框架区即，组成轻链和重链的组合框架区用于定位和比对CDR。CDR主要负责与抗原的表位的结合。因此，术语“人源化”免疫球蛋白是指包含人框架区和来自于非人通常小鼠或大鼠免疫球蛋白的一个或多个CDR的免疫球蛋白。提供CDR的非人免疫球蛋白称为“供体”，且提供框架的人免疫球蛋白称为“受体”。恒定区未必存在，但如果其存在，则其必须与人免疫球蛋白恒定区基本上一致，即，具有至少约85-90％、优选约95％以上同一性。因此，人源化免疫球蛋白中除可能存在的CDR以外的所有部分均与天然人免疫球蛋白序列的相应部分基本上一致。此外，人框架区中的一个或多个残基可回复突变成亲本序列以保留最佳抗原结合亲和力和特异性抗体。以此方式，来自于非人亲本抗体的某些框架残基得以保留在人源化抗体中，以便保留亲本抗体的结合性质，同时将其免疫原性减至最小。如本文中所使用的术语“人框架区”包括具有此种回复突变的区域。“人源化抗体”为包含人源化轻链和人源化重链免疫球蛋白的抗体。举例来说，人源化抗体将不涵盖例如以上所定义的典型嵌合抗体，此因嵌合抗体的整个可变区为非人的。如本文中所使用，术语“经修饰的重链”是指包含免疫球蛋白重链、尤其人IgG1或人IgG2重链和功能抗体片段例如Fab或scFv或其部分例如免疫球蛋白轻链或Fd片段的融合蛋白质，其中所述片段或其部分在其N末端任选地经由肽接头与所述重链的C末端融合。术语“人源化”免疫球蛋白是指包含人框架区和来自于非人例如小鼠、大鼠或兔免疫球蛋白的一个或多个CDR的免疫球蛋白。提供CDR的非人免疫球蛋白称为“供体”，且提供框架的人免疫球蛋白称为“受体”。恒定区未必存在，但如果其存在，则其必须与人免疫球蛋白恒定区基本上一致，即，具有至少约85-90％、优选约95％以上同一性。因此，人源化免疫球蛋白的所有部分，除了可能存在的CDR和框架区中可能存在的数个回复突变氨基酸残基例如1至15个残基，与天然人免疫球蛋白序列的相应部分基本上一致。“人源化抗体”为包含人源化轻链和人源化重链免疫球蛋白的抗体。举例来说，人源化抗体将不涵盖例如以上所定义的典型嵌合抗体，此因嵌合抗体的整个可变区为非人的。术语“人抗体”和“完全人抗体”各自是指具有人免疫球蛋白的氨基酸序列的抗体，包括从人免疫球蛋白库或从就一种或多种人免疫球蛋白而言为转基因的且不表达内源免疫球蛋白的动物分离的抗体；例如，Xenomouse抗体和如Kucherlapati等人于美国专利第5,939,598号中所描述的抗体。术语“基因变化抗体”意谓其中氨基酸序列已从天然抗体的氨基酸序列发生变化的抗体。由于重组DNA技术在抗体产生中的相关性，不必局限于天然抗体中所发现的氨基酸序列；可重新设计抗体以获得所要特征。可能的变化有许多且可介于仅改变一个或数个氨基酸至完全重新设计例如可变和或恒定区的范围内。恒定区中的变化一般将为了改善或改变特征诸如补体固定、与膜相互作用和其他效应子功能而进行。可变区中的变化将为了改善抗原结合特征而进行。“Fab片段”由一个轻链以及一个重链的CH1和可变区构成。Fab分子的重链不能与另一重链分子形成二硫键。“Fab′片段”含有一个轻链和一个重链，其含有处于CH1与CH2结构域之间的恒定区部分，从而可在两个重链之间形成链间二硫键，以形成Fab′2分子。“Fab′2片段”含有两个轻链和两个重链，其含有处于CH1与CH2结构域之间的恒定区部分，从而在两个重链之间形成链间二硫键。术语“天然Fc”是指包含由消化完整抗体而产生的非抗原结合片段序列的分子或序列，无论呈单体形式或呈多聚体形式。天然Fc的原始免疫球蛋白来源优选属于人类来源且可为任何免疫球蛋白，但优选为IgG1、IgG2和IgG4。天然Fc由可通过共价即，二硫键和非共价缔合连接成二聚体或多聚体形式的单体多肽组成。天然Fc分子的单体亚单位之间的分子间二硫键数目介于1至4的范围内，此取决于类别例如IgG、IgA、IgE或子类例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1、IgGA2。天然Fc的一个实例为由对IgG进行木瓜蛋白酶消化而产生的二硫键连接的二聚体参见Ellison等人1982，NucleicAcidsRes.10：4071-9。如本文中所使用的术语“天然Fc”为单体、二聚体和多聚体形式的通称。术语“Fc变体”是指由天然Fc加以修饰但仍包含救助受体FcRn的结合位点的分子或序列。国际申请WO97346311997年9月25日公开和WO9632478描述例示性Fc变体以及与救助受体的相互作用，且以引用的方式并入在此。因而，术语“Fc变体”包含由非人天然Fc加以人源化得到的分子或序列。此外，天然Fc包含诸多可移除的位点，此因其提供本发明的融合分子不需要的结构特征或生物学活性。因而，术语“Fc变体”包含缺少一个或多个影响或涉及以下各项的天然Fc位点或残基的分子或序列：1二硫键形成；2与所选宿主细胞的不相容性；3在所选宿主细胞中表达后的N末端异质性；4糖基化；5与补体的相互作用；6与除救助受体以外的Fc受体的结合；或7抗体依赖性细胞毒性ADCC。下文更详细描述Fc变体。术语“Fc结构域”涵盖天然Fc和Fc变体分子和如以上所定义的序列。如同Fc变体和天然Fc，术语“Fc结构域”包括呈单体形式和多聚体形式的分子，无论由完整抗体消化而来或通过其他手段产生。术语“多聚体”在应用于Fc结构域或包含Fc结构域的分子时是指具有共价、非共价或通过共价和非共价相互作用两者而缔合的两个或更多个多肽链的分子。IgG分子典型地形成二聚体；IgM，五聚体；IgD，二聚体；和IgA，单体、二聚体、三聚体或四聚体。多聚体可通过采用Fc的天然Ig来源的序列和所产生的活性或通过对此种天然Fc进行衍生化如以下所定义而形成。术语“二聚体”在应用于Fc结构域或包含Fc结构域的分子时是指具有共价或非共价缔合的两个多肽链的分子。因而，本发明范围内的例示性二聚体如图2中所示。术语“Fv片段”和“单链抗体”是指含有来自于重链和轻链两者的抗体可变区但缺少恒定区的多肽。如同完整抗体，其能够选择性地结合特定抗原。Fv片段具有仅约25kDa的分子量，远远小于由两个重蛋白质链和两个轻链构成的普通抗体150-160kD，且甚至小于Fab片段约50kDa，一个轻链和半个重链。“单域抗体”为由单结构域Fv单元组成的抗体片段，例如VH或VL。如同完整抗体，其能够选择性地结合特定抗原。单域抗体具有仅12-15kDa的分子量，远远小于由两个重蛋白质链和两个轻链构成的普通抗体150-160kD，且甚至小于Fab片段约50kDa，一个轻链和半个重链和单链可变片段约25kDa，两个可变结构域，一个来自于轻链且一个来自于重链。首批单域抗体由骆驼中所发现的重链抗体工程改造而来。虽然对单域抗体的大部分研究目前是基于重链可变结构域，但来源于轻链的轻链可变结构域和纳米抗体也被证实能特异性结合靶表位。如本文中所使用的术语“单克隆抗体”不限于经由杂交瘤技术产生的抗体。术语“单克隆抗体”是指来源于单个克隆，包括任何真核克隆、原核克隆或噬菌体克隆的抗体而非产生其的方法。在一些实施方案中，相对于TNF超家族配体，抗TL1A结合结构域所来源的抗TL1A抗原结合蛋白、双特异性抗原结合蛋白或其任一者的功能片段选择性地抑制人TL1A。当抗体在特定受体的抑制测定中的IC50比另一“参考”配体或受体的抑制测定中的IC50低至少50倍时，相对于其他受体或配体，抗体或其功能片段“选择性地抑制”特定受体或配体。“IC50”为达成对生物或生物化学功能的50％抑制所需的剂量浓度。在放射性配体的情况下，IC50为置换放射性配体的特异性结合的50％的竞争配体浓度。任何特定物质或拮抗剂的IC50均可通过在特定功能测定中构建剂量反应曲线且研究不同的药物或拮抗剂浓度对逆转激动活性的影响来测定。可通过测定抑制激动剂的半最大生物反应所需的浓度来计算指定拮抗剂或药物的IC50值。因而，可通过在任何功能测定，诸如以下实施例14中所描述的测定中测定抑制TL1A在活化人TL1A受体方面的半最大生物反应所需的抗体或片段浓度来计算任何抗TL1A抗体或其功能片段的IC50值。选择性地抑制特定配体或受体的抗体或其功能片段应理解为关于该配体或受体的中和抗体或中和片段。因而，在一些实施方案中，本发明的双特异性抗原结合蛋白的抗TL1A结合结构域所来源的抗TL1A抗体或其功能片段为人TL1A的中和抗体或片段。任何抗TL1A抗体或其功能片段的可变区或CDR区均可用于构建本文中所描述的双特异性抗原结合蛋白中的任一者的抗TL1A结合实体。同样，任何抗TNF-α抗体或其功能片段的可变区或CDR序列均可用于构建本文中所描述的双特异性抗原结合蛋白中的任一者的抗TNF-α结合实体。举例来说，本发明的双特异性抗原结合蛋白的抗TL1A结合结构域可包含来自于下列中所描述的抗人TL1A抗体中的任一者的VH和或VL区或一个或多个CDR：美国专利第7,820,798号；美国专利申请20080003221；美国专利第8,263,743号；美国专利申请20110217310；美国专利申请20120263718；美国专利申请20140308271；WO2012161856；WO2013044298；WO2005018571；美国专利申请20140120109；美国专利第6,521,422号；美国专利申请20140255302；和美国专利申请20150132311；其各自以全文引用的方式并入在此。在一些实施方案中，抗TL1A结合实体所来源的抗TL1A抗体交叉阻断刚刚提及的参考文献之一中所描述的人抗TL1A抗体中的一者或多者或以下所描述的人抗TL1A抗体中的一者或多者。术语“交叉阻断”在本文中可互换使用以意谓抗体干扰其他抗体或结合片段与靶例如人TL1A的结合的能力。可使用竞争结合测定来确定抗体或结合片段能够干扰另一者与靶例如人TL1A结合的程度且因此确定是否可称其交叉阻断。在一些实施方案中，交叉阻断抗体或其结合片段使参考抗体的人TL1A结合减少介于约40％与100％，诸如约60％与约100％之间，尤其优选介于约70％与100％之间，且更尤其优选介于约80％与100％之间。尤其适用于检测交叉阻断的定量测定使用Biacore机器，该机器使用表面等离子共振技术来测量相互作用程度。另一适合的定量交叉阻断测定使用基于FACS的方法来测量抗体之间在其与人TL1A结合方面的竞争。关于此种交叉阻断的例示性测定呈现在美国专利申请20150132311实施例2第[0922]-[0924]段中，该申请以引用的方式并入在此。术语“核酸”或“核酸分子”是指聚核苷酸，诸如脱氧核糖核酸DNA或核糖核酸RNA、寡核苷酸、由聚合酶链反应PCR产生的片段和由连结、剪切、内切核酸酶作用和外切核酸酶作用中的任一种产生的片段。核酸分子可由作为天然存在核苷酸诸如DNA和RNA或天然存在核苷酸的类似物例如天然存在核苷酸的α对映异构体形式或两者的组合的单体构成。经修饰核苷酸可在糖部分中和或在嘧啶或嘌呤碱基部分中具有诸多变化。糖修饰包括例如用卤素、烷基、胺和叠氮基置换一个或多个羟基，或者可将糖官能化为醚或酯。此外，可用空间上或电子上类似的结构，诸如氮杂糖和碳环糖类似物置换整个糖部分。碱基部分中的修饰的实例包括烷基化嘌呤和嘧啶、酰化嘌呤或嘧啶或者其他熟知杂环取代。核酸单体可由磷酸二酯键或此类键联的类似物连接。磷酸二酯键联的类似物包括硫代磷酸酯基、二硫代磷酸酯基、硒代磷酸酯基、二硒代磷酸酯基、苯氨基硫代磷酸酯基、苯氨基磷酸酯基、氨基磷酸酯基及诸如此类。术语“核酸分子”还包括所谓“肽核酸”，其包含连接至聚酰胺主链的天然存在或经修饰核酸碱基。核酸可为单链或双链的。术语“核酸分子的补体”是指与参考核苷酸序列相比具有互补核苷酸序列和相反方向的核酸分子。术语“简并核苷酸序列”表示与编码多肽的参考核酸分子相比包括一个或多个简并密码子的核苷酸序列。简并密码子含有不同的核苷酸三联体，但编码相同氨基酸残基即，GAU和GAC三联体各自编码Asp。“分离的核酸分子”为未整合于生物体的基因组DNA中的核酸分子。举例来说，编码生长因子且已与细胞的基因组DNA分离的DNA分子为分离的DNA分子。分离的核酸分子的另一实例为未整合于生物体的基因组中的化学合成的核酸分子。已从特定物种分离的核酸分子小于来自于该物种的染色体的完整DNA分子。“核酸分子构建体”为已通过人干预加以修饰，从而含有以自然界中不存在的排列组合且并置的核酸节段的单链或双链核酸分子。“互补DNAcDNA”为通过酶逆转录酶由mRNA模板形成的单链DNA分子。典型地，采用与mRNA部分互补的引物来引发逆转录。本领域技术人员还使用术语“cDNA”指由此种单链DNA分子及其互补DNA链组成的双链DNA分子。术语“cDNA”还指由RNA模板合成的cDNA分子克隆。“启动子”为指导结构基因转录的核苷酸序列。典型地，启动子位于基因的5′非编码区，邻近结构基因的转录起始位点。功能在于引发转录的启动子内的序列元件通常以共有核苷酸序列为特征。这些启动子元件包括RNA聚合酶结合位点、TATA序列、CAAT序列、分化专用元件DSE；McGehee等人，Mol.Endocrinol.，7：5511993、环状AMP反应元件CRE、血清反应元件SRE；Treisman，SeminarsinCancerBiol.，1：471990、糖皮质激素反应元件GRE和其他转录因子的结合位点，诸如CREATFO′Reilly等人，J.Biol.Chem.，267：199381992、AP2Ye等人，J.Biol.Chem.，269：257281994、SP1、cAMP反应元件结合蛋白CREB；Loeken，GeneExpr.，3：2531993和八聚体因子一般参见Watson等人编，MolecularBiologyoftheGene，第4版，TheBenjaminCummingsPublishingCompany，Inc.1987；和Lemaigre等人，Biochem.J.，303：11994。如果启动子为诱导型启动子，则转录速率响应于诱导剂而增加。相反，如果启动子为组成型启动子，则诱导剂不调节转录速率。阻抑型启动子也是已知的。“调节元件”为调节核心启动子的活性的核苷酸序列。举例来说，调节元件可含有能与细胞因子结合，从而能够仅仅或优先在特定细胞、组织或细胞器中转录的核苷酸序列。这些类型的调节元件通常与以“细胞特异性”、“组织特异性”或“细胞器特异性”方式表达的基因相关联。“增强子”为一种调节元件，不论增强子相对于转录起始位点的距离或取向如何，其均可提高转录效率。“异源DNA”是指天然情况下不存在于指定宿主细胞中的DNA分子或DNA分子群体。特定宿主细胞的异源DNA分子可含有来源于宿主细胞物种的DNA即，内源DNA，只要宿主DNA与非宿主DNA即，外源DNA组合即可。举例来说，含有与包含转录启动子的宿主DNA节段可操作地连接的编码多肽的非宿主DNA节段的DNA分子被视为异源DNA分子。相反，异源DNA分子可包含与外源启动子可操作地连接的内源基因。作为另一例证，如果将包含来源于野生型细胞的基因的DNA分子引入缺少野生型基因的突变细胞中，则该DNA分子被视为异源DNA。“表达载体”为编码宿主细胞中所表达的基因的核酸分子。典型地，表达载体包含转录启动子、基因和转录终止子。基因表达通常处于启动子的控制下，并且称此种基因与启动子“可操作地连接”。类似地，如果调节元件调节核心启动子的活性，则调节元件与核心启动子可操作地连接。“重组宿主”为含有异源核酸分子，诸如克隆载体或表达载体的细胞。在本发明上下文中，重组宿主的实例为由表达载体产生本发明的拮抗剂的细胞。相反，此种拮抗剂可由作为所述拮抗剂的“天然来源”且缺少表达载体的细胞产生。术语“氨基末端”和“羧基末端”在本文中用于表示多肽内的位置。在上下文允许的情况下，参考多肽的特测序列或部分使用这些术语来表示邻近度或相对位置。举例来说，相对于多肽内的参考序列位于羧基末端的某一序列相对于羧基末端位于近端，但未必处于完整多肽的羧基末端。“融合蛋白”为由包含至少两个基因的核苷酸序列的核酸分子表达的杂交蛋白。举例来说，融合蛋白可包含IL-17RA多肽的至少一部分与可结合亲和性基质的多肽的融合物。此种融合蛋白提供使用亲和色谱法法分离大量IL-17A的手段。术语“受体”表示可结合称为“配体”的生物活性分子的细胞相关蛋白。此相互作用介导配体对细胞的效应。受体可为膜结合受体、细胞溶质受体或细胞核受体；单体例如甲状腺刺激素受体、β-肾上腺素受体或多聚体例如PDGF受体、生长激素受体、IL-3受体、GM-CSF受体、G-CSF受体、红细胞生成素受体和IL-6受体。膜结合受体的特征在于包括细胞外配体结合结构域和典型地参与信号转导的细胞内效应子结构域的多结构域结构。在某些膜结合受体中，细胞外配体结合结构域和细胞内效应子结构域位于构成完整功能受体的个别多肽上。一般来说，配体与受体结合引起受体的构形变化，由此引起效应子结构域与细胞中的其他分子之间的相互作用，由此又导致细胞代谢的变化。通常与受体-配体相互作用相关的代谢事件包括基因转录、磷酸化、去磷酸化、环状AMP产量增加、细胞钙的运动、膜脂质的运动、细胞粘附、肌醇脂质的水解和磷脂的水解。术语“表达”是指基因产物的生物合成。举例来说，在结构基因的情况下，表达包括将结构基因转录成mRNA和将mRNA翻译为一种或多种多肽。术语“补体抗补体配对”表示在适当条件下可形成非共价缔合的稳定配对的不一致部分。举例来说，生物素和亲和素或链霉亲和素为补体抗补体配对的原型成员。其他例示性补体抗补体配对包括受体配体配对、抗体抗原或半抗原或表位配对、有义反义聚核苷酸配对及诸如此类。在需要补体抗补体配对随后解离的情况下，补体抗补体配对优选具有小于109M-1的结合亲和力。“可检测标记”为可与抗体部分结合以产生适用于诊断的分子的分子或原子。可检测标记的实例包括螯合剂、光敏剂、放射性同位素、荧光剂、顺磁性离子或其他标记物部分。术语“亲和力标签”在本文中用于表示可与第二多肽连接以提供第二多肽的纯化或检测或者提供第二多肽与底物连接的位点的多肽片段。原则上，可获得抗体或其他特异性结合剂的任何肽或蛋白质均可用作亲和力标签。亲和力标签包括聚组氨酸段、蛋白ANilsson等人，EMBOJ.，4：10751985；Nilsson等人，MethodsEnzymol.，198：31991、谷胱甘肽S转移酶Smith等人，Gene，67：311988、Glu-Glu亲和力标签Grussenmeyer等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，82：79521985、物质P、肽Hopp等人，Biotechnology，6：12041988、链霉亲和素结合肽或其他抗原的表位或结合结构域。一般参见Ford等人，ProteinExpressionandPurification，2：951991。编码亲和力标签的DNA分子可购自商业供应商例如PharmaciaBiotech，Piscataway，N.J.。术语“酸性残基”是指具有包含酸性基团的侧链的氨基酸残基。例示性酸性残基包括D和E。术语“酰胺残基”是指具有包含酸性基团的酰胺衍生物的侧链的氨基酸。例示性残基包括N和Q。术语“芳族残基”是指具有包含芳族基团的侧链的氨基酸残基。例示性芳族残基包括F、Y和W。术语“碱性残基”是指具有包含碱性基团的侧链的氨基酸残基。例示性碱性残基包括H、K和R。术语“亲水性残基”是指具有包含极性基团的侧链的氨基酸残基。例示性亲水性残基包括C、S、T、N和Q。术语“非功能性残基”是指具有缺少酸性基团、碱性基团或芳族基团的侧链的氨基酸残基。例示性非功能性氨基酸残基包括M、G、A、V、I、L和正亮氨酸Nle。如Kabat等人1991，SequencesofProteinsofImmunologicalInterest，第5版，PublicHealthService，NationalInstitutesofHealth，Bethesda，MD中的EU指数和AHo编号方案Honegger和Plückthun2001，JMolBiol.8；3093：657-70两者均可用于本发明。指定抗体的氨基酸位置以及CDR和FR可使用任一种系统来鉴别。举例来说，EU重链位置39、44、183、356、357、370、392、399和409分别等效于AHo重链位置46、51、230、484、485、501、528、535和551。类似地，EU轻链位置38、100和176分别等效于AHO轻链位置46、141和230。下文表i、表ii和表iii显示电荷位置的v1、v2和v3型式的编号位置之间的等效性，从而有助于正确组装例如IgG-Fab双特异性抗原结合蛋白。表i-v1表ii-v2表iii-v3本发明的双特异性抗原结合蛋白形式本发明的一个方面涉及新颖TL1A特异性抗原结合蛋白和抗体。此类抗体适用于治疗本领域中已知的和下文所描述的病况，所述病况顺应于通过抑制TL1A生物活性而进行的治疗。本发明的另一方面涉及双特异性抗原结合蛋白，其中一个轻链-重链配对特异性结合TL1A且另一轻链-重链配对结合TNF-α。此类双特异性抗原结合蛋白可为完整抗体参见图1或Fab′2片段。在本发明的此方面，TL1A结合实体对于TL1A为单价的且TNF-α结合实体对于TNF-α为单价的。在另一双特异性抗原结合蛋白实施方案中，TL1A结合实体和TNF-α结合实体被安排在本文中称为IgG-scFv的整体结构中。在此实施方案中，第一结合实体具有抗体的结构，即，两对免疫球蛋白链，每一对具有一个轻链和一个重链。第二结合实体包含Fv单元配对的结构，即，所述配对的每一个成员具有来自于重链的可变结构域和来自于轻链的可变结构域，以串联方式连接为单链。在IgG-scFv构形中，各Fv单元与第一结合实体的重链恒定结构域Fc的C末端共价结合参见图2。各Fv单元可直接或经由接头与第一结合实体的Fc结构域连接。在本发明的此实施方案中，各结合实体对于其靶抗原为二价的。在优选实施方案中，TL1A结合实体具有抗体的结构且TNF-α结合实体具有Fv单元配对的结构。本发明还关于存在有助于正确重链-重链和重链-轻链配对的突变的双特异性抗体。此类突变描述于下列中：US8,592,562；WO2009089004；WO2006106905；WO20144082179；WO2014081955；Speiss等人，Mol.Immunol.2015，http：dx.doi.org10.1016j.molimm.2015.01.003，其各自以引用的方式并入在此。本发明还关于经安排而呈本领域中已知的其他双特异性抗原结合蛋白形式的TL1A结合实体和TNF-α结合实体。具体来说，本发明涉及呈下列中所描述的形式的TL1A和TNF-α结合实体：WO2014159725；WO2013041687；美国专利第8,945,553号；美国专利第8,945,553号；美国专利第8,258,268号；美国专利申请第20120195900号；国际专利申请WO2012088302；美国临时申请62218,977；Fischer和Leger2007，Pathobiology74：3-14；vanSpriel等人2000，ImmunologyToday218：391-7；Kufer等人2004，TrendsinBiotechnology225：238-44；Byrne等人2013，TrendsinBiotechnology3111：621-31；Muller和Kontermann2010，Biodrugs242：89-98；Chames和Baty2009，http：dx.doi.org10.4161mabs.1.6.10015；Kontermann2012，http：dx.doi.org10.4161mabs.4.2.19000；Holliger等人1993，Proc.Natl.Acad.Sci.USA90：6444-8；Speiss等人，Mol.Immunol.2015，http：dx.doi.org10.1016j.molimm.2015.01.003；WO2009089004，2009年7月16日公开；Holliger等人1993，Proc.Natl.Acad.Sci.USA90：6444-8；Speiss等人，Mol.Immunol.2015，http：dx.doi.org10.1016j.molimm.2015.01.003；Ridgway等人，1996，ProteinEng.9：617；Gunasekaran等人2010，J.Biol.Chem.285：19637；Davis2010，ProteinEng.Des.&Sel.23：195；DiGiammarino等人2012，MethodsMol.Biol.899：145，2012；Lindhofer等人1995，J.Immunol.155：219；Schaefer等人2011，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，108：11187；Regula等人，美国专利申请第20100322934号；Bostrom等人2009，Science323：1610；美国专利申请20110076722；Rossi等人2008，CancerRes.68：8384；其各自以引用的方式并入在此。优选实施方案抗原结合蛋白和结合实体的氨基酸序列优选基于针对TL1A和TNF-α的人和或人源化单克隆抗体的序列。本发明还包含与下文所阐述的优选序列具有至少90％、至少95％或至少99％序列同一性的序列。以下诸表中所示的氨基酸序列对于呈任何形式的本发明抗原结合蛋白包括双特异性抗原结合蛋白而言是优选的。TL1A特异性抗原结合蛋白TL1A特异性抗原结合蛋白和抗原结合实体优选包含来源于本文中所公开的优选TL1A抗体的互补决定区CDR序列。表A显示优选CDR序列，以及其所来源的优选抗体。贯穿全文，LCDR1、LCDR2和LCDR3是指轻链CDR；HCDR1、HCDR2和HCDR3是指重链CDR。贯穿全文，各序列的序列标识号SEQIDNO呈现在表中的序列之后的括号中。表A：优选TL1A结合CDR序列前述序列各自由序列表中紧邻其之前的核酸序列来编码。贯穿全文，优选为来自于抗体9C8和3B3的序列。在本发明的抗原结合蛋白中，优选避免异构化位点。具有两个氨基酸的序列DG、DH、DS和DT为已知异构化位点。本发明还涉及抗原结合蛋白，其中源抗体序列包括CDR序列经修饰以消除异构化位点。出于该考虑，本发明涉及抗原结合蛋白，其中HCDR2为来自于源抗体3C6的HCDR2的经修饰形式，其具有序列VISYDXNNKLYTDXVKGSEQIDNO：204，其中各X独立地为除G、H、S或T以外的残基即，A、C、D、E、F、I、K、L、M、N、P、Q、R、V、W或Y，其中优选为A。本发明还涉及抗原结合蛋白，其中HCDR2为来自于源抗体3C6的HCDR2的经修饰形式，其中用E置换酸性残基D以便移除异构化位点，从而获得序列VISYEGNNKLYTESVKGSEQIDNO：678。本发明还涉及抗原结合蛋白，其中HCDR3为来自于源抗体23B3的HCDR3的经修饰形式，其具有序列EDGDXYYRYGMDVSEQIDNO：676。本发明还涉及抗原结合蛋白，其中通过用E置换酸性残基D而移除来自于源抗体23B3的HCDR3的异构化位点，从而获得序列EEGESYYRYGMDVSEQIDNO：657。在本发明的抗原结合蛋白中，优选避免脱酰胺化位点。具有两个氨基酸的序列NG、NH、NS和NT为已知脱酰胺化位点。本发明还涉及源抗体序列包括CDR序列经修饰以消除脱酰胺化位点的抗原结合蛋白。用于消除脱酰胺化位点的一种方式为用除G、H、S或T以外的残基即，A、C、D、E、F、I、K、L、M、N、P、Q、R、V、W或Y置换位点NG、NH、NS和NT中的第二个氨基酸残基。用于消除脱酰胺化位点的优选方式为用Q置换NG、NH、NS和NT中的N。出于该考虑，本发明涉及除表A中所列出的那些序列以外还具有以下序列的抗原结合蛋白：基于对来自于源抗体3C6的序列的修饰，LCDR3可具有序列LQHQSYPPTSEQIDNO：631；基于对来自于源抗体23B3VH4的序列的修饰，HCDR1可具有序列TQSVAWNSEQIDNO：632；分别基于对来自于源抗体9C8和3B3的序列的修饰，HCDR2可具有序列YIYYSGQTKYNPSLKSSEQIDNO：633或EIQHAGQTNYNPSLKSSEQIDNO：677；本发明的抗原结合蛋白可进一步由以酸性残基取代另一酸性残基、以酰胺残基取代另一酰胺残基且以同样方式取代芳族残基、碱性残基、亲水性残基、非功能性残基、中性极性残基和极性疏水性残基而获得。对源抗体CDR的非功能性残基进行此类取代获得表B中所示的本发明序列，其中各X独立地为M、G、A、V、I或L。表B：具有取代的TL1A结合CDR序列包含与表A中所示的抗体相关的CDR生殖系序列的抗原结合蛋白也是优选的。此类序列示于表C中。表C：抗TL1A抗体的相关生殖系CDR序列更优选为包含如表D中所示的优选抗TL1A抗体的可变结构域序列的抗原结合蛋白。贯穿全文，如表D中所示的“VH”是指重链可变结构域，“VL”是指轻链可变结构域。本发明内的分子可向表D中所示的序列中并入诸多修饰，包括出于稳定性或其他功能性或移除热点的目的进行截短或取代氨基酸的化学或物理修饰。与表D中所示的序列具有至少90％序列同一性的分子也包括在本发明内。表D：优选抗TL1A抗体的可变结构域序列前述多肽各自由具有序列表中紧邻多肽序列之前的核苷酸序列的核酸来编码。优选为来自于抗体9C8和3B3的序列。表E中所示的完全抗TL1A抗体序列对于抗TL1A抗体是优选的。LC是指抗体轻链，HC是指重链。与表E中的轻链和重链序列中的任一者或两者具有至少90％序列同一性的分子也涵盖在本发明内。表E：优选抗TL1A抗体表E中的氨基酸序列各自由序列表中紧邻其之前的核酸序列来编码。优选为来自于抗体9C8和3B3的序列。前述抗TL1A抗体序列可用于呈本文中所描述的任何形式的双特异性抗原蛋白质。优选地，如本说明书中所描述将此类序列用于heteroIg抗原结合蛋白和IgG-scFv双特异性抗原结合蛋白。HeteroIg双特异性抗原结合蛋白本发明还涉及如图1所示的包含TL1A特异性结合实体的heteroIg双特异性抗原结合蛋白。在结构上，heteroIg双特异性抗原结合蛋白包含：aTL1A结合实体轻链可变结构域，其包含于轻链中且与TL1A结合实体重链可变结构域、针对不同的抗原例如TNF-α的重链可变结构域和针对所述不同的抗原的结合实体轻链可变结构域隔开；bTL1A结合实体重链可变结构域，其包含于重链中且与TL1A结合实体轻链可变结构域、针对不同的抗原的重链可变结构域和针对不同的抗原的轻链可变结构域隔开；c针对不同的抗原的重链可变结构域，其包含于重链中且与针对所述不同的抗原的轻链结构域、TL1A结合实体重链可变结构域和TL1A结合实体轻链可变结构域隔开；d包含TL1A结合实体重链可变结构域的重链，其与包含TL1A结合实体轻链可变结构域的轻链共价结合；e包含针对所述不同的抗原的重链可变结构域的重链，其与包含针对所述不同的抗原的轻链可变结构域的轻链共价结合；和f包含TL1A结合实体重链可变结构域的重链，其与包含针对所述不同的抗原的重链可变结构域的重链共价结合。对于此类heteroIg双特异性抗体，TL1A特异性结合实体优选包含表A中所列出的CDR中的一个或多个。可采用表D中的可变区结构域，但TL1A结合实体优选包含带电氨基酸，从而有助于heteroIg双特异性抗原结合蛋白的正确组装参见图1。对于heteroIg双特异性抗体优选的可变区序列示于表F中。如前文，表F中的VL是指轻链可变区，VH是指重链可变区。来自于序列表的SEQIDNO呈现在表F中的各序列之后。表F：HeteroIgTL1A特异性可变区表F中的多肽各自由具有序列表中紧邻多肽序列之前的序列的核酸来编码。具有TNF特异性结合实体、优选同时具有TL1A特异性结合实体的heteroIgG分子在本发明范围内。TNF特异性结合实体优选包含抗体3.2描述于下文、234描述于下文、赛妥珠单抗、阿达木单抗、英利昔单抗、戈利木单抗和美国专利第7,285,269号该专利以引用的方式并入在此中所公开的抗体的CDR或可变结构域序列中的一者或多者。贯穿本说明书，“赛妥珠单抗”是指具有来源于聚乙二醇化赛妥珠单抗的可变区序列的抗体。基于此类CDR的优选序列示于表G中。表G：来自于抗TNF-α抗体的优选CDR序列表G中的多肽各自由具有序列表中紧邻多肽序列之前的序列的核酸来编码。表G中的序列可呈任何双特异性抗原结合蛋白形式，优选呈heteroIg或IgG-scFv形式且优选与TL1A抗原结合实体一起使用。双特异性抗原结合蛋白的TNF结合实体更优选包含所选抗TNF抗体的可变区的序列。此类可变区的序列阐述于表H中。如前文，VL是指轻链可变区且VH是指重链可变区。本发明还涵盖具有与表H中所示的序列中的任一者具有至少约90％同一性的序列的分子。表H：优选抗TNF-α抗体的可变结构域序列前述多肽各自由具有序列表中紧邻多肽序列之前的核苷酸序列的核酸来编码。优选抗TL1A抗TNFheteroIgG双特异性抗体示于表I中。heteroIg分子名称基于用于构建heteroIg分子的亲本抗体的上述名称。举例来说，称为“赛妥珠单抗3B3变体”的分子采用具有来自于本文中称为赛妥珠单抗和3B3变体的抗体的序列的多肽。如前文，VL是指轻链可变区，VH是指重链可变区。此类分子可包括“C钳夹”，即经取代进入序列中以提供额外稳定用二硫键的半胱氨酸分子。在Kabat编号方案中，优选在VL-VH界面、在VH中的位置44和VL中的位置100处引入此类半胱氨酸取代。可进行其他取代以实现稳定性或引入其他功能性。本发明的实施方案包括与表I中所示的序列中的任一者具有至少90％序列同一性的分子。表I：抗TL1A抗TNF-αheteroIgG分子的可变区序列前述多肽各自由具有序列表中紧邻所述多肽的氨基酸序列之前的核苷酸序列的核酸来编码。图J列出根据本发明的优选heteroIg双特异性抗原结合蛋白的完全轻链和重链序列。所列出的序列对于所有heteroIg分子均是优选的，无论是否在所列出的组合中。更优选为所列出的组合。分子名称中的“Var”是指变体。此类分子可包括电荷变体以有助于组装，如例如2009年7月16日公开的WO2009089004中所描述，该专利以引用的方式并入在此。表J：抗TL1A抗TNF-αheteroIgG分子的完整序列除了如表J-1中所指出者，前述多肽各自由具有序列表中紧邻所述多肽的氨基酸序列之前的核苷酸序列的核酸来编码。表J-1：编码表J的多肽的核酸IgG-scFv双特异性抗原结合蛋白IgG-scFv抗原结合蛋白具有图2中所示的结构。此类分子包含抗体的重链和轻链所述分子的IgG部分，其包含IgG-scFv分子的第一抗原结合实体。此类分子还包含在一个链中具有第二抗体的重链可变结构域和轻链可变结构域的scFv--a融合蛋白。所述分子的此scFv部分包含IgG-scFv分子的第二抗原结合实体。scFv部分与所述分子的IgG部分的各重链融合。本文中的IgG-scFv抗原结合蛋白包含抗TL1A结合实体，尤其是如上文所描述的抗TL1A结合实体的氨基酸序列。优选IgG-scFv抗原结合蛋白包含如表A、表B和表C中所描述的抗TL1ACDR序列，其中最优选为表A的那些序列。更优选IgG-scFv抗原结合蛋白包含表D的抗TL1A可变结构域序列。具有表E的完全抗体序列的IgG-scFv抗原结合蛋白也是优选的。本说明书还涉及包含抗TNF-α抗原结合实体、优选包含如表G中所描述的CDR序列的IgG-scFv分子。更优选为包含如表H中所描述的抗TNF-α可变结构域序列的IgG-scFv分子。更优选为包含如表K中所描述的抗TNF-α抗体的完整氨基酸序列的IgG-scFv分子。表K：优选抗TNF-α抗体表K中的氨基酸序列各自由序列表中紧邻其之前的核酸序列来编码。在某些实施方案中，IgG部分的重链经由肽接头与scFv部分融合。在某些实施方案中，肽接头包含选自由以下各项组成的组的序列：Gly3Ser2、Gly4Ser2、Gly3Ser3、Gly4Ser3、Gly3Ser4、Gly4Ser4、Gly3Ser5、Gly4Ser5、Gly3Ser6和Gly4Ser6。更优选为具有如表L和表M中所公开的重链和轻链序列的IgG-scFv抗原结合蛋白。表L和表M中的重链序列包括所述分子的ScFv部分与所述分子的IgG部分的重链的融合物。在这些表的左侧列中的分子名称中，第一抗体名称标识所述分子的IgG部分，从而所述IgG-scFv分子包含所指出的抗体的完全重链和轻链序列。第二抗体名称标识所述分子的scFv部分，从而所述重链序列包含如本文中先前公开的重链可变结构域和轻链可变结构域序列。因而，“阿达木单抗IgG-9C8scFv’包括阿达木单抗轻链和阿达木单抗重链与抗体9C8重链可变结构域和轻链可变结构域的融合物。表L和表M中的分子名称中的“CC”是指半胱氨酸钳夹；名称中包括CC的分子已经修饰而具有额外半胱氨酸二硫键。在Kabat编号方案中，优选在VL-VH界面、在VH中的位置44和VL中的位置100处引入此类半胱氨酸取代。表L中的“Var”意谓变体。表L：优选TL1A结合实体IgG-TNF结合实体scFv抗原结合蛋白表L中的多肽各自由具有序列表中紧邻多肽序列之前的核苷酸序列的核酸来编码。表M：优选TNF-α结合实体IgG-TL1A结合实体scFv抗原结合蛋白表M中的多肽各自由具有序列表中紧邻多肽序列之前的核苷酸序列的核酸来编码。IgG-Fab双特异性抗原结合蛋白在IgG-Fab形式中，所述双特异性多价抗原结合蛋白包含i第一多肽，其包含来自于第一抗体的第一重链VH2-CH1-CH2-CH3，其中所述第一重链在其羧基末端任选地经由肽接头与包含第二抗体的VH2-CH1结构域的多肽融合，以形成经修饰的重链；ii第二多肽，其包含来自于第一抗体的轻链VL1-CL；和iii第三多肽，其包含所述第二抗体的VL2-CL结构域。在一些实施方案中，第一抗体的CL和CH1结构域可在第一多肽与第二多肽之间进行交换“调换”。在此类实施方案中，第二多肽包含VL1-CH1，而第一多肽包含VH1-CL-CH2-CH3-VH2-CH1，其中VH1-CL-CH2-CH3在其C末端任选地经由肽接头与VH2-CH1融合。第三多肽包含VL2-CL。或者，在一些实施方案中，第二抗体的CL和CH1结构域可在第一多肽与第三多肽之间进行交换。在此类实施方案中，第三多肽包含VL2-CH1，而第一多肽包含VH1-CH1-CH2-CH3-VH2-CL，其中VH1-CH1-CH2-CH1在其C末端任选地经由肽接头与VH2-CL融合。第二多肽包含VL1-CL。在另一个实施方案中，两种抗体的CL和CH1结构域在第一多肽、第二多肽与第三多肽之间进行交换。在此类实施方案中，第一多肽包含VH1-CL-CH2-CH3-VH2-CL，其中VH1-CL-CH2-CH3任选地在其C末端与VH2-CL融合，第二多肽包含VL1-CH1，且第三多肽包含VL2-CH1。其中第一抗体包含TL1A结合实体且第二抗体包含TNF-α结合实体的此类IgG-Fab分子在本发明的范围内。同样，其中第一抗体包含TNF-α结合实体且第二抗体包含TL1A结合实体的此类IgG-Fab分子也在本发明的范围内。与前两句具有相同含义的表述为第一抗体包含TL1A结合实体或TNF-α结合实体中的一者且第二抗体包含另一者。在本发明内的IgG-Fab形式的一个方面，所述双特异性四价抗原结合蛋白包含a第一抗体的第一重链VH1，其中所述第一抗体特异性结合第一抗原，且其中所述第一重链经由其C末端与包含第二抗体的第二重链VH2的部分的N末端融合，其中所述第二抗体特异性结合第二抗原；b两个a的所述第一抗体的轻链；和c两个a的所述第二抗体的轻链。在本发明内，所述第一抗体可特异性结合TL1A且所述第二抗体可特异性结合TNF-α，反之亦然。在本发明内的IgG-Fab形式的另一方面，所述双特异性抗原结合蛋白包含i特异性结合第一抗原的第一结合结构域，其包含第一轻链免疫球蛋白可变区VL1和第一重链免疫球蛋白可变区VH1；ii特异性结合第二抗原的第二结合结构域，其包含第二轻链免疫球蛋白可变区VL2和第二重链免疫球蛋白可变区VH2；和iii人免疫球蛋白Fc区，其中所述结合结构域之一位于Fc区的氨基末端且另一个结合结构域位于Fc区的羧基末端，其中所述羧基末端结合结构域为Fab且经由肽接头与Fc区的羧基末端融合，且其中所述Fab经由所述Fab的VH区的氨基末端与Fc区融合。在本发明内，所述第一抗原可为TL1A且所述第二抗原可为TNF-α，反之亦然。在所述IgG-Fab形式的另一方面，所述双特异性四价抗原结合蛋白包含：a第一多肽，其包含第一抗体的第一重链，所述第一重链包含第一重链可变区VH1和第一CH1结构域，其中所述第一抗体特异性结合第一抗原，且其中所述第一重链经由其C末端与包含第二抗体的第二重链可变区VH2的多肽的N末端融合，其中所述VH2经由其C末端与第二CH1结构域的N末端融合，且其中所述第二抗体特异性结合第二抗原；其中i所述VH1或第一CH1结构域包含至少一个氨基酸取代以便在使用EU编号的情况下在选自由位置39、44和183组成的组的残基处引入带电例如，带正电氨基酸；且ii所述VH2或第二CH1结构域包含至少一个氨基酸取代以便在使用EU编号的情况下在选自由对应于位置39、44和183的残基组成的组的残基处引入带电优选带与上文i的电荷相反的电荷氨基酸，其中所述电荷与所述第一重链的所述VH1或第一CH1的所述经取代残基相反；和b第二多肽，其包含a的所述第一抗体的第一轻链，其中所述第一轻链包含第一轻链可变区VL1和第一CL区；且其中所述VL1或第一CL结构域包含至少一个氨基酸取代以便在使用EU编号的情况下在选自由位置38、100和176组成的组的残基处引入带电氨基酸，其中位置38处的所述电荷与所述第一重链的所述VH1或第一CH1中位置39处的所述经取代残基相反；位置100处的所述电荷与所述第一重链的所述VH1或第一CH1中位置44处的所述经取代残基相反；位置176处的所述电荷与所述第一重链的所述VH1或第一CH1中位置183处的所述经取代残基相反；且c第三多肽，其包含a的所述第二抗体的第二轻链，其中所述第二轻链包含第二轻链可变区VL2和第二CL区；且其中所述VL2或第二CL结构域包含至少一个氨基酸取代以便在使用EU编号的情况下在选自由位置38、100和176组成的组的残基处引入带电氨基酸，其中位置38处的所述电荷与所述第二重链的所述VH2或第二CH1中位置39处的所述经取代残基相反；位置100处的所述电荷与所述第二重链的所述VH2或第二CH1中位置44处的所述经取代残基相反；位置176处的所述电荷与所述第二重链的所述VH2或第二CH1中位置183处的所述经取代残基相反。在本发明内，以上第a款中的所述第一抗原可为TL1A和TNF-α中的一者，且所述第二抗原可为另一者。陈述此相同结合特异性的另一方式将说明第a款中的所述第一抗体包含TL1A结合实体或TNF-α结合实体中的一者，且所述第二抗体包含另一者。在本发明的双特异性抗原结合蛋白的一些实施方案中，其中羧基末端结合结构域为Fab片段，位于Fc区的氨基末端的结合结构域即，氨基末端结合结构域也为Fab片段。氨基末端Fab片段可经由本文中所描述的肽接头或免疫球蛋白铰链区与Fc区的氨基末端融合。在一些实施方案中，氨基末端Fab片段经由人IgG1铰链区与Fc区的氨基末端连接。在其他实施方案中，氨基末端Fab片段经由人IgG2铰链区与Fc区的氨基末端连接。在一个实施方案中，氨基末端Fab片段经由Fab的CH1区的羧基末端与Fc区融合。在一些实施方案中，本发明的双特异性抗原结合蛋白包含特异性结合第一靶的第一抗体，其中来自于特异性结合第二靶的第二抗体的Fab片段的一个多肽链例如重链VH2-CH1与所述第一抗体的所述重链的羧基末端融合。在此类实施方案中，双特异性抗原结合蛋白还包含含有来自于第二抗体的所述Fab片段的另一半的多肽链例如轻链VL2-CL。此形式在本文中称为“IgG-Fab”形式，且此类型分子的一个实施方案示意性地示于图25中。因而，在某些实施方案中，本发明包括双特异性多价抗原结合蛋白，其包含：i来自于第一抗体的轻链；ii来自于所述第一抗体的重链，其中所述重链在其羧基末端经由肽接头与包含第二抗体的VH-CH1结构域的第一多肽融合，以形成经修饰的重链；和iii第二多肽，其包含所述第二抗体的VL-CL结构域。当二聚时，双特异性抗原结合蛋白为包含两个经修饰重链、两个来自于所述第一抗体的轻链和两个含有来自于所述第二抗体的Fab片段的另一半Fd片段的多肽链的同源六聚体。在一个实施方案中，与所述重链的羧基末端融合的所述第一多肽包含来自于所述第二抗体的VH和CH1结构域，且所述第二多肽包含来自于所述第二抗体的VL和CL结构域。在某些实施方案中，本发明的抗原结合蛋白包含i第一结合结构域，其特异性结合第一靶抗原；ii第二结合结构域，其特异性结合第二靶抗原；和iii人免疫球蛋白Fc区，其中所述结合结构域之一位于Fc区的氨基末端且另一个结合结构域位于Fc区的羧基末端。在一些此类实施方案中，第一结合结构域和第二结合结构域各自包含免疫球蛋白可变区。举例来说，在某些实施方案中，第一结合结构域包含来自于抗第一靶抗原抗体的第一轻链可变区VL1和第一重链可变区VH1，且第二结合结构域包含来自于抗第二靶抗原抗体的第二轻链可变区VL2和第二重链可变区VH2。在本发明的双特异性抗原结合蛋白的某些实施方案中，位于Fc区的氨基末端的结合结构域即，氨基末端结合结构域为经由本文中所描述的肽接头或经由免疫球蛋白铰链区与Fc区的氨基末端融合的Fab片段。“免疫球蛋白铰链区”是指连接免疫球蛋白重链的CH1结构域与CH2结构域的氨基酸序列。人IgG1的铰链区一般定义为从大约Glu216或大约Cys226至大约Pro230的氨基酸序列。可通过将形成重链间二硫键的第一个和最后一个半胱氨酸残基置于相同位置处来将其他IgG同型的铰链区与IgG1序列进行比对，且可由本领域技术人员确定。在一些实施方案中，氨基末端结合结构域经由人IgG1铰链区与Fc区的氨基末端连接。在其他实施方案中，氨基末端结合结构域经由人IgG2铰链区与Fc区的氨基末端连接。在一个实施方案中，氨基末端结合结构域例如Fab片段经由Fab的CH1区的羧基末端与Fc区融合。在本发明的抗原结合蛋白的一些实施方案中，位于Fc区的羧基末端的结合结构域即，羧基末端结合结构域为Fab片段。在此类实施方案中，Fab经由肽接头经由Fab片段的VH区的氨基末端与Fc区的羧基末端例如CH3结构域的羧基末端融合或以其他方式与之连接。因而，在一个实施方案中，Fab经由Fab的VH区的氨基末端与Fc区融合，使得所得融合蛋白质从N末端至C末端包含CH2结构域、CH3结构域、肽接头、VH区和CH1区。在某些实施方案中，本发明的抗原结合蛋白的第一重链经由肽接头与VH2融合。在某些实施方案中，所述肽接头包含选自由以下各项组成的组的序列：Gly3Ser2、Gly4Ser2、Gly3Ser3、Gly4Ser3、Gly3Ser4、Gly4Ser4、Gly3Ser5、Gly4Ser5、Gly3Ser6和Gly4Ser6。这些序列也可写作：GGGSGGGSSEQIDNO：673；GGGGSGGGGSSEQIDNO：695；GGGSGGGSGGGSSEQIDNO：703；GGGGSGGGGSGGGGSSEQIDNO：729；GGGSGGGSGGGSGGGSSEQIDNO：735；GGGGSGGGGSGGGGSGGGGSSEQIDNO：825；GGGSGGGSGGGSGGGSGGGSSEQIDNO：937；GGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSSEQIDNO：939；GGGSGGGSGGGSGGGSGGGSGGGSSEQIDNO：941；和GGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSSEQIDNO：945。连接Fc区与羧基末端Fab的肽接头可为本文中所描述的诸多肽接头中的任一种。在特定实施方案中，连接Fc区与羧基末端Fab片段的肽接头的长度为至少5个氨基酸。在其他实施方案中，连接Fc区与羧基末端Fab片段的肽接头的长度为至少8个氨基酸。尤其适用于连接Fc区与羧基末端Fab片段的肽接头为甘氨酸-丝氨酸接头，诸如GlyxSern，其中x＝3或4且n＝2、3、4、5或6。在一个实施方案中，连接Fc区与羧基末端Fab片段的肽接头为L10G4S2接头。在另一个实施方案中，连接Fc区与羧基末端Fab片段的肽接头为L9或G3SG4S接头GGGSGGGGS，SEQIDNO：946。链突变在特定实施方案中，本文中所描述的双特异性抗原结合蛋白包含经修饰以移除效应子功能的来自于人IgG1抗体的Fc区。此类经修饰的IgG1Fc区包含取代R292C和V302C。在此类实施方案中，Fc区还可包含取代N297G称为SEFL2支架。优选实施方案进一步在重链和轻链中包括诸多突变，以有助于正确组装heteroIgG双特异性抗原结合蛋白。用于促进异源二聚体形成以排斥同源二聚体形成的方法需要利用静电操纵机制参见Gunasekaran等人2010，J.Biol.Chem.，第285卷：19637-19646，该文献以全文引用的方式并入在此。此方法涉及在各重链中的CH3结构域中引入或采用带电残基，使得两个不同的重链经由会产生静电引力的相反电荷而缔合。相同重链的同源二聚为不利的，因为相同重链具有相同电荷且因此会排斥。这种静电操纵技术可通过在正确轻链-重链配对中在结合界面处引入具有相反电荷的残基而用于防止轻链与非同源重链错配。用于促进异源二聚体和正确轻链-重链配对的静电操纵技术和适合电荷配对突变描述于WO2009089004和WO2014081955中，二者均以全文引用的方式并入在此。在本发明的双特异性抗原结合蛋白为包含来自于特异性结合第一靶抗原的第一抗体的第一轻链LC1和第一重链HC1以及来自于特异性结合第二靶的第二抗体的第二轻链LC2和第二重链HC2的异源二聚抗体的实施方案中，HC1或HC2可包含一个或多个氨基酸取代以便用带负电氨基酸置换带正电氨基酸。举例来说，在一个实施方案中，HC1的CH3结构域或HC2的CH3结构域包含不同于野生型IgG氨基酸序列的氨基酸序列，从而在CH3结构域中的相应位置处用一个或多个带负电氨基酸例如天冬氨酸和谷氨酸置换野生型人IgG氨基酸序列中的一个或多个带正电氨基酸例如赖氨酸、组氨酸和精氨酸。在这些和其他实施方案中，用带负电氨基酸例如天冬氨酸和谷氨酸置换选自370、392和409EU编号系统的一个或多个位置处的氨基酸例如赖氨酸。氨基酸序列中的氨基酸取代在本文中典型地以特定位置处的氨基酸残基的单字母缩写，继之以相对于所关注原始序列的数字氨基酸位置，接着继之以取代氨基酸残基的单字母符号来命名。举例来说，“T30D”象征相对于所关注原始序列在氨基酸位置30处以天冬氨酸残基取代苏氨酸残基。另一实例“S218G”象征相对于所关注原始氨基酸序列在氨基酸位置218处以甘氨酸残基取代丝氨酸残基。在某些实施方案中，异源二聚抗体的HC1或HC2可包含一个或多个氨基酸取代以便用带正电氨基酸置换带负电氨基酸。举例来说，在一个实施方案中，HC1的CH3结构域或HC2的CH3结构域包含不同于野生型IgG氨基酸序列的氨基酸序列，从而在CH3结构域中的相应位置处用一个或多个带正电氨基酸置换野生型人IgG氨基酸序列中的一个或多个带负电氨基酸。在这些和其他实施方案中，用带正电氨基酸例如赖氨酸、组氨酸和精氨酸置换CH3结构域的356、357和399EU编号系统的一个或多个位置处的氨基酸例如天冬氨酸或谷氨酸。在特定实施方案中，异源二聚抗体包含在位置392和409处包含带负电氨基酸例如K392D和K409D取代的第一重链和在位置356和399处包含带正电氨基酸例如E356K和D399K取代的第二重链。在其他特定实施方案中，异源二聚抗体包含在位置392、409和370处包含带负电氨基酸例如K392D、K409D和K370D取代的第一重链和在位置356、399和357处包含带正电氨基酸例如E356K、D399K和E357K取代的第二重链。在相关实施方案中，所述第一重链来自于抗第一靶抗原抗体，且所述第二重链来自于抗第二靶抗原抗体。为了促进特定重链与其同源轻链的缔合，重链和轻链二者均可含有互补氨基酸取代。如本文中所使用，“互补氨基酸取代”是指一个链中的带正电氨基酸取代与另一链中的带负电氨基酸取代配对。举例来说，在一些实施方案中，重链包含至少一个氨基酸取代以引入带电氨基酸，且相应轻链包含至少一个氨基酸取代以引入带电氨基酸，其中引入重链中的所述带电氨基酸与引入轻链中的所述氨基酸具有相反电荷。在某些实施方案中，在LC1HC1的结合界面处，可将一个或多个带正电残基例如赖氨酸、组氨酸或精氨酸引入第一轻链LC1中且可将一个或多个带负电残基例如天冬氨酸或谷氨酸引入伴侣重链HC1中，而在LC2HC2的结合界面处，可将一个或多个带负电残基例如天冬氨酸或谷氨酸引入第二轻链LC2中且可将一个或多个带正电残基例如赖氨酸、组氨酸或精氨酸引入伴侣重链HC2中。静电相互作用将指导LC1与HC1配对且指导LC2与HC2配对，因为界面处带相反电荷的残基极性相吸引。界面例如LC1HC2和LC2HC1处具有带相同电荷残基极性的重链轻链配对将排斥，从而抑制不需要的HCLC配对。在这些和其他实施方案中，重链的CH1结构域或轻链的CL结构域包含不同于野生型IgG氨基酸序列的氨基酸序列，从而用一个或多个带负电氨基酸置换野生型IgG氨基酸序列中的一个或多个带正电氨基酸。或者，重链的CH1结构域或轻链的CL结构域包含不同于野生型IgG氨基酸序列的氨基酸序列，从而用一个或多个带正电氨基酸置换野生型IgG氨基酸序列中的一个或多个带负电氨基酸。在一些实施方案中，用带电氨基酸置换异源二聚抗体中的第一和或第二重链的CH1结构域中选自F126、P127、L128、A141、L145、K147、D148、H168、F170、P171、V173、Q175、S176、S183、V185和K213的EU位置处的一个或多个氨基酸。在某些实施方案中，用带负电或带正电氨基酸取代的重链残基为S183EU编号系统。在一些实施方案中，S183被带正电氨基酸取代。在替代实施方案中，S183被带负电氨基酸取代。举例来说，在一个实施方案中，S183在第一重链中被带负电氨基酸取代例如S183E，且S183在第二重链中被带正电氨基酸取代例如S183K。在轻链为κ轻链的实施方案中，用带电氨基酸置换异源二聚抗体中的第一和或第二轻链的CL结构域中选自F116、F118、S121、D122、E123、Q124、S131、V133、L135、N137、N138、Q160、S162、T164、S174和S176的位置κ轻链中的EU编号处的一个或多个氨基酸。在轻链为λ轻链的实施方案中，用带电氨基酸置换异源二聚抗体中的第一和或第二轻链的CL结构域中选自T116、F118、S121、E123、E124、K129、T131、V133、L135、S137、E160、T162、S165、Q167、A174、S176和Y178的位置λ链中的EU编号处的一个或多个氨基酸。在一些实施方案中，用带负电或带正电氨基酸取代的残基为κ或λ轻链的CL结构域的S176EU编号系统。在某些实施方案中，用带正电氨基酸置换CL结构域的S176。在替代实施方案中，用带负电氨基酸置换CL结构域的S176。在一个实施方案中，S176在第一轻链中被带正电氨基酸取代例如S176K，且S176在第二轻链中被带负电氨基酸取代例如S176E。除CH1和CL结构域中的互补氨基酸取代以外或作为其替代方案，异源二聚抗体中的轻链和重链的可变区可含有一个或多个互补氨基酸取代以引入带电氨基酸。举例来说，在一些实施方案中，异源二聚抗体的重链的VH区或轻链的VL区包含不同于野生型IgG氨基酸序列的氨基酸序列，从而用一个或多个带负电氨基酸置换野生型IgG氨基酸序列中的一个或多个带正电氨基酸。或者，重链的VH区或轻链的VL区包含不同于野生型IgG氨基酸序列的氨基酸序列，从而用一个或多个带正电氨基酸置换野生型IgG氨基酸序列中的一个或多个带负电氨基酸。VH区内的V区界面残基即，介导VH区与VL区的组装的氨基酸残基包括EU位置1、3、35、37、39、43、44、45、46、47、50、59、89、91和93。VH区中的这些界面残基中的一者或多者可被带电带正电或带负电氨基酸取代。在某些实施方案中，第一和或第二重链的VH区中EU位置39处的氨基酸取代为带正电氨基酸，例如赖氨酸。在替代实施方案中，第一和或第二重链的VH区中EU位置39处的氨基酸取代为带负电氨基酸，例如谷氨酸。在一些实施方案中，第一重链的VH区中EU位置39处的氨基酸取代为带负电氨基酸例如G39E，且第二重链的VH区中EU位置39处的氨基酸取代为带正电氨基酸例如G39K。在一些实施方案中，第一和或第二重链的VH区中EU位置44处的氨基酸取代为带正电氨基酸，例如赖氨酸。在替代实施方案中，第一和或第二重链的VH区中EU位置44处的氨基酸取代为带负电氨基酸，例如谷氨酸。在某些实施方案中，第一重链的VH区中EU位置44处的氨基酸取代为带负电氨基酸例如G44E，且第二重链的VH区中EU位置44处的氨基酸取代为带正电氨基酸例如G44K。VL区内的V区界面残基即，介导VH区与VL区的组装的氨基酸残基包括EU位置32、34、35、36、38、41、42、43、44、45、46、48、49、50、51、53、54、55、56、57、58、85、87、89、90、91和100。VL区中的一个或多个界面残基可被带电氨基酸，优选经与引入同源重链的VH区中的那些氨基酸具有相反电荷的氨基酸取代。在一些实施方案中，第一和或第二轻链的VL区中EU位置100处的氨基酸取代为带正电氨基酸，例如赖氨酸。在替代实施方案中，第一和或第二轻链的VL区中EU位置100处的氨基酸取代为带负电氨基酸，例如谷氨酸。在某些实施方案中，第一轻链的VL区中EU位置100处的氨基酸取代为带正电氨基酸例如G100K，且第二轻链的VL区中EU位置100处的氨基酸取代为带负电氨基酸例如G100E。在某些实施方案中，本发明的异源二聚抗体包含第一重链和第二重链以及第一轻链和第二轻链，其中所述第一重链在位置44EU、183EU、392EU和409EU处包含氨基酸取代，其中所述第二重链在位置44EU、183EU、356EU和399EU处包含氨基酸取代，其中所述第一轻链和第二轻链在位置100EU和176EU处包含氨基酸取代，且其中所述氨基酸取代在所述位置处引入带电氨基酸。在相关实施方案中，用谷氨酸置换第一重链的位置44EU处的甘氨酸，用赖氨酸置换第二重链的位置44EU处的甘氨酸，用赖氨酸置换第一轻链的位置100EU处的甘氨酸，用谷氨酸置换第二轻链的位置100EU处的甘氨酸，用赖氨酸置换第一轻链的位置176EU处的丝氨酸，用谷氨酸置换第二轻链的位置176EU处的丝氨酸，用谷氨酸置换第一重链的位置183EU处的丝氨酸，用天冬氨酸置换第一重链的位置392EU处的赖氨酸，用天冬氨酸置换第一重链的位置409EU处的赖氨酸，用赖氨酸置换第二重链的位置183EU处的丝氨酸，用赖氨酸置换第二重链的位置356EU处的谷氨酸，和或用赖氨酸置换第二重链的位置399EU处的天冬氨酸。在其他实施方案中，本发明的异源二聚抗体包含第一重链和第二重链以及第一轻链和第二轻链，其中所述第一重链在位置183EU、392EU和409EU处包含氨基酸取代，其中所述第二重链在位置183EU、356EU和399EU处包含氨基酸取代，其中所述第一轻链和第二轻链在位置176EU处包含氨基酸取代，且其中所述氨基酸取代在所述位置处引入带电氨基酸。在相关实施方案中，用赖氨酸置换第一轻链的位置176EU处的丝氨酸，用谷氨酸置换第二轻链的位置176EU处的丝氨酸，用谷氨酸置换第一重链的位置183EU处的丝氨酸，用天冬氨酸置换第一重链的位置392EU处的赖氨酸，用天冬氨酸置换第一重链的位置409EU处的赖氨酸，用赖氨酸置换第二重链的位置183EU处的丝氨酸，用赖氨酸置换第二重链的位置356EU处的谷氨酸，和或用赖氨酸置换第二重链的位置399EU处的天冬氨酸。在其他一些实施方案中，本发明的异源二聚抗体包含第一重链和第二重链以及第一轻链和第二轻链，其中所述第一重链在位置183EU、392EU、409EU和370EU处包含氨基酸取代，其中所述第二重链在位置183EU、356EU、399EU和357EU处包含氨基酸取代，其中所述第一轻链和第二轻链在位置176EU处包含氨基酸取代，且其中所述氨基酸取代在所述位置处引入带电氨基酸。在相关实施方案中，用赖氨酸置换第一轻链的位置176EU处的丝氨酸，用谷氨酸置换第二轻链的位置176EU处的丝氨酸，用谷氨酸置换第一重链的位置183EU处的丝氨酸，用天冬氨酸置换第一重链的位置392EU处的赖氨酸，用天冬氨酸置换第一重链的位置409EU处的赖氨酸，用天冬氨酸置换第一重链的位置370EU处的赖氨酸，用赖氨酸置换第二重链的位置183EU处的丝氨酸，用赖氨酸置换第二重链的位置356EU处的谷氨酸，用赖氨酸置换第二重链的位置399EU处的天冬氨酸，和或用赖氨酸置换第二重链的位置357EU处的谷氨酸。任一个恒定结构域均可经修饰以含有以上所描述的电荷配对突变中的一者或多者，从而促进异源二聚抗体的正确组装。本发明异源二聚抗体还涵盖包含所述重链和或所述轻链的抗体，其中相对于所述重链和轻链中的任一个从N末端或C末端或从两者缺少一个、两个、三个、四个或五个氨基酸残基，例如，此是由于由表达所述抗体的宿主细胞类型引起的翻译后修饰。举例来说，中国仓鼠卵巢CHO细胞通常裂解而从抗体重链脱去C末端赖氨酸。如本文中所描述的电荷配对突变或互补氨基酸取代可引入第一抗体的Fab区Fab1或第二抗体的Fab区Fab2以帮助正确重链-轻链配对。举例来说，在一些实施方案中，用带负电氨基酸例如谷氨酸置换Fab1中的VL结构域的EU位置38处的氨基酸，且用带正电氨基酸例如赖氨酸置换Fab1中的VH结构域的EU位置39处的氨基酸。在其他实施方案中，用带正电氨基酸例如赖氨酸置换Fab1中的VL结构域的EU位置38处的氨基酸，且用带负电氨基酸例如谷氨酸置换Fab1中的VH结构域的EU位置39处的氨基酸。在某些实施方案中，用带负电氨基酸例如谷氨酸置换Fab2中的VL结构域的EU位置38处的氨基酸，且用带正电氨基酸例如赖氨酸置换Fab2中的VH结构域的EU位置39处的氨基酸。在其他实施方案中，用带正电氨基酸例如赖氨酸置换Fab2中的VL结构域的EU位置38处的氨基酸，且用带负电氨基酸例如谷氨酸置换Fab2中的VH结构域的EU位置39处的氨基酸。在来自于第二抗体的VH-CH1区即，Fd片段与第一抗体的重链融合的实施方案中，来自于第一抗体的重链包含S183E突变EU编号，来自于第一抗体的轻链包含S176K突变EU编号，来自于第二抗体的轻链包含S176E突变EU编号，且来自于第二抗体的Fd区其与来自于第一抗体的重链的C末端融合包含S183K突变EU编号。在其他实施方案中，来自于第一抗体的重链包含G44E突变EU和S183E突变EU编号，来自于第一抗体的轻链包含G100K突变EU和S176K突变EU编号，来自于第二抗体的轻链包含G100E突变EU和S176E突变EU编号，且来自于第二抗体的Fd区其与来自于第一抗体的重链的C末端融合包含G44K突变EU和S183K突变EU编号。可变换上述实例中的电荷，只要另外变换相应轻链或重链上的电荷以使得正确重链轻链配对具有相反电荷即可。在一个实施方案中，本发明针对一种双特异性四价抗原结合蛋白，其包含：a第一多肽，其包含第一抗体的第一重链，所述第一重链包含第一重链可变区VH1和第一CH1结构域，其中所述第一抗体特异性结合第一抗原，且其中所述第一重链经由其C末端与包含第二抗体的第二重链可变区VH2的多肽的N末端融合，其中所述VH2经由其C末端与第二CH1结构域的N末端融合，且其中所述第二抗体特异性结合第二抗原；其中i所述VH1或第一CH1结构域包含至少一个氨基酸取代以便在使用EU编号的情况下在选自由位置39、44和183组成的组的残基处引入带电例如，带正电氨基酸；且ii所述VH2或第二CH1结构域包含至少一个氨基酸取代以便在使用EU编号的情况下在选自由对应于位置39、44和183的残基组成的组的残基处引入带相反电荷例如，带负电的氨基酸；和b第二多肽，其包含a的所述第一抗体的第一轻链，其中所述第一轻链包含第一轻链可变区VL1和第一CL区；且其中所述VL1或第一CL结构域包含至少一个氨基酸取代以便在使用EU编号的情况下在选自由位置38、100和176组成的组的残基处引入带负电氨基酸；和c第三多肽，其包含a的所述第二抗体的第二轻链，其中所述第二轻链包含第二轻链可变区VL2和第二CL区；且其中所述VL1或第一CL结构域包含至少一个氨基酸取代以便在使用EU编号的情况下在选自由位置38、100和176组成的组的残基处引入带正电氨基酸。在本发明内，以上第a款中的所述第一抗原可为TL1A和TNF-α中的一者，且所述第二抗原可为另一者。陈述此相同结合特异性的另一方式将说明第a款中的所述第一抗体包含TL1A结合实体或TNF-α结合实体中的一者，且所述第二抗体包含另一者。“对应于”在其涉及VH2和第二CH1结构域时意谓所述VH2和第二CH1结构域的氨基酸残基在不存在接头时从第一重链的C末端开始计数。如果存在肽接头，则VH2和第二CH1结构域的氨基酸残基从肽接头的C末端开始计数。在两种情况下均不为从第一重链的N末端开始计数的氨基酸残基。相反，对于VH2和第二CH1结构域，在VH2结构域的第一个氨基酸残基处开始计数。使用EU或AHo规约进行氨基酸残基的计数。在某些实施方案中：a在使用EU编号的情况下，所述VH1或第一CH1结构域包含选自由Q39K、G44K和S183K组成的组的突变；b在使用EU编号的情况下，所述VH2或第二CH1结构域包含选自由Q39E、G44E和S183E组成的组的突变；c在使用EU编号的情况下，所述VL1或第一CL结构域包含选自由Q38E、G100E和S176E组成的组的突变；且d在使用EU编号的情况下，所述VL2或第二CL结构域包含选自由Q38K、G100K和S176K组成的组的突变。在某些实施方案中：a在使用EU编号的情况下，所述VH1包含Q39K突变且所述第一CH1结构域包含S183K突变；b在使用EU编号的情况下，所述VH2包含Q39E突变且所述第二CH1结构域包含S183E突变；c在使用EU编号的情况下，所述VL1包含Q38E突变且所述第一CL结构域包含S176E突变；且d在使用EU编号的情况下，所述VL2包含Q38K突变且所述第二CL结构域包含S176K突变。在某些实施方案中：a在使用EU编号的情况下，所述第一CH1结构域包含G44K和S183K突变；b在使用EU编号的情况下，所述第二CH1结构域包含G44E和S183E突变；c在使用EU编号的情况下，所述第一CL结构域包含G100E和S176E突变；且d在使用EU编号的情况下，所述第二CL结构域包含G100K和S176K突变。在一个实施方案中，本发明针对一种双特异性四价抗原结合蛋白，其包含：a第一多肽，其包含第一抗体的第一重链，所述第一重链包含第一重链可变区VH1和第一CH1结构域，其中所述第一抗体特异性结合第一抗原，且其中所述第一重链经由其C末端与包含第二抗体的第二重链可变区VH2的多肽的N末端融合，其中所述VH2经由其C末端与第二CH1结构域的N末端融合，且其中所述第二抗体特异性结合第二抗原；其中i所述VH1或第一CH1结构域包含至少一个氨基酸取代以便在使用EU编号的情况下在选自由位置39、44和183组成的组的残基处引入带负电氨基酸；且ii所述VH2或第二CH1结构域包含至少一个氨基酸取代以便在使用EU编号的情况下在选自由对应于位置39、44和183的残基组成的组的残基处引入带正电氨基酸；和b第二多肽，其包含a的所述第一抗体的第一轻链，其中所述第一轻链包含第一轻链可变区VL1和第一CL区；且其中所述VL1或第一CL结构域包含至少一个氨基酸取代以便在使用EU编号的情况下在选自由位置38、100和176组成的组的残基处引入带正电氨基酸；和c第三多肽，其包含a的所述第二抗体的第二轻链，其中所述第二轻链包含第二轻链可变区VL2和第二CL区；且其中所述VL1或第一CL结构域包含至少一个氨基酸取代以便在使用EU编号的情况下在选自由位置38、100和176组成的组的残基处引入带负电氨基酸。在本发明内，以上第a款中的所述第一抗原可为TL1A和TNF-α中的一者，且所述第二抗原可为另一者。陈述此相同结合特异性的另一方式将说明第a款中的所述第一抗体包含TL1A结合实体或TNF-α结合实体中的一者，且所述第二抗体包含另一者。在某些实施方案中：a在使用EU编号的情况下，所述VH1或第一CH1结构域包含选自由Q39E、G44E和S183E组成的组的突变；b在使用EU编号的情况下，所述VH2或第二CH1结构域包含选自由Q39K、G44K和S183K组成的组的突变；c在使用EU编号的情况下，所述VL1或第一CL结构域包含选自由Q38K、G100K和S176K组成的组的突变；且d在使用EU编号的情况下，所述VL2或第二CL结构域包含选自由Q38E、G100E和S176E组成的组的突变。在某些实施方案中：a在使用EU编号的情况下，所述第一CH1结构域包含S183E突变；b在使用EU编号的情况下，所述第二CH1结构域包含S183K突变；c在使用EU编号的情况下，所述第一CL结构域包含S176K突变；且d在使用EU编号的情况下，所述第二CL结构域包含S176E突变。在某些实施方案中：a在使用EU编号的情况下，所述VH1包含Q39E突变且所述第一CH1结构域包含S183E突变；b在使用EU编号的情况下，所述VH2包含Q39K突变且所述第二CH1结构域包含S183K突变；c在使用EU编号的情况下，所述VL1包含Q38K突变且所述第一CL结构域包含S176K突变；且d在使用EU编号的情况下，所述VL2包含Q38E突变且所述第二CL结构域包含S176E突变。在某些实施方案中：a在使用EU编号的情况下，所述第一CH1结构域包含G44E和S183E突变；b在使用EU编号的情况下，所述第二CH1结构域包含G44K和S183K突变；c在使用EU编号的情况下，所述第一CL结构域包含G100K和S176K突变；且d在使用EU编号的情况下，所述第二CL结构域包含G100E和S176E突变。在一个实施方案中，本发明针对一种双特异性四价抗原结合蛋白，其包含：a第一多肽，其包含第一抗体的第一重链，所述第一重链包含第一重链可变区VH1和第一CH1结构域，其中所述第一抗体特异性结合第一抗原，且其中所述第一重链经由其C末端与包含第二抗体的第二重链可变区VH2的多肽的N末端融合，其中所述VH2经由其C末端与第二CH1结构域的N末端融合，且其中所述第二抗体特异性结合第二抗原；其中i所述VH1或第一CH1结构域包含至少一个氨基酸取代以便在使用EU编号的情况下在选自由位置39、44和183组成的组的残基处引入带电氨基酸；且ii所述VH2或第二CH1结构域包含至少一个氨基酸取代以便在使用EU编号的情况下在选自由对应于位置39、44和183的残基组成的组的残基处引入带电氨基酸，其中所述电荷与所述第一重链的所述VH1或第一CH1的所述经取代残基相反；且b第二多肽，其包含a的所述第一抗体的第一轻链，其中所述第一轻链包含第一轻链可变区VL1和第一CL区；且其中所述VL1或第一CL结构域包含至少一个氨基酸取代以便在使用EU编号的情况下在选自由位置38、100和176组成的组的残基处引入带电氨基酸，其中位置38处的所述电荷与所述第一重链的所述VH1或第一CH1中位置39处的所述经取代残基相反；位置100处的所述电荷与所述第一重链的所述VH1或第一CH1中位置44处的所述经取代残基相反；位置176处的所述电荷与所述第一重链的所述VH1或第一CH1中位置183处的所述经取代残基相反；和c第三多肽，其包含a的所述第二抗体的第二轻链，其中所述第二轻链包含第二轻链可变区VL2和第二CL区；且其中所述VL2或第二CL结构域包含至少一个氨基酸取代以便在使用EU编号的情况下在选自由位置38、100和176组成的组的残基处引入带电氨基酸，其中位置38处的所述电荷与所述第二重链的所述VH2或第二CH1中位置39处的所述经取代残基相反；位置100处的所述电荷与所述第二重链的所述VH2或第二CH1中位置44处的所述经取代残基相反；位置176处的所述电荷与所述第二重链的所述VH2或第二CH1中位置183处的所述经取代残基相反。在本发明内，以上第a款中的所述第一抗原可为TL1A和TNF-α中的一者，且所述第二抗原可为另一者。陈述此相同结合特异性的另一方式将说明第a款中的所述第一抗体包含TL1A结合实体或TNF-α结合实体中的一者，且所述第二抗体包含另一者。在某些实施方案中：a在使用EU编号的情况下，所述VH1包含Q39E突变且所述第一CH1结构域包含S183K突变；b在使用EU编号的情况下，所述VH2包含Q39K突变且所述第二CH1结构域包含S183E突变；c在使用EU编号的情况下，所述VL1包含Q38K突变且所述第一CL结构域包含S176E突变；且d在使用EU编号的情况下，所述VL2包含Q38E突变且所述第二CL结构域包含S176K突变。在某些实施方案中：a在使用EU编号的情况下，所述第一CH1结构域包含G44E和S183K突变；b在使用EU编号的情况下，所述第二CH1结构域包含G44K和S183E突变；c在使用EU编号的情况下，所述第一CL结构域包含G100K和S176E突变；且d在使用EU编号的情况下，所述第二CL结构域包含G100E和S176K突变。在某些实施方案中：a在使用EU编号的情况下，所述VH1包含Q39K突变且所述第一CH1结构域包含S183E突变；b在使用EU编号的情况下，所述VH2包含Q39E突变且所述第二CH1结构域包含S183K突变；c在使用EU编号的情况下，所述VL1包含Q38E突变且所述第一CL结构域包含S176K突变；且d在使用EU编号的情况下，所述VL2包含Q38K突变且所述第二CL结构域包含S176E突变。在某些实施方案中：a在使用EU编号的情况下，所述第一CH1结构域包含G44K和S183E突变；b在使用EU编号的情况下，所述第二CH1结构域包含G44E和S183K突变；c在使用EU编号的情况下，所述第一CL结构域包含G100E和S176K突变；且d在使用EU编号的情况下，所述第二CL结构域包含G100K和S176E突变。在一个实施方案中，本发明针对一种制备双特异性四价抗原结合蛋白的方法，其包括：1在宿主细胞中共表达以下各物：a第一聚核苷酸，其中所述第一聚核苷酸编码第一多肽，所述第一多肽包含第一抗体的第一重链，所述第一重链包含第一重链可变区VH1和第一CH1结构域，其中所述第一抗体特异性结合第一抗原，且其中所述第一重链经由其C末端与包含第二抗体的第二重链可变区VH2的多肽的N末端融合，其中所述VH2经由其C末端与第二CH1结构域的N末端融合，且其中所述第二抗体特异性结合第二抗原；其中i所述VH1或第一CH1结构域包含至少一个氨基酸取代以便在使用EU编号的情况下在选自由位置39、44和183组成的组的残基处引入带正电氨基酸；且ii所述VH2或第二CHI结构域包含至少一个氨基酸取代以便在使用EU编号的情况下在选自由对应于位置39、44和183的残基组成的组的残基处引入带负电氨基酸；和b第二聚核苷酸，其中所述第二聚核苷酸编码第二多肽，所述第二多肽包含a的所述第一抗体的轻链，其中所述轻链包含第一轻链可变区VL1和第一CL区；且其中所述VL1或第一CL结构域包含至少一个氨基酸取代以便在使用EU编号的情况下在选自由位置38、100和176组成的组的残基处引入带负电氨基酸；c第三聚核苷酸，其中所述第三聚核苷酸编码第三多肽，所述第三多肽包含a的所述第二抗体的轻链，其中所述轻链包含第二轻链可变区VL2和第二CL区；且其中所述VL1或第一CL结构域包含至少一个氨基酸取代以便在使用EU编号的情况下在选自由位置38、100和176组成的组的残基处引入带正电氨基酸；2在可产生所述多肽的条件下培养所述宿主细胞；和3从所述宿主细胞回收所述抗原结合蛋白。在本发明内，以上第a款中的所述第一抗原可为TL1A和TNF-α中的一者，且所述第二抗原可为另一者。陈述此相同结合特异性的另一方式将说明第a款中的所述第一抗体包含TL1A结合实体或TNF-α结合实体中的一者，且所述第二抗体包含另一者。在一个实施方案中，本发明针对一种制备双特异性四价抗原结合蛋白的方法，其包括：1在宿主细胞中共表达以下各物：a第一聚核苷酸，其中所述第一聚核苷酸编码第一多肽，所述第一多肽包含第一抗体的第一重链，所述第一重链包含第一重链可变区VH1和第一CH1结构域，其中所述第一抗体特异性结合第一抗原，且其中所述第一重链经由其C末端与包含第二抗体的第二重链可变区VH2的多肽的N末端融合，其中所述VH2经由其C末端与第二CH1结构域的N末端融合，且其中所述第二抗体特异性结合第二抗原；其中i所述VH1或第一CH1结构域包含至少一个氨基酸取代以便在使用EU编号的情况下在选自由位置39、44和183组成的组的残基处引入带负电氨基酸；且ii所述VH2或第二CH1结构域包含至少一个氨基酸取代以便在使用EU编号的情况下在选自由对应于位置39、44和183的残基组成的组的残基处引入带正电氨基酸；和b第二聚核苷酸，其中所述第二聚核苷酸编码第二多肽，所述第二多肽包含a的所述第一抗体的第一轻链，其中所述第一轻链包含第一轻链可变区VL1和第一CL区；且其中所述VL1或第一CL结构域包含至少一个氨基酸取代以便在使用EU编号的情况下在选自由位置38、100和176组成的组的残基处引入带正电氨基酸；和c第三聚核苷酸，其中所述第三聚核苷酸编码第三多肽，所述第三多肽包含a的所述第二抗体的第二轻链，其中所述第二轻链包含第二轻链可变区VL2和第二CL区；且其中所述VL1或第一CL结构域包含至少一个氨基酸取代以便在使用EU编号的情况下在选自由位置38、100和176组成的组的残基处引入带负电氨基酸；2在可产生所述多肽的条件下培养所述宿主细胞；和3从所述宿主细胞回收所述抗原结合蛋白。在本发明内，以上第a款中的所述第一抗原可为TL1A和TNF-α中的一者，且所述第二抗原可为另一者。陈述此相同结合特异性的另一方式将说明第a款中的所述第一抗体包含TL1A结合实体或TNF-α结合实体中的一者，且所述第二抗体包含另一者。在一个实施方案中，本发明针对一种制备双特异性四价抗原结合蛋白的方法，其包括：1在宿主细胞中共表达以下各物：a第一聚核苷酸，其中所述第一聚核苷酸编码第一多肽，所述第一多肽包含第一抗体的第一重链，所述第一重链包含第一重链可变区VH1和第一CH1结构域，其中所述第一抗体特异性结合第一抗原，且其中所述第一重链经由其C末端与包含第二抗体的第二重链可变区VH2的多肽的N末端融合，其中所述VH2经由其C末端与第二CH1结构域的N末端融合，且其中所述第二抗体特异性结合第二抗原；其中i所述VH1或第一CH1结构域包含至少一个氨基酸取代以便在使用EU编号的情况下在选自由位置39、44和183组成的组的残基处引入带电氨基酸；且ii所述VH2或第二CH1结构域包含至少一个氨基酸取代以便在使用EU编号的情况下在选自由对应于位置39、44和183的残基组成的组的残基处引入带电氨基酸，其中所述电荷与所述第一重链的所述VH1或第一CH1的所述经取代残基相反；且b第二聚核苷酸，其中所述第二聚核苷酸编码第二多肽，所述第二多肽包含a的所述第一抗体的轻链，其中所述轻链包含第一轻链可变区VL1和第一CL区；且其中所述VL1或第一CL结构域包含至少一个氨基酸取代以便在使用EU编号的情况下在选自由位置38、100和176组成的组的残基处引入带电氨基酸，其中位置38处的所述电荷与所述第一重链的所述VH1或第一CH1中位置39处的所述经取代残基相反；位置100处的所述电荷与所述第一重链的所述VH1或第一CH1中位置44处的所述经取代残基相反；位置176处的所述电荷与所述第一重链的所述VH1或第一CH1中位置183处的所述经取代残基相反；且c第三聚核苷酸，其中所述第三聚核苷酸编码第三多肽，所述第三多肽包含a的所述第二抗体的轻链，其中所述轻链包含第二轻链可变区VL2和第二CL区；且其中所述VL1或第一CL结构域包含至少一个氨基酸取代以便在使用EU编号的情况下在选自由位置38、100和176组成的组的残基处引入带正电氨基酸，其中位置38处的所述电荷与所述第二重链的所述VH2或第二CH1中位置39处的所述经取代残基相反；位置100处的所述电荷与所述第二重链的所述VH2或第二CH1中位置44处的所述经取代残基相反；位置176处的所述电荷与所述第二重链的所述VH2或第二CH1中位置183处的所述经取代残基相反；2在可产生所述多肽的条件下培养所述宿主细胞；和3从所述宿主细胞回收所述抗原结合蛋白。在本发明内，以上第a款中的所述第一抗原可为TL1A和TNF-α中的一者，且所述第二抗原可为另一者。陈述此相同结合特异性的另一方式将说明第a款中的所述第一抗体包含TL1A结合实体或TNF-α结合实体中的一者，且所述第二抗体包含另一者。另外或替代地，可通过调换羧基末端Fab结合结构域中的CH1结构域和CL结构域来促进正确重链-轻链配对。举例来说，与重链的羧基末端融合的第一多肽可包含来自于第二抗体的VL结构域和CH1结构域，且第二多肽可包含来自于第二抗体的VH结构域和CL结构域。在另一个实施方案中，与重链的羧基末端融合的第一多肽可包含来自于第二抗体的VH结构域和CL结构域，且第二多肽可包含来自于第二抗体的VL结构域和CH1结构域。本文中所描述的双特异性抗原结合蛋白的重链恒定区或Fc区可包含一个或多个影响所述抗原结合蛋白的糖基化和或效应子功能的氨基酸取代。免疫球蛋白的Fc区的功能之一为当免疫球蛋白结合其靶时与免疫系统通信。此通常称为“效应子功能”。通信导致抗体依赖性细胞毒性ADCC、抗体依赖性细胞吞噬作用ADCP和或补体依赖性细胞毒性CDC。ADCC和ADCP由Fc区与免疫系统细胞表面上的Fc受体的结合来介导。CDC由Fc与补体系统蛋白例如C1q的结合来介导。在一些实施方案中，本发明的双特异性抗原结合蛋白在恒定区中包含一个或多个氨基酸取代以增强效应子功能，包括ADCC活性、CDC活性、ADCP活性和或所述抗原结合蛋白的清除率或半衰期。可增强效应子功能的例示性氨基酸取代EU编号包括但不限于E233L、L234I、L234Y、L235S、G236A、S239D、F243L、F243V、P247I、D280H、K290S、K290E、K290N、K290Y、R292P、E294L、Y296W、S298A、S298D、S298V、S298G、S298T、T299A、Y300L、V305I、Q311M、K326A、K326E、K326W、A330S、A330L、A330M、A330F、I332E、D333A、E333S、E333A、K334A、K334V、A339D、A339Q、P396L或前述各项中的任一者的组合。在其他实施方案中，本发明的双特异性抗原结合蛋白在恒定区中包含一个或多个氨基酸取代以减少效应子功能。可减少效应子功能的例示性氨基酸取代EU编号包括但不限于C220S、C226S、C229S、E233P、L234A、L234V、V234A、L234F、L235A、L235E、G237A、P238S、S267E、H268Q、N297A、N297G、V309L、E318A、L328F、A330S、A331S、P331S或前述各项中的任一者的组合。有助于heteroIg分子的正确组装的例示性取代示于图1中。用于heteroIg形式的优选取代示于图1中的v2和表N中。表N中的所有位置均根据EU编号。表N：hetero-Ig分子中的突变用于IgG-Fab形式的优选带电氨基酸以及如本文中针对图26所描述的CHCL结构域调换示于表O中。表O中的“Fab1”和“Fab2”如图25和图26中所描绘。Fab1处于IgG-Fab分子的N末端且Fab2处于其C末端。Fab中的带电氨基酸的身份和位置呈现于表O中所列出的结构域右侧。所有位置均根据EU编号。表O：IgG-Fab分子中的突变结合亲和力和生物学活性在本发明的上述方面的另一个实施方案中，heteroIg双特异性抗原结合蛋白或IgG-scFv抗原结合蛋白的抗TL1A抗体或其抗原结合片段或TL1A结合实体以至少1×10-10M-1、至少5×10-10M-1、至少1×10-10M-1、至少5×10-10M-1、至少8×10-10M-1或至少1×10-10M-1的结合亲和力KD1结合TL1A，其中通过表面等离子共振，诸如Biacore来测量结合亲和力。更具体来说，本发明涉及以下实施方案：抗TL1A抗体或其抗原结合片段当所述抗体固定于SCM5传感器芯片上时以约1至约5KDpM的结合亲和力结合人TL1A或当所述抗体固定于SCM5传感器芯片上时以约1-10至约7.5-10M-1KD的结合亲和力结合食蟹猕猴TL1A；heteroIg双特异性抗原结合蛋白的抗TNF-α结合实体当所述抗原结合蛋白固定于SCM5传感器芯片上时以约1-10至约5-10M-1KDpM、优选约10至约12pM的结合亲和力结合人TNF-α；heteroIg双特异性抗原结合蛋白的抗TL1A结合实体当所述抗原结合蛋白固定于SCM5传感器芯片上时以约2-10至约6.5-10M-1KD、优选约10至约11pM的结合亲和力结合人TL1A；IgG-scFv双特异性抗原结合蛋白的抗TNF-α结合实体当所述抗原结合蛋白固定于SCM5传感器芯片上时以约4.5-10至约7.5-10M-1KD、优选约10至约20pM的结合亲和力结合人TNF-α；和IgG-scFv双特异性抗原结合蛋白的抗TL1A结合实体当所述抗原结合蛋白固定于SCM5传感器芯片上时以约1.5至约160pMKD的结合亲和力结合人TL1A。关于TL1A和TNF-α的进一步细节呈现于下文的实施例13和实施例15中。在本发明的上述方面的另一个实施方案中，IgG-Fab双特异性抗原结合蛋白的TNF-α结合实体以1×10-10M-1、至少5×10-10M-1、至少1×10-10M-1、至少5×10-10M-1、至少8×10-10M-1或至少1×10-10M-1的结合亲和力KD1结合TNF-α三聚体，其中所述结合亲和力是通过表面等离子共振，诸如Biacore来测量。在本发明的上述方面的其他实施方案中：抗TL1A抗体或其抗原结合片段在TF-1NF-κB报告基因细胞株中以约0.08至约3nM的IC50中和或抑制人TL1A，在TF-1NF-κB报告基因细胞株中以约0.375至约10nM的IC50中和或抑制食蟹猕猴TL1ATL1A；heteroIg双特异性抗原结合蛋白的TNF-α结合实体在TF-1NF-κB报告基因细胞株中以约50至550pM、优选约50至约110pM的IC50中和或抑制人TNF-α；heteroIg双特异性抗原结合蛋白的TL1A结合实体在TF-1NF-κB报告基因细胞株中以约45至约3500pM、优选约45至190pM的IC50中和或抑制人TL1A；IgG-scFv双特异性抗原结合蛋白的TNF-α结合实体在TF-1NF-κB报告基因细胞株中以约20至约75pM的IC50中和或抑制可溶性人TNF-α；且IgG-scFv双特异性抗原结合蛋白的TL1A结合实体在TF-1NF-κB报告基因细胞株中以约19至约200pM的IC50中和或抑制人TL1A。关于TL1A抑制和TNF-α抑制的进一步细节呈现于下文的实施例14和实施例16中。免疫结合物、衍生物、变体本发明的抗体和双特异性抗体可单独或呈与治疗剂例如细胞毒性剂的免疫结合物形式使用。在一些实施方案中，所述治疗剂为化学治疗剂。在一些实施方案中，所述治疗剂为放射性同位素，包括但不限于铅-212、铋-212、砹-211、碘-131、钪-47、铼-186、铼-188、钇-90、碘-123、碘-125、溴-77、铟-111和可裂变核素，诸如硼-10或锕系元素。在其他实施方案中，所述治疗剂为毒素或细胞毒性药物，包括但不限于篦麻毒素、相思子毒素、经修饰假单胞菌肠毒素A、假单胞菌外毒素、卡奇霉素、阿德力霉素、5-氟尿嘧啶、白喉毒素及诸如此类。使抗体与此种治疗剂结合的方法在文献中为已知的，且包括直接和间接结合。适合的可检测分子可直接或间接地连接于本发明的抗体和双特异性抗体。适合的可检测分子包括放射性核素、酶、底物、辅因子、抑制剂、荧光标记物、化学发光标记物、磁性颗粒及诸如此类。对于可检测或细胞毒性分子之间接连接而言，可检测或细胞毒性分子可与互补抗互补对的成员结合，其中另一成员与结合多肽或抗体部分结合。出于这些目的，生物素链霉亲和素为例示性互补抗互补对。本发明的双特异性抗体和抗体还包括例如通过使任何类型的分子与抗体共价连接，使得共价连接不防止所述抗体与其表位结合而经修饰的衍生物。适合衍生物的实例包括但不限于海藻糖基化、糖基化、乙酰化、聚乙二醇化、磷酸化或酰胺化抗体或双特异性抗体。本发明的抗体和双特异性抗体及其衍生物可通过已知保护封端基团、蛋白水解裂解、键联至细胞配体或其他蛋白质及其类似方式来进行自我衍生化。在本发明的一些实施方案中，抗体或双特异性抗原结合蛋白的至少一个重链经聚乙二醇化。在一些实施方案中，聚乙二醇化为N连接型且经由氨基酸侧链例如赖氨酸连接。糖基化可有助于抗体，尤其IgG1抗体的效应子功能。因而，在一些实施方案中，本发明的抗原结合蛋白可包含一个或多个影响结合蛋白的糖基化的水平或类型的氨基酸取代。多肽的糖基化典型地为N连接型或O连接型。N连接型是指碳水化合物部分连接至天冬酰胺残基的侧链。三肽序列天冬酰胺-X-丝氨酸和天冬酰胺-X-苏氨酸其中X为除脯氨酸外的任何氨基酸为针对碳水化合物部分与天冬酰胺侧链的酶促连接的识别序列。因而，多肽中存在这些三肽序列中的任一者均可建立潜在糖基化位点。O连接型糖基化是指糖N-乙酰基半乳糖胺、半乳糖或木糖中的一者连接至羟基氨基酸，最通常为丝氨酸或苏氨酸，但还可使用5-羟基脯氨酸或5-羟基赖氨酸。在某些实施方案中，通过例如向结合蛋白的Fc区添加一个或多个糖基化位点来增加本文中所描述的抗原结合蛋白的糖基化。添加糖基化位点至抗原结合蛋白可通过改变氨基酸序列以使其含有以上所描述的三肽序列中的一个或多个而便利地实现对于N连接型糖基化位点。所述变化还可通过将一个或多个丝氨酸或苏氨酸残基添加或取代至起始序列来进行对于O连接型糖基化位点。为方便起见，可通过DNA层面上的变化，尤其通过使编码靶多肽的DNA在预选碱基处突变从而产生将翻译成所要氨基酸的密码子来改变抗原结合蛋白氨基酸序列。本发明还涵盖产生已改变碳水化合物结构从而改变效应活性的抗原结合蛋白，包括不存在或具有减少的海藻糖基化从而展现改善的ADCC活性的抗原结合蛋白。本领域中已知多种方法可减少或消除海藻糖基化。举例来说，ADCC效应活性由抗体分子与FcγRIII受体结合来介导，所述结合已显示视CH2结构域N297残基处的N连接型糖基化的碳水化合物结构而定。非海藻糖基化抗体以增加的亲和力结合此受体且比天然海藻糖基化抗体更有效地触发FcγRIII介导的效应子功能。举例来说，在已敲除α-1，6-海藻糖基转移酶的CHO细胞中重组产生非海藻糖基化抗体获得ADCC活性增加100倍的抗体参见Yamane-Ohnuki等人，BiotechnolBioeng.875：614-22，2004。可通过降低α-1，6-海藻糖基转移酶或其他酶在海藻糖基化途径中的活性，例如，通过siRNA或反义RNA处理、工程改造细胞株以敲除所述酶或与选择性糖基化抑制剂一起培养来实现类似效应参见Rothman等人，MolImmunol.2612：1113-23，1989。一些宿主细胞品系，例如Lec13或大鼠杂交瘤YB20细胞株，在天然情况下产生具有较低海藻糖基化水平的抗体参见Shields等人，JBiolChem.27730：26733-40，2002；和Shinkawa等人，JBiolChem.2785：3466-73，2003。还已确定二等分碳水化合物水平增加，例如通过在过表达GnTIII酶的细胞中重组产生抗体，可增加ADCC活性参见Umana等人，NatBiotechnol.172：176-80，1999。在其他实施方案中，通过例如从结合蛋白的Fc区移除一个或多个糖基化位点来减少或消除本文中所描述的抗原结合蛋白的糖基化。消除或改变N连接型糖基化位点的氨基酸取代可减少或消除抗原结合蛋白的N连接型糖基化。在某些实施方案中，本文中所描述的双特异性抗原结合蛋白包含位置N297EU编号处的突变，诸如N297Q、N297A或N297G。在一个特定实施方案中，本发明的双特异性抗原结合蛋白包含来自于具有N297G突变的人IgG1抗体的Fc区。为了提高包含N297突变的分子的稳定性，可进一步工程改造所述分子的Fc区。举例来说，在一些实施方案中，Fc区中的一个或多个氨基酸经半胱氨酸取代，以便在二聚体状态下促进二硫键形成。接着可用半胱氨酸取代对应于IgG1Fc区的V259、A287、R292、V302、L306、V323或I332EU编号的残基。在一个实施方案中，用半胱氨酸取代特定残基对，使其优先与彼此形成二硫键，因而限制或防止二硫键混乱。在某些实施方案中，配对包括但不限于A287C与L306C、V259C与L306C、R292C与V302C和V323C与I332C。在特定实施方案中，本文中所描述的双特异性抗原结合蛋白包含来自于具有突变R292C和V302C的人IgG1抗体的Fc区。在此种实施方案中，Fc区还可包含N297G突变。还可能需要修饰本发明的抗原结合蛋白以增加血清半衰期，例如，通过并入或添加救助受体结合表位例如，通过使适当区域突变或通过将表位并入肽标签中，接着在任一端或中间与抗原结合蛋白融合，例如通过DNA或肽合成；参见例如WO9632478或添加诸如PEG或其他水溶性聚合物包括聚糖聚合物的分子。救助受体结合表位优选组成如下区域，其中将来自于Fc区的一个或两个环的任何一个或多个氨基酸残基转移至抗原结合蛋白中的类似位置。在一个实施方案中，将来自于Fc区的一个或两个环的三个或更多个残基转移。在一个实施方案中，从Fc区例如IgGFc区的CH2结构域取得表位且转移至抗原结合蛋白的CH1、CH3或VH区，或超过一个此种区域。或者，从Fc区的CH2结构域取得表位且转移至抗原结合蛋白的CL区或VL区或两者。关于Fc变体及其与救助受体的相互作用的描述，参见国际申请WO9734631和WO9632478。本发明的双特异性抗体和抗体包括具有单个或多个保留其生物学性质例如，阻断TL1A和或TNF-α与其个别受体的结合、抑制TL1A和TNF-α的生物学活性的氨基酸取代、缺失、添加或置换的变体。本领域技术人员可产生具有单个或多个氨基酸取代、缺失、添加或置换的变体。这些变体尤其可包括：a其中一个或多个氨基酸残基经保守或非保守氨基酸取代的变体；b其中一个或多个氨基酸添加至所述多肽或从所述多肽缺失的变体；c其中一个或多个氨基酸包括取代基团的变体；和d其中所述多肽与诸如融合搭配物、蛋白质标签或其他化学部分的另一肽或多肽融合，从而可赋予所述多肽以适用性质，诸如例如针对抗体的表位、聚组氨酸序列、生物素部分及诸如此类的变体。本发明的抗体和双特异性抗体可包括如下变体，其中来自于一个物种的氨基酸残基取代处于保守或非保守位置处的另一物种中的相应残基。在另一个实施方案中，非保守位置处的氨基酸残基经保守或非保守残基取代。用于获得这些变体的技术，包括基因技术阻遏、缺失、突变等、化学技术和酶技术，对于本领域技术人员为已知的。核酸、载体、宿主细胞本发明还包括编码本发明的双特异性抗体的分离的核酸，其包括例如轻链、轻链可变区、轻链恒定区、重链、重链可变区、重链恒定区、接头以及本文中所公开的双特异性抗体的任何和所有组分及其组合。本发明的核酸包括与本发明的核酸具有至少80％、更优选至少约90％、更优选至少约95％且最优选至少约98％同源性的核酸。术语“相似性百分比”、“同一性百分比”和“同源性百分比”当指特测序列时是如威斯康辛大学软件程序中所阐述加以使用。本发明的核酸还包括互补核酸。在一些情况下，所述序列当对准时将完全互补无错配。在其他情况下，序列中可能存在至多约20％错配。在本发明的一些实施方案中提供编码本发明抗体的重链和轻链的核酸。可将本发明的核酸克隆至诸如质体、粘质体、杆粒、噬菌体、人工染色体BAC、YAC或病毒的载体中，可向其中插入另一基因序列或元件DNA或RNA，以便达成所述连接的序列或元件的复制。在一些实施方案中，表达载体含有组成活性启动子节段诸如但不限于CMV、SV40、伸长因子或LTR序列或诱导型启动子序列，诸如类固醇诱导型pIND载体Invitrogen，其中可调节核酸的表达。本发明的表达载体可还包含调节序列，例如内部核糖体进入部位。可通过例如转染将表达载体引入细胞中。对于IgG-Fab双特异性抗原结合蛋白，可将编码所述三种组分中的每一种的核酸克隆至同一表达载体中。在一些实施方案中，将编码IgG-Fab分子的轻链的核酸和编码第二多肽其包含C末端Fab结构域的另一半的核酸克隆至一种表达载体中，而将编码经修饰重链包含重链和Fab结构域的一半的融合蛋白的核酸克隆至第二表达载体中。在某些实施方案中，本文中所描述的双特异性抗原结合蛋白的所有组分均由同一宿主细胞群体表达。举例来说，即便将一种或多种组分克隆至个别表达载体中，但用两种表达载体共转染宿主细胞，使得一种细胞可产生双特异性抗原结合蛋白的所有组分。在另一个实施方案中，本发明提供一种表达载体，其包含以下可操作地连接的元件：转录启动子；编码本发明的双特异性抗原结合蛋白、抗体或抗原结合片段的重链的第一核酸分子；编码本发明的双特异性抗原结合蛋白、抗体或抗原结合片段的轻链的第二核酸分子；和转录终止子。在另一个实施方案中，本发明提供一种表达载体，其包含以下可操作地连接的元件：第一转录启动子；编码本发明的双特异性抗原结合蛋白、抗体或抗原结合片段的重链的第一核酸分子；第一转录终止子；第二转录启动子；编码本发明的双特异性抗原结合蛋白、抗体或抗原结合片段的轻链的第二核酸分子；和第二转录终止子。分泌信号肽序列还可任选地由表达载体编码，所述表达载体与相关编码序列可操作地连接，从而所表达的多肽可由重组宿主细胞分泌，以便在需要时更容易分离相关多肽与所述细胞。举例来说，在一些实施方案中，可将信号肽序列附加融合至表E、表J、表K和表L中所列出的多肽序列中的任一者的氨基末端。在某些实施方案中，将具有氨基酸序列MKHLWFFLLLVAAPRWVLSSEQIDNO：499的信号肽融合至表D、表I、表J和表K中的多肽序列中的任一者的氨基末端。在其他实施方案中，将具有氨基酸序列METPAQLLFLLLLWLPDTTGSEQIDNO：501的信号肽融合至表E、表J、表K和表L中的多肽序列中的任一者的氨基末端。在其他一些实施方案中，将具有氨基酸序列MDMRVPAQLLGLLLLWLRGARCSEQIDNO：503的信号肽融合至表E、表J、表K和表L中的多肽序列中的任一者的氨基末端。前述信号肽各自由具有序列表中紧邻其之前的序列的核酸来编码。可融合至本文中所描述的多肽序列的氨基末端的其他适合信号肽序列包括：MEAPAQLLFLLLLWLPDTTGSEQIDNO：504、MEWTWRVLFLVAAATGAHSSEQIDNO：505和MEWSWVFLFFLSVTTGVHSSEQIDNO：506。其他信号肽为本领域技术人员已知的且可融合至表E、表J、表K和表L中所列出的多肽链中的任一者，例如，以帮助或优化在特定宿主细胞中的表达。还提供了包含此种载体且表达所述重链和轻链的重组宿主细胞。视双特异性抗原结合蛋白形式而定，产生抗体的细胞和产生双特异性抗原结合蛋白的细胞含有编码重链、轻链、重链-scFv构建体、重链-Fab重链可变结构域构建体和Fab轻链可变结构域的核酸。可根据本领域中已知的技术使用此种核酸来产生本发明的抗体或双特异性抗体。在一个实施方案中，本发明提供一种产生双特异性抗原结合蛋白或抗体的方法，其包括培养表达以上所指出的重链和轻链或其他构建体的重组宿主细胞，和分离由所述细胞产生的双特异性抗原结合蛋白或抗体。重组宿主细胞可为原核细胞，例如大肠杆菌细胞或真核细胞，例如哺乳动物细胞或酵母细胞。酵母细胞包括酿酒酵母Saccharomycescerevisiae、粟酒裂殖酵母Schizosaccharomycespombe和巴氏毕赤酵母Pichiapastoris细胞。哺乳动物细胞包括VERO、HeLa、中国仓鼠卵巢CHO、W138、幼仓鼠肾BHK、COS-7、MDCK、人胚肾细胞株293、正常犬肾细胞株、正常猫肾细胞株、猴肾细胞、非洲绿猴肾细胞、COS细胞和非肿瘤生成性小鼠肌母细胞G8细胞、纤维母细胞株、骨髓瘤细胞株、小鼠NIH3T3细胞、LMTK31细胞、小鼠足细胞、人宫颈癌细胞、布法罗大鼠肝细胞、人肺细胞、人肝细胞、小鼠乳房肿瘤细胞、TRI细胞、MRC5细胞和FS4细胞。本发明的产生抗体的细胞和产生双特异性抗原结合蛋白的细胞还包括已知的任何昆虫表达细胞株，诸如例如草地贪夜蛾Spodopterafrugiperda细胞。在一个优选实施方案中，所述细胞为哺乳动物细胞。在一个最优选实施方案中，所述哺乳动物细胞为CHO细胞。产生抗体的细胞优选基本上不含TL1A和TNF-α结合竞争物。在优选实施方案中，产生抗体的细胞包含以重量计少于约10％、优选少于约5％、更优选少于约1％、更优选少于约0.5％、更优选少于约0.1％且最优选0％的TL1A或TNF-α结合竞争物。在一些实施方案中，所产生的抗体和双特异性抗体基本上不含TL1A和TNF-α竞争物。在优选实施方案中，所产生的抗体和双特异性抗体包含以重量计少于约10％、优选少于约5％、更优选少于约1％、更优选少于约0.5％、更优选少于约0.1％且最优选0％的TL1A和TNF-α结合竞争物。纯化抗体纯化方法为本领域中已知的且可用于产生本发明的抗体和双特异性抗体。在本发明的一些实施方案中，抗体纯化方法包括过滤、亲和柱色谱、阳离子交换色谱、阴离子交换色谱和浓缩。过滤步骤优选包括超滤，且更优选包括超滤和渗滤。过滤优选进行至少约5至50次，更优选10至30次，且最优选14至27次。亲和柱色谱可使用例如亲和色谱法Millipore，Billerica，Mass.来进行。在一个优选实施方案中，亲和色谱法步骤包括柱色谱。可在溶剂清洁剂中洗涤洗脱物。阳离子交换色谱可包括例如SP-琼脂糖阳离子交换色谱。阴离子交换色谱可包括例如但不限于Q-琼脂糖速流式阴离子交换。阴离子交换步骤优选不发生结合，从而允许移除污染物，包括DNA和BSA。优选对抗体产物进行纳米过滤，例如，使用PallDV20纳米过滤器。可例如使用超滤和渗滤来浓缩抗体产物。所述方法可还包括进行尺寸排阻色谱法以移除聚集物的步骤。其他纯化参数呈现于以下操作实施例中。还可通过本领域中已知的其他方法，例如抗体与抗体片段的化学偶合来产生双特异性抗体、抗体或抗原结合片段。本发明的单特异性和双特异性抗体的用途本发明的双特异性抗体和单特异性抗体适用于例如抑制促炎性细胞因子，诸如TL1A和TNF-α。本发明的双特异性抗体和单特异性抗体可用于治疗炎性病症和自体免疫疾病，诸如炎性肠病IBD、克罗恩氏病CD、溃疡性结肠炎UC、肠易激综合征IBS、膀胱综合征间质性膀胱炎、尿道肠道功能障碍、败血症、葡萄膜炎、脑脊髓炎、重症肌无力、修格连氏综合征SS、硬皮病、多发性硬化MS、囊性纤维化CF、慢性肾脏病CKD中的炎症、银屑病Pso、银屑病性关节炎PsA、关节粘连性脊椎炎AS、类风湿性关节炎RA、青少年类风湿性关节炎JRA、骨关节炎OA、脊椎关节疾病、原发性硬化性胆管炎、原发性胆汁性肝硬化、动脉粥样硬化、脾肿大、慢性肾脏病CKD中的炎症、异位性皮炎AD、湿疹性皮炎、接触性皮炎、全身性硬化、全身性红斑狼疮SLE、狼疮性肾炎LN、皮肤红斑狼疮、自体免疫性甲状腺炎、IgA肾病、糖尿病性肾病、抗中性粒细胞细胞质抗体ANCA相关血管炎AAV、微小病变性肾病类脂质肾病、局部性肾丝球硬化症FSGS、肾源性全身性纤维化NSF、肾源性皮肤纤维化、纤维化胆汁郁积性肝炎、嗜伊红球性筋膜炎舒尔曼氏综合征Shulman′ssyndrome、硬化性粘液水肿丘疹性粘蛋白增多症、硬皮病、硬化萎缩性苔藓、炎性肺损伤诸如特发性肺纤维化、哮喘、慢性阻塞性肺病COPD、气道高反应性、慢性支气管炎、过敏性哮喘、湿疹、幽门螺旋杆菌感染、由于腹膜炎症例如由于感染、损伤等所致的腹内粘连和或脓肿、肾病综合征、特发性脱髓鞘性多发性神经病变、格巴二氏综合征Guillain-Barresyndrome、移植物排斥反应、器官同种异体移植物排斥反应、移植物对抗宿主疾病GVHD例如由于移植，诸如血液、骨髓、肾脏、胰脏、肝脏、原位肝脏、肺、心脏、肠、小肠、大肠、胸腺、同种异体干细胞、减强度同种异体移植、骨骼、腱、角膜、皮肤、心瓣膜、静脉、动脉、血管、胃和睾丸、IgA肾病、糖尿病性肾病、糖尿病、微小病变性肾病类脂质肾病、肾源性全身性纤维化NSF、肾源性皮肤纤维化、纤维化胆汁郁积性肝炎、嗜伊红球性筋膜炎舒尔曼氏综合征、硬化性粘液水肿丘疹性粘蛋白增多症、硬皮病、硬化萎缩性苔藓、Takatsuki氏病或PEP综合征、肾病综合征、POEMs综合征、Crow-Fukase综合征、肾病综合征、抗中性粒细胞细胞质抗体、血管炎、巨细胞性动脉炎和多发性骨髓瘤诱导的溶解性骨病、链球菌细胞壁SCW诱导的关节炎、齿龈炎牙周炎、疱疹性基质性角膜炎、谷蛋白敏感性肠病再狭窄、川崎病Kawasaki’sdisease和免疫介导的肾病。本文中所描述的双特异性抗体和单特异性抗体还可用于治疗癌症，包括血管生成。在一个实施方案中，本发明涉及治疗需要此种治疗的哺乳动物的一种或多种上述疾病和病症的方法，所述方法是通过施用治疗有效量的本发明的单特异性或双特异性抗原结合蛋白来进行。在一个优选实施方案中，所述哺乳动物是人。在另一个优选实施方案中，所述疾病或病症为IBD、CD或UC。本发明还关于本发明的双特异性和单特异性抗体的用途，其用于治疗以存在升高水平的TL1A或在双特异性抗体的情况下TNF-α为特征的炎性疾病，和用于治疗以存在升高水平的TL1A和或TNF-α为特征的癌症。因此，在一个实施方案中，本发明提供一种在需要此种治疗的哺乳动物中抑制促炎性细胞因子例如TL1A和TNF-α中的一者或多者的方法，所述方法包括向需要此种治疗的哺乳动物施用治疗有效量的本发明的双特异性或单特异性抗体。在一个优选实施方案中，所述哺乳动物是人。所述方法可用于治疗以TL1A或TNF-α的升高表达或活性为特征的病症。单特异性或双特异性抗原结合蛋白可与另一药物剂一起于同一制剂中或分开施用。在另一个实施方案中，本发明提供一种组合物，其包含如本文中所描述的单特异性或双特异性抗原结合蛋白和药学上可接受的载体。可根据用于制备药学上适用的组合物的已知方法来配制包含本发明的抗体例如双特异性抗原结合蛋白的药物组合物，由此将治疗性抗体与药学上可接受的载体组合于混合物中。如果接受患者可耐受组合物的施用，则称所述组合物包含“药学上可接受的载体”。无菌磷酸盐缓冲生理食盐水为药学上可接受的载体的一个实例。其他适合载体对本领域技术人员为熟知的。参见例如Getman编，Remington′sPharmaceuticalSciences，第19版，MackPublishingCompany1995。对于药用用途，本发明的抗体例如双特异性抗原结合蛋白被配制为根据常规方法进行非经肠、尤其静脉内或皮下递送。静脉内施用可通过团注、受控释放例如，使用小型泵或其他适当技术或通过输注一小时至数小时的典型时段来进行。一般来说，药物制剂将包括本发明的抗体例如双特异性抗原结合蛋白与药学上可接受的载体诸如生理食盐水、缓冲生理食盐水、5％葡萄糖水溶液或其类似物的组合。制剂可还包括一种或多种赋形剂、防腐剂、增溶剂、缓冲剂、用于防止小瓶表面上的蛋白质损失的白蛋白等。当利用此种组合疗法时，抗体包括双特异性抗体可组合于单一制剂中，或可于个别制剂中施用。配制方法为本领域中熟知的且公开于例如Gennaro编，Remington′sPharmaceuticalSciences，MackPublishingCo.，EastonPa.1990中，该文献以引用的方式并入本文中。治疗剂量一般将在每天0.1至100mgkg患者体重、优选每天0.5-20mgkg的范围内，其中准确剂量由临床医师在考虑待治疗的病况的性质和严重程度、患者特质等的情况下根据公认标准来确定。剂量的确定在本领域技术人员的能力范围之内。更通常地，抗体将在一周或更短时间内，通常在一至三天的时段内施用。一般来说，所施用的抗体的剂量将视诸如患者年龄、体重、身高、性别、一般医学病况和先前病史的因素而变化。典型地，需要给受体提供剂量在约1pgkg至10mgkg药剂量患者体重的范围内的抗体，但也可根据具体情况施用更低或更高剂量。向受试者施用本发明的抗体例如双特异性抗原结合蛋白可经静脉内、动脉内、腹膜内、肌内、皮下、胸膜内、鞘内、通过经由局部导管灌注或通过直接病变内注射来进行。当通过注射施用治疗性抗体时，可通过连续输注或通过单次或多次团注来进行施用。其他施用途径包括经口、经粘膜、经肺和透皮。经口递送适用于聚酯微球体、玉米蛋白微球体、类蛋白微球体、聚氰基丙烯酸酯微球体和基于脂质的系统参见例如DiBase等人，“OralDeliveryofMicroencapsulatedProteins”，Sanders等人编，ProteinDelivery：PhysicalSystems，第255-288页，PlenumPress1997。鼻内递送的可行性由如此的胰岛素施用模式例示参见例如Hinchcliffe等人，Adv.DrugDeliv.Rev.，35：1991999。可制备包含本发明抗体的干燥或液体颗粒且在干粉分散器、液态雾剂产生器或雾化器的帮助下吸入例如Pettit等人，TIBTECH，16：3431998；Patton等人，Adv.DrugDeliv.Rev.，35：2351999。此方法由糖尿病控制系统来说明，该系统为向肺中递送已雾化胰岛素的手持式电子吸入器。研究已显示，已在低频超声波的帮助下以治疗浓度递送大达48,000kDa的蛋白质越过皮肤，由此说明透皮施用的可行性Mitragotri等人，Science，269：8501995。使用电穿孔的透皮递送提供了施用具有IL-17和TNF-αp19结合活性的分子的另一种手段Potts等人，Pharm.Biotechnol.，10：2131997。出于治疗的目的，将包含本发明的抗体例如双特异性抗原结合蛋白和药学上可接受的载体的组合物以治疗有效量施用患者。如果施用量具有生理学意义，则称以“治疗有效量”施用本发明的抗体例如双特异性抗原结合蛋白与药学上可接受的载体的组合。如果药剂的存在引起受体患者在生理学方面发生可检测的变化，则其具有生理学意义。举例来说，如果用于治疗炎症的药剂的存在可减轻炎性反应，则其具有生理学意义。可用多种方式评估有效治疗。在一个实施方案中，由炎症有所减轻来确定有效治疗。在其他实施方案中，由对炎症的抑制来表明有效治疗。在其他一些实施方案中，通过患者的健康状态改善包括诸如体重增加、体力恢复、疼痛减轻、充满活力和来自于具有优选健康的患者的主观指标的征象来衡量有效治疗。包含本发明的抗体例如双特异性抗原结合蛋白的药物组合物可呈液体形式、呈气雾剂形式或呈固体形式提供。液体形式由可注射溶液和经口悬浮液所示。例示性固体形式包括胶囊、片剂和受控释放形式。后一种形式由微型渗透泵和植入物所示Bremer等人，Pharm.Biotechnol.，10：2391997；Ranade，“InplantsinDrugDelivery”，Ranade等人编，DrugDeliverySystems，第95-123页，CRCPress1995；Bremer等人，“ProteinDeliverywithInfusionPumps”，Sanders等人编，ProteinDelivery：PhysicalSystems，第239-254页，PlenumPress1997；Yewey等人，“DeliveryofProteinsfromaControlledReleaseInjectableImplant”，Sanders等人编，ProteinDelivery：PhysicalSystems，第93-117页，PlenumPress1997。脂质体提供一种用于经静脉内、腹膜内、鞘内、肌内、皮下或经由经口施用、吸入或鼻内施用而向受试者递送治疗多肽的手段。脂质体为由围绕水性隔室的一个或多个脂质双层组成的微观囊泡一般参见Bakker-Woudenberg等人，Eur.J.Clin.Microbiol.Infect.Dis.，12增刊1：5611993；Kim，Drugs，46：6181993；和Ranade，“Site-SpecificDrugDeliveryUsingLiposomesasCarriers”，Ranade等人编，DrugDeliverySystems，第3-24页，CRCPress1995。脂质体在组成上与细胞膜相似且因此，脂质体可安全地施用并且为生物可降解的。视制备方法而定，脂质体可为单层或多层的，且脂质体的大小可变化，其中直径介于0.02μm至大于10μm的范围内。多种药剂可囊封于脂质体中：疏水性药剂分配在双层中且亲水性药剂分配在内部水性间隔中参见例如Machy等人，LiposomesinCellBiologyandPharmacology，JohnLibbey1987；和Ostro等人，AmericanJ.Hosp.Pharm.，46：15761989。此外，有可能通过改变脂质体大小、双层数目、脂质组成以及脂质体的电荷和表面特征来控制囊封药剂的治疗可利用率。脂质体可吸收至实际上任何类型的细胞中且接着缓慢释放所囊封的药剂。或者，由吞噬细胞来吞噬已吸收的脂质体。吞噬之后在溶酶体内降解脂质体脂质且释放所囊封的药剂Scherphof等人，Ann.N.Y.Acad.Sci.，446：3681985。静脉内施用之后，小脂质体0.1至1.0μm典型地由主要位于肝脏和脾脏中的网状内皮系统细胞吸收，而大于3.0μm的脂质体沉积在肺中。网状内皮系统细胞对较小脂质体的此优先吸收已用于向巨噬细胞和肝脏肿瘤递送化学治疗剂。可通过若干种方法规避网状内皮系统，包括用大剂量的脂质体颗粒达成饱和或通过药理学手段进行选择性巨噬细胞钝化Claassen等人，Biochim.Biophys.Acta，802：4281984。另外，向脂质体膜中并入糖脂质或聚乙二醇衍生化磷脂已显示引起网状内皮系统的吸收显著减少Allen等人，Biochim.Biophys.Acta，1068：1331991；Allen等人，Biochim.Biophys.Acta，1150：91993。还可通过改变磷脂组成或通过向脂质体中插入受体或配体来制备用于靶向特定细胞或器官的脂质体。举例来说，所制备的具有高非离子界面活性剂含量的脂质体已用于靶向肝脏Hayakawa等人，JapanesePatentNo.04-244,018；Kato等人，Biol.Pharm.Bull.，16：9601993。通过将大豆磷脂酰胆碱、α-生育酚和乙氧基化氢化蓖麻油HCO-60混合在甲醇中、在真空下浓缩所述混合物且接着用水复原所述混合物来制备这些制剂。二棕榈酰磷脂酰胆碱DPPC与大豆衍生豆甾醇糖苷混合物SG和胆固醇Ch的脂质体制剂也已显示靶向肝脏Shimizu等人，Biol.Pharm.Bull.，20：8811997。或者，多种靶向配体可结合至脂质体表面，诸如抗体、抗体片段、碳水化合物、维生素和转运蛋白。举例来说，可用分枝型半乳糖基脂质衍生物修饰脂质体以靶向脱唾液酸糖蛋白半乳糖受体，所述受体仅仅表达于肝细胞表面上Kato等人，Crit.Rev.Ther.DrugCarrierSyst.，14：2871997；Murahashi等人，Biol.Pharm.Bull.，20：2591997。类似地，Wu等人，Hepatology，27：7721998已显示具有脱唾液酸胎球蛋白的标记脂质体导致脂质体血浆半衰期缩短和肝细胞对经脱唾液酸胎球蛋白标记的脂质体的吸收大大增加。另一方面，可通过预注射脱唾液酸胎球蛋白来抑制包含分枝型半乳糖基脂质衍生物的脂质体的肝脏积聚Murahashi等人，Biol.Pharm.Bull.，20：2591997。聚乌头酸化人血清白蛋白脂质体提供用于使脂质体靶向肝细胞的另一方法Kamps等人，Proc.Nat′lAcad.Sci.USA，94：116811997。此外，Geho等人的美国专利第4,603,044号描述了一种肝细胞定向脂质体囊泡递送系统，其对与肝脏的特化代谢细胞相关的肝胆受体具有特异性抗体。在用于组织靶向的更常用方法中，用对由靶细胞表达的配体具特异性的生物素化抗体来预标记靶细胞Harasym等人，Adv.DrugDeliv.Rev.，32：991998。在血浆消除游离抗体之后，施用链霉亲和素结合的脂质体。在另一方法中，将靶向抗体直接连接至脂质体Harasym等人，Adv.DrugDeliv.Rev.，32：991998。可使用标准蛋白质微胶囊化技术将抗体囊封在脂质体内参见例如Anderson等人，Infect.Immun.，31：10991981；Anderson等人，CancerRes.，50：18531990；和Cohen等人，Biochim.Biophys.Acta，1063：951991；Alving等人，“PreparationandUseofLiposomesinImmunologicalStudies”，Gregoriadis编，LiposomeTechnology，第2版，第III版，第317页，CRCPress1993；Wassef等人，Meth.Enzymol.，149：1241987。如以上所指出，治疗上适用的脂质体可含有多种组分。举例来说，脂质体可包含聚乙二醇的脂质衍生物Allen等人，Biochim.Biophys.Acta，1150：91993。已设计可降解聚合物微球体以维持治疗蛋白质的高全身水平。由诸如聚丙交酯-乙交酯共聚物PLG、聚酸酐、聚原酸酯、不可生物降解的乙酸乙基乙烯酯聚合物的可降解聚合物制备微球体，其中蛋白质被俘获在聚合物中Gombotz等人，BioconjugateChem.，6：3321995；Ranade，“RoleofPolymersinDrugDelivery”，Ranade等人编，DrugDeliverySystems，第51-93页，CRCPress1995；Roskos等人，“DegradableControlledReleaseSystemsUsefulforProteinDelivery”，Sanders等人编，ProteinDelivery：PhysicalSystems，第45-92页，PlenumPress1997；Bartus等人，Science，281：11611998；Putney等人，NatureBiotechnology，16：1531998；Putney，Curr.Opin.Chem.Biol.，2：5481998。经聚乙二醇PEG涂覆的纳米球体还可为经静脉内施用治疗蛋白质提供载体参见例如Gref等人，Pharm.Biotechnol.，10：1671996。所述制剂还可在对于所治疗的特定适应症有必要时含有多于一种活性化合物，优选为具有不会对彼此造成不利影响的互补活性的那些活性化合物。或者，或另外，所述组合物可包含能增强其功能的药剂，诸如例如细胞毒性剂、细胞因子、化学治疗剂或生长抑制剂。此种分子适合以对预定目标有效的量组合存在。在一个实施方案中，将本发明的抗体例如双特异性抗原结合蛋白以组合疗法形式，即，与适用于治疗病理学病况或病症诸如自体免疫病症和炎性疾病的其他药剂例如治疗剂组合施用。术语“组合”在此背景下意谓基本上同时、同时或相继给与所述药剂。如果相继给与，则在开始施用第二化合物时，优选仍可检测到所述两种化合物中的第一种以有效浓度存在于治疗部位。举例来说，组合疗法可包括与一种或多种其他治疗剂，例如，如以下更详细描述的一种或多种细胞因子和生长因子抑制剂、免疫抑制剂、消炎剂、代谢抑制剂、酶抑制剂和或细胞毒性剂或细胞抑制剂一起共配制和或共施用的一种或多种本发明抗体例如双特异性抗体。此外，本文中所描述的一种或多种抗体例如双特异性抗体可与本文中所描述的治疗剂中的两种或更多种组合使用。此种组合疗法可有利地利用较低剂量的施用治疗剂，因而避免与多种单一疗法相关的可能毒性或并发症。与本发明抗体例如双特异性抗原结合蛋白组合使用的优选治疗剂为在不同阶段干扰炎性反应的那些药剂。在一个实施方案中，可将本文中所描述的一种或多种抗体例如双特异性抗体与一种或多种其他药剂，诸如其他细胞因子或生长因子拮抗剂例如可溶性受体、肽抑制剂、小分子、配体融合物或者结合其他靶的抗体或其抗原结合片段例如与其他细胞因子或生长因子、其受体或其他细胞表面分子结合的抗体和消炎细胞因子或其激动剂一起共配制和或共施用。可与本文中所描述的抗体组合使用的药剂的非限制性实例包括但不限于一种或多种白介素IL或其受体的拮抗剂，例如IL-1、IL-2、IL-6、IL-7、IL-8、IL-12、IL-13、IL-15、IL-16、IL17A-F、IL-18、IL-20、IL-21、IL-22、IL-25和IL-31的拮抗剂；细胞因子或生长因子或其受体，诸如LT、EMAP-II、GM-CSF、FGF和PDGF的拮抗剂。本发明的抗体还可与例如针对诸多细胞表面分子的抗体的抑制剂组合，所述细胞表面分子为诸如CD2、CD3、CD4、CD8、CD20例如，CD20抑制剂利妥昔单抗rituximabCD25、CD28、CD30、CD40、CD45、CD69、CD80B7.1、CD86B7.2、CD90或其配体，包括CD154gp39或CD40L或LFA-1ICAM-1和VLA-4VCAM-1Yusuf-Makagiansar等人，Med.Res.Rev.，22：146-1672002。可与本文中所描述的一种或多种抗体例如双特异性抗体组合使用的优选拮抗剂包括IL-1、IL-6、IL-12、TNF-α、IL-15、IL-18、IL-20、IL-22和IL-31的拮抗剂。那些药剂的实例包括IL-12拮抗剂，诸如可结合IL-12优选人IL-12的嵌合抗体、人源化抗体、人抗体或体外产生的抗体或其抗原结合片段，例如WO0056772中所公开的抗体；IL-12受体抑制剂，例如针对人IL-12受体的抗体；和IL-12受体，例如人IL-12受体的可溶性片段。IL-15拮抗剂的实例包括针对IL-15或其受体的抗体或其抗原结合片段，例如针对人IL-15或其受体的嵌合抗体、人源化抗体、人抗体或体外产生的抗体、IL-15受体的可溶性片段和IL-15结合蛋白。IL-17拮抗剂的实例包括布罗达单抗brodalumab、苏金单抗secukinumab和艾克司单抗ixekizumab。IL-18拮抗剂的实例包括针对人IL-18的抗体，例如嵌合抗体、人源化抗体、人抗体或体外产生的抗体或其抗原结合片段；IL-18受体的可溶性片段；和IL-18结合蛋白IL-18BP。IL-1拮抗剂的实例包括白介素-1转化酶ICE抑制剂，诸如Vx740、IL-1拮抗剂例如IL-1RA阿那白滞素，sIL1RII和抗IL-1受体抗体或其抗原结合片段。在其他实施方案中，本文中所描述的一种或多种抗体例如双特异性抗体可与以下各项中的一种或多种组合施用：IL-13拮抗剂，例如可溶性IL-13受体sIL-13和或针对IL-13的抗体；IL-2拮抗剂，例如DAB486-IL-2和或DAB389-IL-2IL-2融合蛋白，Seragen和或针对IL-2R的抗体，例如抗Tac人源化抗IL-2R，ProteinDesignLabs。另外一种组合包括本发明的一种或多种抗体例如双特异性抗体、拮抗性小分子和或抑制抗体与非清除性抗CD4抑制剂DEC-CE9.1SB210396；非清除性灵长类化抗CD4抗体；IDECSmithKline的组合。另外的其他优选组合包括共刺激途径CD80B7.1或CD86B7.2的拮抗剂，包括抗体、可溶性受体或拮抗性配体；以及p-选择素糖蛋白配体PSGL、消炎细胞因子，例如IL-4DNAXSchering；IL-10SCH52000；重组IL-10DNAXSchering；IL-13和TGF-β，及其激动剂例如激动抗体。在其他实施方案中，本发明的一种或多种抗体例如双特异性抗体可与一种或多种消炎药物、免疫抑制剂、或者代谢抑制剂或酶抑制剂一起共配制和或共施用。可与本文中所描述的抗体组合使用的药物或抑制剂的非限制性实例包括但不限于以下各物中的一种或多种：非类固醇消炎药NSAID，例如布洛芬ibuprofen、替尼达普tenidap、萘普生naproxen、美洛昔康meloxicam、吡罗昔康piroxicam、双氯芬酸diclofenac和吲哚美辛indomethacin；柳氮磺胺吡啶sulfasalazine；皮质类固醇，诸如泼尼松龙prednisolone；细胞因子抑制性消炎药CSAID；核苷酸生物合成抑制剂，例如嘌呤生物合成抑制剂、叶酸拮抗剂例如氨甲喋呤N-[4-[[2，4-二氨基-6-蝶啶基甲基]甲基氨基]苯甲酰]-谷氨酸；和嘧啶生物合成抑制剂，例如二氢乳清酸脱氢酶DHODH抑制剂。与本发明的一种或多种抗体例如双特异性抗体组合使用的优选治疗剂包括NSAID、CSAID、DHODH抑制剂例如来氟米特leflunomide和叶酸拮抗剂例如氨甲喋呤。其他抑制剂的实例包括以下各物中的一种或多种：皮质类固醇经口、吸入和局部注射；免疫抑制剂，例如环孢菌素、他克莫司tacrolimusFK-506；和mTOR抑制剂，例如西罗莫司sirolimus雷帕霉素或雷帕霉素衍生物，例如可溶性雷帕霉素衍生物例如，酯类雷帕霉素衍生物，例如CCI-779；干扰诸如IL-1的促炎性细胞因子的信号传导的药剂例如IRAK、NIK、IKK、p38或MAP激酶抑制剂；COX2抑制剂，例如赛来昔布celecoxib、罗非昔布rofecoxib及其变体；磷酸二酯酶抑制剂，例如，R973401IV型磷酸二酯酶抑制剂；磷脂酶抑制剂，例如细胞溶质磷脂酶2cPLA2抑制剂例如三氟甲基酮类似物；血管内皮细胞生长因子或生长因子受体抑制剂，例如VEGF抑制剂和或VEGF-R抑制剂；和血管生成抑制剂。与本发明的抗体组合使用的优选治疗剂为免疫抑制剂，例如环孢菌素、他克莫司FK-506；mTOR抑制剂，例如西罗莫司雷帕霉素或雷帕霉素衍生物，例如可溶性雷帕霉素衍生物例如，酯类雷帕霉素衍生物，例如CCI-779；COX2抑制剂，例如赛来昔布及其变体；和磷脂酶抑制剂，例如细胞溶质磷脂酶2cPLA2抑制剂，例如三氟甲基酮类似物。可与本发明的抗体例如双特异性抗原结合蛋白组合的治疗剂的其他实例包括以下各物中的一种或多种：6-巯基嘌呤6-MP；硫唑嘌呤azathioprine；柳氮磺胺吡啶sulphasalazine；美沙拉秦mesalazine；奥沙拉秦olsalazine；氯喹羟氯喹青霉胺pencillamine；金硫基丁二酸盐aurothiornalate肌内和经口；硫唑嘌呤；秋水仙碱coichicine；β-2肾上腺素受体激动剂沙丁胺醇salbutamol、特布他林terbutaline、沙美特罗salmeteral；黄嘌呤茶碱、氨茶碱；色甘酸盐cromoglycate；奈多罗米nedocromil；酮替芬ketotifen；异丙托品ipratropium和氧托品oxitropium；吗替麦考酚酯mycophenolatemofetil；腺苷激动剂；抗血栓形成剂；补体抑制剂；和肾上腺素能剂。本发明的抗TL1A抗体可与TNF-α拮抗剂组合用于治疗与本文中针对抗TL1A抗TNF-α双特异性抗原结合蛋白所指出者相同的病况。此种TNF-α拮抗剂包括例如依那西普、阿达木单抗、英利昔单抗、戈利木单抗和聚乙二醇化赛妥珠单抗。可与本发明的抗体例如双特异性抗原结合蛋白组合用于治疗或预防关节炎病症例如类风湿性关节炎、炎性关节炎、类风湿性关节炎、青少年类风湿性关节炎、骨关节炎和银屑病关节炎的药剂的非限制性实例包括以下各物中的一种或多种：如本文中所描述的IL-12拮抗剂；NSAID；CSAID；如本文中所描述的非清除性抗CD4抗体；如本文中所描述的IL-2拮抗剂；消炎细胞因子，例如IL-4、IL-10、IL-13和TGF-α，或其激动剂；如本文中所描述的IL-1或IL-1受体拮抗剂；如本文中所描述的磷酸二酯酶抑制剂；如本文中所描述的Cox-2抑制剂；伊洛前列腺素iloprost；氨甲喋呤；沙利度胺thalidomide和沙利度胺相关药物例如Celgen；来氟米特；胞浆原活化抑制剂，例如妥内散酸；细胞因子抑制剂，例如T-614；前列腺素E1；硫唑嘌呤；白介素-1转化酶ICE抑制剂；zap-70和或1ck抑制剂酪氨酸激酶zap-70或1ck的抑制剂；如本文中所描述的血管内皮细胞生长因子或血管内皮细胞生长因子受体的抑制剂；如本文中所描述的血管生成抑制剂；皮质类固醇消炎药物例如SB203580；TNF-α转化酶抑制剂；IL-1；IL-13；IL-17抑制剂；金；青霉胺；氯喹；羟氯喹；苯丁酸氮芥chlorambucil；环磷酰胺；环孢灵素；全淋巴照射；抗胸腺细胞球蛋白；CD5毒素；经口施周的肽和胶原蛋白；氯苯扎利二钠lobenzaritdisodium；细胞因子调节剂CRAHP228和HP466HoughtenPharmaceuticals，Inc.；ICAM-1反义硫代磷酸寡脱氧核苷酸ISIS2302；IsisPharmaceuticals，Inc.；可溶性补体受体1TP10；TCellSciences，Inc.；强的松；肝蛋白；多硫酸糖胺聚糖；米诺环素minocycline抗IL2R抗体；海洋和植物脂质鱼类和植物种子脂肪酸；金诺芬auranofin；保泰松phenylbutazone；甲氯芬那酸meclofenamicacid；氟灭酸flufenamicacid；静脉内免疫球蛋白；齐留通zileuton；霉酚酸RS-61443；他克莫司FK-506；西罗莫司雷帕霉素；氨普立糖amiprilose盐酸氨普立糖therafectin；克拉屈滨2-氯脱氧腺苷；和阿扎立平azaribine。优选组合包括本发明的一种或多种抗体例如双特异性抗体与氨甲喋呤或来氟米特和在中度或重度类风湿性关节炎情况下环孢灵素的组合。与本发明的一种或多种抗原结合蛋白例如双特异性抗原结合蛋白组合用于治疗关节炎病症的抑制剂的优选实例包括IL-12、IL-15、IL-18、IL-22的拮抗剂；T细胞和B细胞消除剂例如抗CD4或抗CD22抗体；小分子抑制剂，例如氨甲喋呤和来氟米特；西罗莫司雷帕霉素及诸如此类，例如CCI-779；cox-2和cPLA2抑制剂；NSAID；p38抑制剂、TPL-2、Mk-2和NFκB抑制剂；RAGE或可溶性RAGE；P-选择素或PSGL-1抑制剂例如小分子抑制剂、针对PSGL-1的抗体、针对P-选择素的抗体；雌激素受体βERB激动剂或ERB-NFκB拮抗剂。可与本发明的一种或多种抗体例如双特异性抗体共施用和或共配制的最优选其他治疗剂包括以下各物中的一种或多种：氨甲喋呤、来氟米特或西罗莫司雷帕霉素或其类似物，例如CCI-779。可与本发明的抗体例如双特异性抗原结合蛋白组合用于治疗或预防炎性疾病或病症例如IBD、CD、UC、IBS的药剂的非限制性实例包括以下各物：布地奈德budenoside；表皮生长因子；皮质类固醇；环孢灵素；柳氮磺胺吡啶；氨基水杨酸盐；6-巯基嘌呤；硫唑嘌呤；硝基甲嘧唑乙醇；脂氧合酶抑制剂；美沙拉明mesalamine；奥沙拉秦；巴柳氮balsalazide；抗氧化剂；前列腺凝素抑制剂；IL-1受体拮抗剂；抗IL-1单克隆抗体；抗IL-6单克隆抗体例如抗IL-6受体抗体和抗IL-6抗体；生长因子；弹性蛋白酶抑制剂；吡啶基咪唑化合物；IL-4、IL-10、IL-13和或TGF.β.细胞因子或其激动剂例如激动抗体；IL-11；泼尼松龙、地塞米松dexamethasone或布地奈德budesonide的葡萄糖醛酸苷或聚葡萄糖结合型前药；ICAM-1反义硫代磷酸寡脱氧核苷酸ISIS2302；IsisPharmaceuticals，Inc.；可溶性补体受体1TP10；TCellSciences，Inc.；缓慢释放美沙拉秦；氨甲喋呤；血小板活化因子PAF拮抗剂；环丙沙星ciprofloxacin；和利诺卡因lignocaine。可与本发明的一种或多种抗体例如双特异性抗体组合用于治疗或预防多发性硬化的药剂的非限制性实例包括以下各物：干扰素，例如干扰素-α例如Biogen和干扰素-1bChironBerlex；共聚物1Cop-1；TevaPharmaceuticalIndustries，Inc.；富马酸二甲酯例如BG-12；Biogen；高压氧；静脉内免疫球蛋白；克拉屈滨；皮质类固醇；泼尼松龙；甲基泼尼松龙；硫唑嘌呤；环磷酰胺；环孢灵素；环孢霉素A、氨甲喋呤；4-氨基吡啶；和替扎尼定tizanidine。可与本发明的抗体组合使用的其他拮抗剂包括针对例如LT、IL-1、IL-2、IL-6、EL-7、IL-8、IL-12、IL-15、IL-16、IL-18、EMAP-11、GM-CSF、FGF和PDGF的其他人细胞因子或生长因子的抗体或拮抗剂。如本文中所描述的抗体可与针对诸如CD2、CD3、CD4、CD8、CD25、CD28、CD30、CD40、CD45、CD69、CD80、CD86、CD90或其配体的细胞表面分子的抗体组合。本发明一种或多种抗体例如双特异性抗体还可与如本文中所描述的药剂组合，诸如氨甲喋呤、环孢灵素、FK506、雷帕霉素、吗替麦考酚酯、来氟米特；NSAID，例如布洛芬；皮质类固醇，诸如泼尼松龙；磷酸二酯酶抑制剂、腺苷激动剂、抗血栓形成剂、补体抑制剂、肾上腺素能剂、干扰如本文中所描述的促炎性细胞因子的信号传导的药剂、IL-1b转化酶抑制剂例如Vx740、抗P7s、PSGL、TACE抑制剂、T细胞信号传导抑制剂，诸如激酶抑制剂；金属蛋白酶抑制剂、柳氮磺胺吡啶、硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤、升压素转化酶抑制剂、可溶性细胞因子受体及其衍生物，和消炎细胞因子例如IL-4、IL-10、IL-13和TGF。可与本发明的抗体组合的多发性硬化治疗剂的优选实例包括富马酸二甲酯例如BG-12；Biogen；干扰素-β，例如IFN-β-1a和IFN-β-1b；皮质类固醇、IL-1抑制剂、针对CD40配体和CD80的抗体、IL-12拮抗剂。可与本发明的抗体例如双特异性抗原结合蛋白组合用于治疗或预防银屑病的药剂的非限制性实例包括以下各物：皮质类固醇；维生素D3及诸如此类；视黄醇例如阿维A酸soriatane；氨甲喋呤；环孢灵素、6-硫鸟嘌呤；Accutane；hydrea；羟基脲；柳氮磺胺吡啶；吗替麦考酚酯；硫唑嘌呤；他克莫司；富马酸酯；生物制剂，诸如Raptiva优特克单抗和XP-828L；光照疗法；和光化学疗法例如补骨脂内酯与紫外线光照疗法组合。可与本发明的抗体例如双特异性抗原结合蛋白组合用于治疗或预防炎性气道呼吸道疾病例如慢性阻塞性肺病、哮喘的药剂的非限制性实例包括以下各物：β2-肾上腺素受体激动剂例如沙丁胺醇阿布帖醇、左旋沙丁胺醇levalbuterol、特布他林、比托特罗bitolterol；长效β2-肾上腺素受体激动剂例如沙美特罗salmeterol、福莫特罗formoterol、班布特罗bambutero1；肾上腺素激动剂例如吸入肾上腺素和麻黄碱片剂；抗胆碱能药物例如溴化异丙托品；吸入类固醇与长效支气管扩张剂的组合例如氟替卡松fluticasone沙美特罗在美国为且在英国为Seretide或布地奈德福莫特罗吸入糖皮质激素例如环索奈德ciclesonide、倍氯米松beclomethasone、布地奈德、氟尼缩松flunisolide、氟替卡松、莫美他松mometasone、曲安缩松triamcinolone；白三烯素调节剂例如孟鲁司特montelukast、扎鲁司特zafirlukast、普仑司特pranlukast和齐留通；肥大细胞稳定剂例如色甘酸盐色甘酸和奈多罗米；抗毒蕈碱剂抗胆碱激导剂例如异丙托品、氧托品、噻托溴铵tiotropium；甲基黄嘌呤例如茶碱、氨茶碱；抗组氨酸剂；IgE阻断剂例如奥玛珠单抗omalizumab；M3毒蕈碱拮抗剂抗胆碱激导剂例如异丙托品、噻托溴铵；色酮类例如色甘酸盐、奈多罗米；黄嘌呤例如茶碱；IL-17抑制剂例如布罗达单抗、苏金单抗、艾克司单抗、IL-4抑制剂；和IL-13抑制剂。在一个实施方案中，本发明的抗体例如双特异性抗原结合蛋白可与针对涉及调节免疫反应，例如移植物排斥反应的其他靶的一种或多种抗体组合使用。可与本发明的抗体例如双特异性抗原结合蛋白组合用于治疗或预防免疫反应的药剂的非限制性实例包括以下各物：针对其他细胞表面分子的抗体，包括但不限于CD25白介素-2受体-α、CD11aLFA-1、CD54ICAM-1、CD4、CD45、CD28CTLA4CD80B7.1，例如CTLA4Ig恩瑞舒，、ICOSL、ICOS和或CD86B7.2。在另外一个实施方案中，本发明的抗体与一种或多种通用免疫抑制剂，诸如环孢灵素A或FK506组合使用。在其他实施方案中，抗体用作针对自体免疫病症、炎性疾病等的疫苗佐剂。用于治疗这些类型病症的辅助组合适于与来自于涉及自体免疫性的靶向自身抗原即，自体抗原例如人脑髓鞘碱性蛋白、炎性自身抗原例如淀粉样肽蛋白或移植抗原例如同种异体抗原的多种抗原组合使用。所述抗原可包含来源于蛋白质的肽或多肽，以及以下任一者的片段：糖类、蛋白质、聚核苷酸或寡核苷酸、自体抗原、淀粉样肽蛋白、移植抗原、过敏原或其他大分子组分。在一些情况下，抗原组合物中包括超过一种抗原。举例来说，含有本发明的辅助组合的用于缓和脊椎动物宿主中对过敏原的反应的理想疫苗包括含有其过敏原或片段的那些疫苗。此种过敏原的实例描述于美国专利5,830,877号和PCT公开案第WO9951259号中，所述文献以全文引用的方式并入在此，且包括花粉、昆虫毒液、动物皮屑、菌孢和药物诸如青霉素。所述疫苗干扰IgE抗体的产生，所述抗体为过敏反应的已知原因。在另一实例中，含有本发明的辅助组合的用于预防或治疗脊椎动物宿主中以淀粉样沉积为特征的疾病的理想疫苗包括含有淀粉样肽蛋白APP的诸多部分的那些疫苗。此疾病不同地称为阿兹海默氏病、淀粉样变性或淀粉样病。因而，本发明的疫苗包括本发明的辅助组合加A.β.肽，以及Aβ肽片段和针对Aβ肽或其片段的抗体。在另一个实施方案中，药物组合物可呈药盒形式提供，所述药盒包括容器，所述容器包含本发明的抗体、双特异性抗原结合蛋白或抗原结合片段。本发明的抗体例如双特异性抗体可呈单剂量或多剂量可注射溶液形式或呈将在注射之前复原的无菌粉末形式提供。或者，此种药盒可包括干粉分散器、液体气雾剂产生器或雾化器以用于施用抗原结合蛋白例如抗TL1A抗TNF-α双特异性抗原结合蛋白。此种药盒可还包括关于药物组合物的适应症和用法的书面信息。此外，此种信息可包括抗体组合物忌用于已知对TL1A和TNF-α过敏的患者的声明。在另一个实施方案中，本发明提供一种制品，其包括：a包含如本文中所描述的抗体、双特异性抗原结合蛋白或抗原结合片段的物质组合物；b含有所述组合物的容器；和c所述容器附带的标签，或包括在所述容器中的关于所述抗体用于治疗免疫相关疾病的用法的包装插页。在另一方面，所述组合物包含另一活性成分，其可为例如另一抗体或消炎剂、细胞毒性剂或化学治疗剂。所述组合物优选为无菌的。如本文中所描述的抗体例如双特异性抗体还适用于制备用以治疗免疫相关疾病和炎性疾病，包括例如IBS、IBD、CD、UC的药物和药剂。在一个特定方面，此种药物和药剂包含治疗有效量的本发明的双特异性抗原结合蛋白、抗体或抗原结合片段与药学上可接受的载体。在一个实施方案中，所述混合物为无菌的。本发明的双特异性抗原结合蛋白适用于检测生物样品中的TL1A和或TNF-α以及鉴别表达TL1A受体DR3和或TNF-α受体的细胞或组织。举例来说，所述双特异性抗原结合蛋白可用于诊断测定，例如结合测定中，以便在组织或细胞中检测和或定量TL1A和或TNF-α结合和或表达。另外，本文中所描述的双特异性抗原结合蛋白可用于抑制TL1A与其受体DR3形成复合物，从而调节TL1A或DR3在细胞或组织中的生物学活性。同样，本文中所描述的双特异性抗原结合蛋白可用于抑制TNF-α与其受体形成复合物，从而调节TNF-α或其受体在细胞或组织中的生物学活性。可调节的例示性活性包括但不限于抑制和或减轻炎症。本文中所描述的双特异性抗原结合蛋白可用于诊断目的以检测、诊断或监测与TL1A和或TNF-α相关的疾病和或病况。还提供了使用本领域技术人员已知的经典免疫组织学方法在样品中检测TL1A和或TNF-α的存在的方法。参见例如Tijssen1993，PracticeandTheoryofEnzymeImmunoassays，第15卷R.H.Burdon和P.H.vanKnippenberg编，Elsevier，Amsterdam；Zola1987，MonoclonalAntibodies：AManualofTechniques，第147-158页CRCPress，Inc.；Jalkanen等人1985，J.Cell.Biol.101：976-985；Jalkanen等人1987，J.CellBiol.105：3087-3096。对TL1A和或TNF-α的检测可在体内或体外进行。本文中所提供的诊断应用包括使用抗原结合蛋白来检测TL1A和或TNF-α的表达以及这些配体与其受体的结合。适用于检测配体的存在的方法的实例包括免疫测定，诸如酶联免疫吸附测定ELISA和放射免疫测定RIA。对于诊断应用，典型地将用可检测标记基团来标记抗原结合蛋白。适合标记基团包括但不限于以下：放射性同位素或放射性核素例如3H、14C、15N、35S、90Y、99Tc、111In、125I、131I、荧光基团例如FITC、罗丹明、镧系磷光体、酶基团例如辣根过氧化酶、β-半乳糖苷酶、荧光素酶、碱性磷酸酶、化学发光基团、生物素基团或由二级报告基因例如亮氨酸拉链配对序列、二级抗体的结合位点、金属结合结构域、表位标签识别的预定多肽表位。在一些实施方案中，使标记基团经由不同长度的间隔臂与抗原结合蛋白偶合以减少潜在空间位阻。用于标记蛋白质的多种方法为本领域中已知的且可加以使用。在另一个实施方案中，本文中所描述的双特异性抗原结合蛋白可用于鉴别表达TL1A和或TNF-α的细胞。在一个特定实施方案中，用标记基团来标记抗原结合蛋白且检测经标记的抗原结合蛋白与TL1A和或TNF-α的结合。在另一个特定实施方案中，在体内检测抗原结合蛋白与TL1A和或TNF-α的结合。在另一个特定实施方案中，分离双特异性抗原结合蛋白且使用本领域中已知的技术加以测量。参见例如Harlow和Lane，1988，Antibodies：ALaboratoryManual，NewYork：ColdSpringHarbor1991版和周期性增刊；JohnE.Coligan编，1993，CurrentProtocolsInImmunologyNewYork：JohnWiley&Sons。本发明的另一方面提供对与本文中所描述的抗原结合蛋白竞争结合TL1A和或TNF-α的测试分子的存在的检测。此种测定的一个实例将包括在含有一定量的TL1A和或TNF-α且存在或不存在测试分子的溶液中检测游离抗原结合蛋白的量。游离抗原结合蛋白即，未与TL1A和或TNF-α结合的抗原结合蛋白的量增加将指示测试分子能够与所述双特异性抗原结合蛋白竞争TL1A和或TNF-α结合。在一个实施方案中，用标记基团来标记抗原结合蛋白。或者，标记测试分子且在存在和不存在抗原结合蛋白的情况下监测游离测试分子的量。操作实施例通过以下操作实施例进一步说明本发明，这些操作实施例例示而不限制本发明的范围。实施例1抗TL1A单克隆抗体的制备小鼠品系通过使转基因小鼠免疫来产生针对人TL1A的完全人抗体。美国专利第6,114,598号、第6,162,963号、第6,833,268号、第7,049,426号、第7,064,244号，这些专利以全文引用的方式并入本文中；Green等人1994，NatureGenetics7：13-21；Mendez等人1997，NatureGenetics15：146-156；Green和Jakobovitis1998，J.Ex.Med，188：483-495；Kellerman和Green2002，CurrentOpinioninBiotechnology13，593-597；其各自以全文引用的方式并入。将来自于XMG1-KL、XMG2-K、XMG2-KBalbc、XMG2-KL、XMG4-K和XMG4-KL品系的动物用于所有免疫。TL1A免疫原的产生通过用相应cDNA瞬时转染293HEK细胞来产生含有N末端His标签H6的TL1A多肽，其中前22个氨基酸为VK1信号肽。采用常用polyHis标签以帮助检测和后续纯化。利用含3mlPEImgDNA的FreeStyle293培养基Invitrogen，用0.5mgLDNA0.1mgL含His-TL1A的pTT5载体与0.4mgL空pTT5载体Durocher等人2002NRCC，NucleicAcids.Res.30，e9来转染293-6E细胞9.48×105个细胞ml。转染后1小时向培养物中添加胰蛋白胨N1。使细胞悬浮于补充有0.1％PluronicF68和50μgmlGeneticin的FreeStyle293表达培养基中生长7天，并且收集以进行纯化。实施例2TL1A的产生通过用相应cDNA瞬时转染293HEK细胞来产生含有N末端His标签H6的TL1A多肽，其中前22个氨基酸为VK1信号肽。采用常用polyHis标签以帮助检测和后续纯化。利用含3mlPEImgDNA的FreeStyle293培养基Invitrogen，用0.5mgLDNA0.1mgL含His-TL1A的pTT5载体与0.4mgL空pTT5载体Durocher等人，NRCC，NucleicAcids.Res.200230，e9来转染293-6E细胞9.48×105个细胞ml。转染后1小时向培养物中添加胰蛋白胨N1。使细胞悬浮于补充有0.1％PluronicF68和50μgmlGeneticin的FreeStyle293表达培养基中生长7天，并且收集以进行纯化。免疫使用一种或多种适合形式的TL1A抗原，包括细胞上所表达的重组人TL1A和重组人TL1A可溶性蛋白质或其组合来进行免疫。在中使用适量免疫原即，通过对腹部进行注射而递送的10μg蛋白质进行初次免疫。初次免疫后，按时程施用免疫原之后续加强免疫即，2×106个细胞或5μg蛋白质且维持在小鼠中诱导适合的抗TL1A抗体效价所必需的持续时间。通过任何适合的方法，例如酶免疫测定或荧光活化细胞分选术FACS来测定效价。使用多种免疫原和免疫途径来产生抗人TL1A免疫反应。对于基因免疫，使用Helios基因枪系统根据制造商的说明书BioRad，Hercules，Califomia经6至8周对小鼠进行免疫12至16次。简单来说，将编码野生型人或食蟹猕猴TL1A的表达载体涂覆至金珠粒BioRad，Hercules，Califomia上且递送至已剃光小鼠腹部的表皮。对于基于细胞的免疫，用经编码人TL1A的表达载体稳定转染的适应悬浮液的CHO-K1细胞株Invitrogen，Carlsbad，California对小鼠进行免疫。使用在皮下注射与腹膜内注射之间交替的方案，经6至8周用与由硫酸铝钾制备的AlumEMDChemicalsInc.，Gibbstown，NJ和CpG-ODNEurofinsMWGOperonLLC，Huntsville，AL混合的细胞对动物进行免疫10至12次。初次加强免疫由4×106个细胞构成，而后续加强免疫含有2×106个细胞。对于可溶性重组蛋白免疫，用人和食蟹猕猴TL1A细胞外域TL1A序列的氨基酸72-251的6XHis标签化三聚体形式对小鼠进行免疫。使用皮下注射，经4至8周用与Alum和CpG-ODN混合的重组蛋白对动物进行免疫8至12次。初次加强免疫由10μg构成，而后续加强免疫含有5μg。通过在Accuri或FacsCaliburBDBiosciences流式细胞仪上进行活细胞FACS分析来监测人TL1A特异性血清效价。将具有针对人和食蟹猕猴TL1A的最高抗原特异性血清效价的动物处死且用于杂交瘤产生Kohler和Milstein，1975。实施例3单克隆抗体的制备杂交瘤产生鉴别展现适合效价的动物，且由引流淋巴结获得淋巴细胞并且在必要时针对各组群进行汇集。通过在适合培养基例如杜尔贝科氏改良伊格尔培养基DMEM；Invitrogen，Carlsbad，CA中研磨使所汇集的淋巴细胞来自于各免疫组群从淋巴组织解离。可使用适合的方法来选择和或扩增B细胞，且使用本领域中已知的技术与适合的融合搭配物，例如非分泌性骨髓瘤P3X63Ag8.653细胞美国典型培养物保藏中心CRL1580；Kearney等人，J.Immunol.123，1979，1548-1550融合。使用标准方法来选择和或扩增B细胞，且使用本领域中已知的技术与适合的融合搭配物融合。在一种适合的融合方法中，以1∶4的比率将淋巴细胞与融合搭配细胞混合。通过在400×g下离心4分钟轻缓地使细胞混合物沉淀，倾析上清液，并且轻缓地混合细胞混合物例如，通过使用1ml移液管。用PEGDMSO聚乙二醇二甲亚砜；可获自Sigma-Aldrich，St.LouisMO；每百万个淋巴细胞1ml来诱导融合。在轻缓搅拌下经一分钟缓慢添加PEGDMSO，继而混合一分钟。接着在轻缓搅拌下经2分钟添加IDMEM无谷氨酰胺的DMEM；每百万B细胞2ml，继而经3分钟再添加IDMEM每百万B细胞8ml。轻缓地使已融合的细胞沉淀400×g，6分钟且每百万B细胞再悬浮于20ml选择培养基例如含有重氮丝氨酸和次黄嘌呤[HA]和视需要存在的其他补充物质的DMEM中。在37℃下将细胞培育20至30分钟，接着再悬浮于200ml选择培养基中且在T175烧瓶中培养三至四天，随后进行96孔平板接种。使用标准技术将细胞分配至96孔板中以使所产生群落的克隆性最大化。培养数天之后，收集上清液且如以下实施例中所详述进行筛选测定，包括证实与人TL1A的结合、评估与其他物种TL1A例如食蟹猕猴TL1A的交叉反应性和抑制TL1A活性的能力。进一步选择阳性细胞，并且进行标准克隆和亚克隆技术。可在体外扩增克隆，且获得所分泌的人抗体以进行分析。以此方式，用重组人TL1A可溶性蛋白质对小鼠进行免疫，在约2个月的时段内总计进行15次免疫；获得若干分泌TL1A特异性抗体的杂交瘤细胞株，且进一步表征所述抗体。其序列呈现于序列表和表A、表C和表D中，且使用这些抗体的多种测试的结果示于本文中。本文中的表A至表E显示根据本操作实施例制备的抗TL1A抗体的序列。实施例4杂交瘤库的抗原增浓使用得自于所选免疫组织收集的融合杂交瘤库作为用于基于FACS的增浓的物质来源。为了增浓表达天然全长，细胞上人TL1A特异性抗体的杂交瘤，由瞬时表达TL1AcDNA构建体的293T细胞制备细胞膜。使用293FectinTMThermoFisherScientificInc.转染后24小时，用E-Z连接NHS-LC-LC-生物素根据制造商的推荐ThermoFisherScientificInc.对细胞进行生物素标记。进行生物素标记之后，用针和注射器使细胞均质化以形成细胞膜碎片且称为“细胞膜制备物”。接着将经生物素标记的细胞膜制备物用于经由标准生物素-链霉亲和素化学性质来检测表达相关靶特异性表面抗体的杂交瘤。为了增浓相关抗原的杂交瘤库，首先将其与细胞膜制备物探针一起培育。接着洗涤除去未结合的探针且通过同时检测表面IgG用Alexa488结合的Gt抗人Fc二级抗体；JacksonImmunoResearch和经生物素标记的细胞膜制备物TL1A探针AlexaFluor647结合的链霉亲和素；JacksonImmunoResearch来鉴别抗原特异性杂交瘤。通过在Accuri流式细胞仪上进行FACS分析来检测表达表面IgG和结合抗原的杂交瘤。将双阳性事件作为单一细胞分选至FACSAria细胞分选仪BDBiosciences上的384孔板中。培养数天之后，收集含有单克隆抗体的杂交瘤上清液且用于以下实施例中所描述的筛选测定中。实施例5TL1A特异性结合抗体的初选通过使用表达huTL1AcDNA的表达载体、GibcoTM培养基Gibco，目录号31985088和293FectinTM试剂Invitrogen，目录号12347019按照由制造商设定的方案进行转染而在宿主人胚肾293细胞上表达人TL1A。使用FMAT8200筛选系统MolecularDevices和CellInsightTM高内涵成像平台ThermoFisherScientific针对huTL1A特异性单克隆抗体的存在来筛选杂交瘤上清液。huTL1A阳性孔即，相对于无关杂交瘤上清液具有信号的孔的数目呈现于表5.1中。对于CellInsight筛选，将15μl孔的杂交瘤上清液以及阳性对照和阴性对照添加至黑色384孔透明底板Corning，目录号3712，继而添加30μl孔的TL1A293T细胞、核Hoescht染色剂Pierce，目录号62249和Alexa488山羊抗人IgGH+LJackson，目录号109-545-088的混合物。在室温下培育3小时之后，在AquaMax4000培养板洗涤器装配有384孔细胞洗涤喷头上将板洗涤2次且在CellInsight仪器上根据制造商的推荐进行读取。对于基于FMAT的筛选，将20μl孔的杂交瘤上清液以及阳性对照和阴性对照添加至黑色384孔透明底板，继而添加40μl孔的TL1A293T细胞、293T亲本细胞和Cy5山羊抗人IgGFcJackson，目录号109-075的混合物。在室温下培育3小时之后，在FMAT8200系统上根据制造商的推荐来读取板。表5.1：所选TL1A特异性抗体收集编号平台总阳性数目1FMAT820014882FMAT82009005Cellinsight18306FMAT82004387&8Cellinsight1541实施例6TL1A受体-配体阻断抗体的鉴别通过在室温下使100μgmlNHSLCLC生物素Pierce，目录号21338与100μghuTL1A如实施例2中所描述而制得在1mlPBSpH8.5中反应1小时来制备经生物素标记的huTL1A。通过使用5kDaAmiconUltra旋转柱Millipore，目录号UFC8005进行超滤来移除未反应的生物素。经由基于ELISA的受体-配体测定来测定含有huTL1A结合抗体的杂交瘤上清液阻断huTL1A与人死亡受体3huDR3结合的能力。用40μl孔的含人DR3-Fc嵌合体1μgmlR&DSystems，目录号943-D3的涂覆缓冲液1×PBS0.05％叠氮化物来涂覆ELISA板Corning，目录号3702，接着在4℃下培育隔夜。接着用水将板洗涤3次且在室温下用90μl稀释剂1×PBS1％牛乳阻断30min。在室温下，在96孔存储板Sigma，目录号P6866中于测定稀释剂中将15μl的抗TL1A杂交瘤上清液与45μl的经生物素标记的TL1A最终30ngml一起预培育2h，随后添加至预阻断的DR3ELISA板。接着在室温下将测定板培育1h。随后将样品板洗涤3次，继而添加40μl孔的链霉亲和素-HRPPierce，目录号21126且在室温下再培育1h。将板再洗涤三次且添加40μlTMBNeogen，目录号308177。在室温下将TMB反应培育30min，接着用40μl孔的1N盐酸淬灭。最后，在ELISA板读数仪上在450nm的波长下读取板。截止值设定在＜38％的阴性对照信号，无关ESN排出的上清液。表6.1中指示能够阻断huTL1A-DR3相互作用的样品数目如此截止值所定义。表6.1：所选TL1ADR3阻断剂收集编号总TL1ADR3阻断剂数目1208239实施例7TL1A功能阻断测定为了筛选能够阻断TL1A功能活性的杂交瘤，采用来自原代T细胞的IFNγ释放或TF1细胞中的NF-κB报告基因测定。对于IFNγ释放测定，在存在或不存在TL1A特异性杂交瘤上清液的情况下用可溶性人TL1A刺激经纯化的原代人T细胞BiologicalSpecialityCorp.，目录号215-01-10。在37℃下，在96孔圆底板中，在存在含有抗TL1A抗体的杂交瘤上清液的情况下用8-16ngmL人TL1AAmgen、1-2ngmLIL-12Peprotech和0.5-1ngmLIL-18R&DSystems刺激2×105个原代人T细胞，持续72小时。接着通过ELISA根据制造商的说明书R&DSystems来测试培养物上清液的IFNγ水平。对于TL1A反应性报告基因测定，用可溶性或膜结合人TL1A或可溶性食蟹猕猴TL1A来刺激TF-1NF-κB报告基因细胞株Amgen。在37℃下，在96孔或384孔板中在存在连续稀释杂交瘤上清液或对照的情况下将0.2-3nM或2-20nM可溶性人或食蟹猕猴TL1A分别与104-105个TF-1NF-κB报告基因细胞一起培育隔夜。对于针对膜结合TL1A的测试样品，通过共培养TF-1NF-κB报告基因细胞株与表达人TL1A的AM1D细胞来进行活性测定。在37℃下，在384孔板中，在存在5ugmL抗TL1A抗体或对照的情况下将105个TF-1NF-κB报告基因细胞和103个AM1D细胞共培养隔夜。使用Steadv-Glo荧光素酶测定系统根据制造商的推荐Promega来测定各孔中的报告基因信号。实施例8TL1A受体-配体阻断抗体的分子救助和测序使用微型QiagenRNeasy或加强型InvitrogenmRNA捕获器试剂盒从含有产生TL1A中和抗体的杂交瘤细胞的孔中纯化RNA总RNA或mRNA。使用cDNA合成经由逆转录后进行聚合酶链反应RT-PCR将经纯化的RNA用于扩增抗体重链和轻链可变区V基因。使用Qiagen一步式逆转录酶PCR试剂盒Qiagen来获得完全人抗体γ重链。使用此方法由RNA模板产生第一条cDNA链，接着使用多重PCR来扩增所述γ重链的可变区关于完整引物列表，参见表格8.1，分别为SEQIDNO：1191至1252。5′γ链特异性引物退火后与抗体重链的信号序列结合，而3′引物退火后与γ恒定结构域的一个区域结合。使用Qiagen一步式逆转录酶PCR试剂盒Qiagen来获得完全人κ轻链。使用此方法由RNA模板产生第一条cDNA链，接着使用多重PCR来扩增所述κ轻链的可变区。5′κ轻链特异性引物退火后与抗体轻链的信号序列结合，而3′引物退火后与κ恒定结构域的一个区域结合。使用Qiagen一步式逆转录酶PCR试剂盒Qiagen来获得完全人λ轻链。使用此方法由RNA模板产生第一条cDNA链，接着使用多重PCR来扩增所述λ轻链的可变区。5′λ轻链特异性引物退火后与轻链的信号序列结合，而3′引物退火后与λ恒定结构域的一个区域结合。使用外切核酸酶I和碱性磷酸酶对经扩增的cDNA进行酶法纯化且直接对经纯化的PCR产物进行测序。用生物信息学手段由相应核酸序列推断氨基酸序列。针对各杂交瘤样品再完成两个独立的RT-PCR扩增和测序循环，以证实所观测的任何突变均不为PCR的结果。接着分析所得到的氨基酸序列，以确定抗体的生殖系序列起点且鉴别相对于生殖系序列的偏差。对对应于测序抗体的CDR的氨基酸序列进行比对且使用这些比对根据相似性对克隆进行分组。表8.1：用于扩增抗体V基因的多重引物。其中K＝G+T实施例9heteroIg构建体的制备经由共表达两种不同的抗体来产生双特异性抗体导致主要由错配的重链和轻链组成的污染物。具有与正确配对的轻链缔合的两个不同的重链的优选双特异性异源四聚体分子仅占可组装的组合的总量的一小部分。主要由于两个不同的原因而存在污染物。第一个原因在于在抗体Fc区处会聚的重链可发生同源二聚，从而产生常规单特异性抗体，或发生异源二聚，从而产生可能的双特异性抗体。第二个原因在于轻链较为杂乱且可与任一重链配对，从而产生不能保留与所要靶的结合的错配轻链-重链Fab组装体。出于这些原因，双特异性工程改造为两步式方法。第一个目标在于防止重链发生同源二聚且激励异源二聚。此目标可通过使用例如杵入臼或电荷配对突变策略对抗体Fc区进行工程改造来达成。第二个目标在于以使轻链仅与其同源重链特异性地缔合的方式对轻链-重链界面进行工程改造。“Hetero-Ig”平台技术参见例如WO2009089004和WO2014081955，两者均以全文引用的方式并入在此利用静电操纵机制来克服以上所提及的配对问题。具体来说，引入或采用带电残基以驱动重链异源二聚和正确轻链-重链缔合。Fc区CH3结构域中的电荷配对突变CPM驱动两个不同的重链经由引起静电引力的相反电荷发生异源二聚参见例如WO2009089004和美国专利第8,592,562号；两个相同的重链组合具有相同的并置电荷且因此相互排斥。HCLC结合界面或HC1HC2结合界面处的CPM有助于正确重链-轻链配对参见图1。正确重链-轻链组合将具有相反电荷且因此彼此吸引，而不正确重链-轻链组合将具有相同的并置电荷，从而相互排斥。在图1中，正确组装的hetero-Ig分子具有两个或三个HC1HC2CPM和两个至四个HCLCCPM，从而驱动包含两个不同的重链和两个不同的轻链的优选异源四聚体的组装，使得所述异源四聚体将成为表达系统所产生的主要组分。编码抗TL1A抗TNF-αheteroIg的DNA含有编码抗TL1A或抗TNF-α重链和抗TNF-α或抗TL1AFab的片段。将DNA克隆至pTT5.1载体中。接着在人2936E细胞中使用这些表达载体来转染和表达抗TL1A抗TNF-α双特异性抗体。使用高通量克隆、表达和纯化，将抗TNF-α抗体3.2、234和赛妥珠单抗与抗TL1A抗体3B3、2G11、23B3VH3、23B3VH4和3C6一起用于对如表J中所描述的heteroIg分子进行工程改造。双特异性heteroIg分子各自具有图1中所示的使用IgG1无效应子功能支架或IgG2支架的四种形式之一。优选IgG分子并入图1中所示的电荷突变v2，其示于表M中。IgG1无效应子功能支架包含取代R292C和V302C，且还可包含取代N297G也称为SEFL2支架。实施例10用于表达和纯化抗TL1A抗TNFαHetero-Ig分子的方法经由瞬时转染293-6E细胞来进行Hetero-Ig表达。转染前一天，在20LWave袋中在36℃至37℃、5％CO2、0.2LPM涂覆层下开始N-1培养，其中总体积9L的培养物以8.5×105个活细胞mL处于FreestyleF-17培养基ThermoFisher中。接着通过以1∶1∶1∶1质体DNA链比率混合预升温的FreeStyleF-17培养基与0.5mgL转染DNA来制备转染复合物。转染复合物培养基+DNA+PEI试剂体积为最终培养物体积的10％。转染后四小时，添加酵母溶解物和葡萄糖进料。在第六天收集2.11×106个细胞mL和78.2％活力的培养物。使用ForteBioOctetQ系统在84.0mgL下测量表达效价。通过离心来收集条件培养基且使用蠕动泵使用0.2μm醋酸纤维素过滤器进行过滤。对于纯化，通过MabSelectSuRe色谱法GELifeSciences，Piscataway，NJ，使用无二价阳离子的杜尔贝科氏PBSInvitrogen，Carlsbad，CA作为洗涤缓冲液和100mM乙酸pH3.6作为洗脱缓冲液对hetero-Ig分子进行亲和力俘获图3。所有分离均在环境温度下进行。基于色谱图来汇集洗脱峰，使用2Mtris碱中和至pH7.0，用5倍体积的水稀释，且通过0.22μm醋酸纤维素过滤器进行过滤。为了移除一半抗体物质，接着将样品加样至SP-HP琼脂糖柱GELifeSciences，Piscataway，NJ上，且用8倍柱体积的SP缓冲液A20mM磷酸钠pH7.0进行洗涤，继而使用达至60％SP缓冲液B20mM磷酸钠、1MNaCl，pH7.0的20倍柱体积梯度进行洗脱图4。基于色谱图进行汇集且对级分进行CaliperLabChipPerkinElmer，Waltham，MA分析。用等体积的2XHIC缓冲液200mM磷酸钠、1.5M硫酸铵，pH7.0处理汇集物且通过0.22μm醋酸纤维素过滤器进行过滤。为了移除错配物质，将样品加样至Butyl-HP琼脂糖柱GELifeSciences，Piscataway，NJ上，且用8倍柱体积的Butyl缓冲液A50mM磷酸钠、0.75M硫酸铵，pH7.0进行洗涤，继而使用达至100％Butyl缓冲液B50mM磷酸钠，pH7.0的20倍柱体积梯度进行洗脱图5。基于色谱图进行汇集且在非还原和还原条件下对级分进行CaliperLabChipPerkinElmer，Waltham，MA分析。使用具有10kDa截止值膜的Slide-A-Lyzer透析卡匣Pierce，Rockford，IL使汇集物针对约30倍体积的10mM乙酸钠、9％蔗糖pH5.2进行渗滤，且使用具有10kDa截止值膜的Vivaspin-20离心浓缩机SartoriusStedimBiotech，Goettingen，Germany进行进一步浓缩。接着使经浓缩的物质通过0.80.2μm醋酸纤维素过滤器进行过滤，且通过在280nm下的吸光度，使用约212，000的消光系数来确定浓度。通过在还原条件存在2％2-巯基乙醇和非还原条件存在25mM碘乙酰胺下进行CaliperLabChip分析来测定样品纯度图6。使用Zenix-CSEC-300柱SepaxTechnologies，Newark，DE进行分析型SEC，在50mM磷酸钠、250mMNaClpH6.9中进行等度洗脱18秒图7。为了评估hetero-Ig完整度兼证实重链-轻链配对，对非还原hetero-Ig以及进行受限赖氨酰基内切蛋白酶CWako，Richmond，VA消化以产生hetero-Ig的hetero-IgFab片段抗原结合区之后的hetero-Ig进行LC-MS。通过将30μg天然hetero-Ig样品1∶1简单稀释于0.1％TFA中且注入20μg对非还原hetero-Ig进行分析。通过在37℃下在赖氨酰基内切蛋白酶C使用1∶400酶底物比存在下、在100mMTris调节至pH8存在下将hetero-Ig培育30分钟来达成对Fab的分析。接着通过稀释于等体积的0.1％TFA中来终止反应。由赖氨酰基内切蛋白酶C初步裂解抗体发生在序列基序SCDKTHTCPPC中赖氨酸之后的铰链二硫键正上方，从而产生Fab和Fc片段。使用配备有Zorbax300SB-C82.1×50mm3.5μm柱的Agilent6230ESI-TOF质谱仪和1260四极杆HPLC系统Agilent，SantaClara，CA来进行质量分析。移动相A由0.1％TFA组成，且移动相B由90％正丙醇、0.1％TFA水溶液组成。用于分析非还原hetero-Ig的色谱梯度条件如下：20％移动相B，持续1分钟；1-9min，20-70％B；9-10min，70-100％B；10-11min，100％B。柱温度保持在75℃，且柱平衡后在20％移动相B下进行7分钟，随后注入下一样品。ESI-TOF设定如下：毛细管电压，5900V；气体温度，340℃；干燥气体，13Lmin；雾化器压力，25psig；破碎器电压，460V；和分离器电压，95V图8。通过将20μg注入反相HPLC柱上且使用以下LC梯度进行洗脱来对经赖氨酰基内切蛋白酶C消化的hetero-Ig进行分析：2％移动相保持2分钟；2-12min，2-45％B；12-16min，45-90％B；16-17min，90％B。将柱温度保持在75℃且柱平衡后，在20％移动相B下进行7分钟，随后注入下一样品图9。实施例11IgG-ScFv构建体的制备各抗TL1A抗TNF-αIgG-scFv抗原结合蛋白由两个抗原结合结构域组成，一个针对TL1A且另一个针对TNF-α。编码抗TL1A抗TNF-αIgG-scFv的DNA含有编码抗TL1A或抗TNF-α重链HC的片段，其中C末端在有或无半胱氨酸钳夹的情况下与抗TNF-α或抗TL1A抗体单链FvscFv融合参见图2以便改善生物物理性质。为了引入半胱氨酸钳夹，使VH中的位置44Kabat编号和VL中的位置100Kabat编号突变成半胱氨酸。将DNA克隆至pTT5.1载体中。接着在人293-6E细胞中使用这些表达载体来转染和表达抗TL1A抗TNF-α双特异性抗体。所产生的抗TL1A抗TNF-αIgG-scFv抗原结合蛋白的完整序列示于表L和表M中。实施例12用于纯化抗TL1A抗TNFαIgG-scFv分子的方法经由瞬时293产生来进行IgG-ScFv表达。转染前一天，在八个5LThompsonUltraYield烧瓶中开始培养，其中总体积2.250L的培养物各自以8.5×105个活细胞mL处于FreestyleF-17培养基ThermoFisher中。将培养物保持在36℃至37℃、5％CO2下且在120RPM下进行振荡。通过混合FreeStyleF-17培养基与0.5mgLDNA，使用20％编码质体和80％空pTT5载体和占10％最终培养物体积的PEI来制备转染复合物。四小时后，向各烧瓶中添加酵母溶解物和葡萄糖进料。转染后六天通过离心来收集细胞，汇集并过滤。通过ForteBioOctet在25mgL下测量平均效价。通过MabSelectSuRe色谱法GELifeSciences，Piscataway，NJ，使用无二价阳离子的杜尔贝科氏PBSInvitrogen，Carlsbad，CA作为洗涤缓冲液和100mM乙酸pH3.6作为洗脱缓冲液对IgG-scFv分子进行亲和力俘获图10。所有亲和力分离均在环境温度下进行。基于色谱图来汇集洗脱峰，使用2Mtris碱中和至pH7.0，用一倍体积的10mM柠檬酸盐、75mM赖氨酸、4％海藻糖pH7.0稀释，且使用具有30kDa截止值膜的Vivacell-100离心浓缩机SartoriusStedimBiotech，Goettingen，Germany浓缩至约20mgmL。为了移除高分子量聚集物，使样品通过0.80.2μm醋酸纤维素过滤器进行过滤，接着加样至经10mM柠檬酸盐、75mM赖氨酸、4％海藻糖pH7.0平衡的Superdex200制备级柱GELifeSciences，Piscataway，NJ上，且用相同缓冲液以等度梯度进行洗脱图11。在约7℃下进行凝胶过滤分离。基于色谱图进行汇集且使用Zenix-CSEC-300柱SepaxTechnologies，Newark，DE对级分进行分析型SEC。使用具有30kDa截止值膜的Vivaspin-20离心浓缩机SartoriusStedimBiotech，Goettingen，Germany进一步浓缩汇集物且通过0.80.2-μm醋酸纤维素过滤器进行过滤。通过在280nm下的吸光度，使用约341,000的消光系数来确定浓度。通过在还原条件存在2％2-巯基乙醇和非还原条件存在25mM碘乙酰胺下进行CaliperLabChip分析来测定样品纯度图12。使用Zenix-CSEC-300柱SepaxTechnologies，Newark，DE进行分析型SEC，在50mM磷酸钠、250mMNaClpH6.9中进行等度洗脱18秒图13。由于Ig-scFv具有200kDa或更大的大尺寸，通过ESI-TOF质量分析无法获得准确质量。为了验证质量并且评估质量，在用IdeS蛋白酶Promega，Madison，WI进行消化而在序列基序CPPCPAPELLGGP中介于甘氨酸之间的IgG铰链二硫键正下方裂解，从而产生Fab2和具有C末端融合的scFv的Fc之后对Ig-scFv进行分析。在37℃下在IdeS蛋白酶存在下使用1∶10酶底物比将Ig-scFv培育1小时。接着在0.1％TFA中对样品进行1∶1稀释，并且将20μg注入LC-MS上。使用配备有Zorbax300SB-C82.1×50mm3.5μm柱的Agilent6230ESI-TOF质谱仪和1260四极杆HPLC系统SantaClara，CA来进行质量分析。移动相A由0.1％TFA组成，且移动相B由90％正丙醇、0.1％TFA水溶液组成。通过注射20μg且使用以下LC梯度进行洗脱来对经IdeS蛋白酶消化的Ig-scFv进行分析：2％移动相保持2分钟；2-12min，2-45％B；12-16min，45-90％B；16-17min，90％B。将柱温度保持在75℃且在柱平衡后，在20％移动相B下进行7分钟，随后注入下一样品图14。实施例13TL1A结合测定首先利用胺偶合将山羊抗人FcJacksonLab，目录号109-005-098固定于SCM5传感器芯片上。以10μlmin向芯片注射抗TL1A单克隆抗体、Fab片段使用抗huFab抗体，GEHealthcare，目录号28-9583-25或抗TL1A抗TNF-α双特异性分子，持续1分钟。以50μlmin的流速注射处于样品缓冲液PBS、0.005％P20、0.1mgmlBSA中的0.78至25nM的不同浓度的人TL1A蛋白或食蟹猕猴TL1A蛋白，缔合3min，解离10min。在BIAevaluation软件上使用1∶1结合模型来计算缔合速率、解离速率和平衡解离常数。表13.1至表13.3显示抗TL1A抗体、heteroIg双特异性抗体和IgG-scFv双特异性抗体的抗TL1A结合数据。表13.1：抗TL1A抗体的TL1A结合表13.2：抗TL1AFab片段的TL1A结合表13.3：heteroIg双特异性抗体的TL1A结合实施例14TL1A活性测定使用TF-1NF-κB报告基因细胞株来进行TL1A活性测定。简单来说，在37℃下，在96孔板中，在连续稀释的抗TL1A抗体或抗TL1A抗TNF-α双特异性分子存在下将30ngmlEC90的人TL1A或食蟹猕猴TL1A与104个TF-1NF-κB报告基因细胞一起培育隔夜。对各孔补充50μlSteady-glo荧光素酶测试溶液Promega。将板盖上且振荡培育10分钟。通过microbeta读数仪来分析荧光素酶活性。表14.1至表14.3显示具有人TL1A和食蟹猕猴TL1A的抗TL1A抗体、heteroIg双特异性抗体、IgG-scFv双特异性抗体和Fab的抗TL1A质量控制QC和活性数据。表14.1：抗TL1A抗体和Fab片段的抗TL1A活性表14.2：heteroIg双特异性抗体的QC和活性表14.3：IgG-scFv双特异性抗体的QC和活性实施例15TNF-α结合测定首先利用胺偶合将山羊抗人Fc固定于SCM5传感器芯片上。以10μlmin向芯片注射抗TNF单克隆抗体、Fab片段或TL1ATNF双特异性分子，持续1min。以50μlmin的流速注射处于样品缓冲液PBS、0.005％P20、0.1mgmlBSA中的0.78至25nM的不同浓度的人或食蟹猕猴TNF蛋白，缔合3min，解离10min。在BIAevaluation软件上使用1∶1结合模型来计算缔合速率、解离速率和平衡解离常数。表15.1至表15.3显示抗TNF-α抗体、heteroIg双特异性抗体、IgG-scFv双特异性抗体和IgG-Fab双特异性抗体的TNF-α结合活性数据。表15.1：抗TNF-α抗体和Fab片段的TNF-α结合活性表15.2：heteroIg双特异性抗体的TNF-α结合活性表15.3：IgG-scFv双特异性抗体的TNF-α结合活性实施例16TNF-α活性测定使用TF-1NF-kB报告基因细胞株进行TNF-α活性测定。简单来说，在37℃下，在96孔板中，在连续稀释的抗TNF-α抗体或TL1ATNF-α双特异性分子存在下将1ngmlEC90的人或食蟹猕猴TNF-α与104个TF-1NF-κB报告基因细胞一起培育隔夜。向各孔添加50μlSteady-glo荧光素酶测试溶液Promega。将板盖上且振荡培育10分钟。通过microbeta读数仪来分析荧光素酶活性。表16.1显示抗TNF抗体的抗TNF-αQC和活性数据。表14.2和表14.3分别显示heteroIg双特异性抗原结合蛋白和IgG-scFv双特异性抗原结合蛋白的抗TNF-α结合活性。表16.1：TNF-α抗体和Fab片段的抗TNF-α活性实施例17双特异性分子活性如实施例13和实施例15中所描述来测定双特异性抗原结合蛋白的人和食蟹猕猴TL1A和TNF-α结合活性。数据示于表17.1中。表17.1：人和食蟹猕猴TL1A和TNF结合活性如实施例14和实施例16中所描述来测定双特异性抗原结合蛋白的人和食蟹猕猴TL1A和TNF-α阻断活性。数据示于表17.2中。表17.2：人和食蟹猕猴TL1A和TNF-α阻断活性实施例18SNP基因分型为了评估与表达的潜在TL1A基因型相关性，使用得自于Qiagen的GentraPuregeneTissue试剂盒从健康PBMC供体分离基因组DNAgDNA。使用得自于LifeTech的用于rs7848647、rs6478109、rs6478108和rs3810936测定的TaqManSNP基因分型测定和标准方案在Bio-Rad液滴数字PCR平台上对基因组DNA进行基因分型。简单来说，将10ng来自于各供体的gDNA与ddPCRTM探针超混合液Bio-Rad混合并且针对各相关SNP进行TaqManSNP基因分型测定LifeTech。使用QX100TM液滴产生器Bio-Rad产生液滴以用于各反应，且在C1000TouchTM热循环仪Bio-Rad上进行热循环。扩增后，在QX100TM液滴读数仪Bio-Rad上读取液滴荧光且使用QuantaSoft软件Bio-Rad分析数据。如果全部4种基因分型SNPrs7848647、rs6478109、rs6478108和rs3810936仅存在风险等位基因，则将供体视为同基因型风险单倍型。如果全部4种基因分型SNP仅存在非风险等位基因，则将供体视为同基因型非风险单倍型。如果全部4种基因分型SNP均存在风险等位基因和非风险等位基因，则将供体视为异基因型单倍型。被视为“重组”的供体仅在rs7848647、rs6478109和rs6478108下具有同基因型风险等位基因，而在rs3810936下为异基因型存在风险等位基因和非风险等位基因。TL1A基因的外显子4中存在同义SNPrs3810936使得我们能够在等位基因表达不平衡AEI研究中使用等位基因特异性荧光探针通过液滴数位PCRddPCR来追踪风险等位基因相对于非风险等位基因表达。在不同的时间点评估在基础水平时或在免疫复合物刺激之后异基因型PBMC中风险等位基因相对于非风险等位基因使用频率。简单来说，用免疫复合物处理就TL1A基因型而言为异基因型的PBMC，持续不同的时间长度。接着使用来自于Qiagen的利用柱上DNA酶I消化的微型RNeasy试剂盒从PBMC分离RNA。使用高容量cDNA逆转录试剂盒根据制造商的说明书LifeTech将来自于各样品的RNA转化成cDNA。使用特别用于rs3810936的TaqManSNP基因分型测定LifeTech和标准方案在Bio-Rad液滴数字PCR平台上测定rs3810936下的等位基因特异性表达。简单来说，首先通过用QuantaSoft软件将针对各样品计数的阳性液滴数目最大化而针对各时间点的TNFSF15表达将输入cDNA的量优化，以便增加精确度。将每份样品最佳量的cDNA与ddPCRTM探针超混合液Bio-Rad混合且进行用于rs3810936的TaqManSNP基因分型测定LifeTech。使用QX100TM液滴产生器Bio-Rad产生液滴以用于各反应，且在C1000TouchTM热循环仪Bio-Rad上进行热循环。扩增后，在QX100TM液滴读数器Bio-Rad上读取液滴荧光。使用QuantaSoft软件Bio-Rad分析数据且测定rs3810936下各等位基因的拷贝数ml。通过风险等位基因的拷贝数ml除以非风险等位基因的拷贝数ml来计算等位基因表达比。通过cDNA输入量拷贝数ng将各等位基因的总拷贝数标准化，且通过相关时间点的拷贝数ng除以基线0h时的拷贝数ng来计算各等位基因在各时间点的诱导倍数。在等位基因表达不平衡研究中，与异基因型PBMC中的非风险等位基因相比，在免疫复合物处理之后在PBMC中观测到TL1A风险等位基因的较高诱导。发明人鉴别出就风险等位基因而言在rs7848647、rs6478109和rs6478108下为同基因型但在rs3810936下为异基因型的少数供体，此可能由于rs6478109与同义SNPrs3810936之间的重组。因为这些供体在同义SNPrs381093下为异基因型的，故发明人可追踪风险等位基因和非风险等位基因使用，并且评估这些供体中是否仍保留等位基因表达不平衡。令人感兴趣的是，与异基因型供体相比，在免疫复合物刺激前后，在这些重组个体中未检测到等位基因表达不平衡。此说明同义SNPrs381093本身不负责等位基因不平衡调节。调节SNP可能来源于rs7848647、rs6478109、rs6478108和或相对于同义SNPrs3810936处于5′的其他SNP。为了评估TL1A等位基因表达不平衡数据与表达数量性状基因座eQTL是否相关，用免疫复合物处理具有同基因型TL1A风险等位基因、同基因型非风险等位基因或异基因型等位基因的PBMC供体。从各样品分离RNA，接着如先前所描述转化成cDNA。通过数字PCR来测定各供体中的TL1ATNFSF15总表达量。简单来说，将来自各样品的cDNA与ddPCRTM探针超混合液Bio-Rad混合且进行qPCR测定IDHs.PT.56a.41003970。使用QX100TM液滴产生器Bio-Rad产生液滴以用于各反应，且在C1000TouchTM热循环仪Bio-Rad上进行热循环。扩增后，在QX100TM液滴读数器Bio-Rad上读取液滴荧光。使用QuantaSoft软件Bio-Rad分析数据，且确定TL1A的拷贝数μl，并且针对cDNA输入量拷贝数ng进行标准化。使用司徒顿t检验来确定不同的TNFSF15单倍型之间的TL1A表达水平差异的P值。TL1A以极低基础水平表达于PBMC中，但在免疫复合物刺激之后受到强诱导。在基础水平下，与非风险同基因型供体相比，来自于TL1A风险SNP同基因型供体的PBMC具有较低TL1AmRNA，但在极低拷贝数下与等位基因表达不平衡研究一致，本研究显示在无刺激的情况下风险等位基因相对于非风险等位基因的比率较低。然而，在免疫复合物刺激之后，与非风险同基因型供体相比，来自于TL1A风险SNP同基因型供体的PBMC具有较高TL1A表达。这些数据共同显示TL1A风险SNP调节较高TL1A诱导。发明人推测在诸如IBD的炎性病况下，携带TL1A风险SNP的供体在遭遇诸如细胞因子、受调理或未受调理的微生物的刺激后可能遭遇较高TL1A诱导。因此，TL1A风险SNP可用于针对TL1A抑制剂或抗TL1A抗TNF-α双特异性抑制剂进行患者分层。为了评估TL1A基因型介导的表达调节是否具有组织特异性，如先前所描述对来自于不同的供体的HUVEC细胞进行基因分型。在不同的时间点用IL-1处理来自于不同的供体的经基因分型的HUVEC细胞。如先前所描述来测量各等位基因的总拷贝数。通过风险等位基因的拷贝数ml除以非风险等位基因的拷贝数ml来计算等位基因表达比。在进行或未进行IL-1处理的HUVEC细胞中未观测到等位基因表达不平衡。实施例19小鼠IBD模型为了评估TL1A在IBD中的作用，在小鼠IBD模型中进行一系列临床前实验。在小鼠mdr1a--自发性结肠炎模型中评估TL1A抑制的效应。Mdrla基因编码P-糖蛋白170的多个抗药性基因。敲除mdrla基因的小鼠从12周龄开始由于肠屏障受到削弱而易于发生自发性结肠炎。通过肠道微生物来影响疾病过程。在我们的实验中，从Taconic获得4至6周龄的雌性Mdrla--或野生型FVB对照。定期监测动物体重和临床疾病活动性。使用评估肛门炎症0＝无，1＝轻度，2＝中度，3＝重度，4＝脱肛和大便稠度0＝正常，1＝湿润粘稠，2＝柔软，3＝腹泻，4＝血便所获得的评分的加和来得到临床疾病活动性评分。基于基线临床疾病活动性测量值将小鼠n＝10，6至7周龄随机分成不同的组，且每周一次用500μg抗小鼠TL1A抗体、抗IL23p19抗体、抗小鼠IL17RA抗体或每周一次用小鼠同型对照经腹膜内进行处理或不进行处理，持续8周。接着将小鼠处死，获取肠切片且加以处理以进行H&E染色，随后由病理学家针对疾病进行评分。基于组织病理学指配以下评分：0＝正常；1＝极微，单核细胞浸润和或上皮肥大增生；2＝轻度，单核细胞浸润和或上皮肥大增生；3＝中度，单核细胞浸润和或上皮肥大增生，伴随稀少隐窝脓肿；4＝显著，与3相同，加上大量隐窝脓肿和隐窝脱落和或病灶溃疡；5＝重度，与4相同，但存在大面积隐窝脱落和或大面积溃疡。使用单因素ANOVA与邓奈特氏检验进行统计分析，与mIgG1组进行比较。总之，在mdrla--小鼠中，利用抗TL1AmAb进行预防性治疗抑制自发性结肠炎发展。发明人还评估了在mdr1a--小鼠中用TL1A蛋白进行攻毒是否会加剧结肠炎发展，所述小鼠从12周龄开始由于肠屏障受到削弱而易于发生自发性结肠炎。每周一次用150μg重组mFc-TL1A融合蛋白或每周三次用同型对照经腹膜内处理6至8周龄Mdr1a--小鼠或野生型对照，持续4周。如先前所描述通过评估肛门炎症和大便稠度来监测临床疾病活动性。处理4周之后，将小鼠处死，获取肠切片且加以处理以进行H&E染色，随后如先前所描述对疾病进行评分。使用单因素ANOVA与邓奈特氏检验进行统计分析，与mIgG1组进行比较。在mdr1a--小鼠中，TL1A蛋白的攻毒严重加剧了结肠炎发展，但在野生型小鼠中则不然。发明人进一步研究了TL1A攻毒在mdrla--小鼠相对于野生型小鼠的固有层淋巴细胞中的影响。简单来说，如先前所描述来分离固有层淋巴细胞D′SouzaWN等人，JI，V168：5566-5572，2002。简单来说，分离出肠，纵向切开，用缓冲液冲洗且切成0.5cm小片。接着在EDTA中将其洗涤两次且丢弃上清液。用RPMI洗涤所述小片且在胶原蛋白酶DNA酶中培育30分钟。使分离的细胞穿过percoll梯度，并且将所收集之间期细胞针对表面抗原进行染色且通过FACS加以分析。TL1A攻毒在mdrla--小鼠中导致固有层中的炎性细胞增加。实施例20药效学研究为了评估TL1A和TNF攻毒是引起类似或是不同的药效学效应，将C57B16小鼠8周，雌性首先经腹膜内注射500μg小鼠的抗小鼠TL1A、抗小鼠TNF-α或PBS。4小时之后，接着用100μg小鼠的TL1A或10μg小鼠的TNF-α对小鼠进行攻毒或不进行攻毒。24小时之后收集血清。通过MSD来测量细胞因子通过ELISA来测量IL-22。用TL1A或TNF蛋白进行攻毒在小鼠中引起不同的细胞因子诱导。TL1A攻毒主要诱导IFN-γ和IL-5，而TNF攻毒诱导IL-6、IL-8和IL-10。发明人评估人PBMC中由TL1A或TNF处理所致的细胞因子诱导。简单来说，在培养基补充有10％FBS、2mM谷氨酰胺、1mM丙酮酸钠、5×10-5M2-ME和抗生素的RPMI1640中在100ngml的人TL1A或TNF-α存在下培养从人血液新分离的PBMC。72小时之后收集上清液。通过MSD来测量上清液中的细胞因子通过ELISA来测量IL-22。与小鼠攻毒实验类似，用TL1A处理人PBMC引起IFN-γ、IL-5和IL-22诱导，而TNF处理引起IL-8、IL-10和MCP-1增加。因此，TL1A和TNF在人PBMC中诱导不同的细胞因子分布。实施例21IgG-Fab分子用抗TNFα和抗TL1A抗体的子集来制备双特异性抗原结合蛋白。在此IgG-Fab形式的一些实施方案中，使包含来自于第二抗体的VH-CH1的多肽经由肽接头与第一抗体的重链的羧基末端融合，以形成经修饰的重链。使包含来自于所述第一抗体的Fab片段的其余结构域即，VL-CL结构域的多肽与所述第一抗体的轻链和所述经修饰的重链一起共表达以产生完整分子。完全分子的组装产生四价结合蛋白。具有两个位于二聚免疫球蛋白Fc区的氨基末端侧的针对第一抗原的抗原结合结构域和两个位于所述二聚Fc区的羧基末端侧的针对第二抗原的抗原结合结构域。TNFαTL1AIgG-Fab由两个抗原结合结构域组成，一个针对TNFα且另一个针对TL1A。编码TNFαTL1AIgG-Fab分子的DNA分子含有编码抗TNFα或抗TL1A抗体轻链的片段；编码抗TNFα或抗TL1A抗体重链的片段，其中C末端与i抗TL1A或抗TNFα抗体轻链或ii抗TL1A或抗TNFαFdVH-CH1融合；和编码第三多肽的片段，所述多肽包含Fab片段的另一半以完成羧基末端结合结构域；例如，i抗TL1A或抗TNFαFd或ii抗TL1A或抗TNFα抗体轻链。IgG-Fab双特异性分子含有引入各Fab区如图3中所说明的Fab1和Fab2的CH1结构域和CL结构域中的电荷配对突变。电荷配对旨在允许抗TNFAR轻链VHCH1Fd配对和抗TL1A轻链VHCH1Fd配对优先组装。作为促进轻链VHCH1Fd配对的正确配对的另一方法，针对所产生的IgG-Fab分子的子集，调换羧基末端Fab即，Fab2中的CL区与CH1区，使得与第二抗体的重链的羧基末端区融合的多肽包含来自于第一抗体的VL区和CH1区，且第二多肽包含来自于第一抗体的VH区和CL区。参见表21.1和表21.3中所列出的分子，其中VLCDR和VHCDR列于表21.2A和表21.2B中，且纯度列于表21.4中。通过所合成的gBlock来产生DNA分子并且克隆至pTT5.1载体中。在人293-6E细胞中，使用这些表达载体来转染和表达TNFαTL1A双特异性分子。产生144个不同的IgG-Fab双特异性分子。各分子的完整序列阐述于表21.1和序列表中。通过使用大型自动取样器LFAS，Amgen，Inc.，ThousandOaks，CA的MabSelectSuRe色谱法GELifeSciences，Piscataway，NJ，使用亲和力俘获来纯化IgG-Fab分子。将澄清条件培养基加样至经无二价阳离子的杜尔贝科氏磷酸盐缓冲生理食盐水D-PBS，LifeTechnologies，GrandIsland，NY平衡的1mLHiTrapMabSelectSuRe柱GELifeSciences，Piscataway，NJ上。用8倍柱体积的D-PBS洗涤MabSelect柱且用100mM乙酸pH3.6洗脱。当蛋白A洗脱液在280nm下具有超过5mAU的吸光度时，将所述洗脱液直接加样至HiTrap脱盐柱GELifeSciences，Piscataway，NJ上且用1.2倍柱体积的10mM乙酸钠、150mMNaClpH5.0进行显色。当脱盐洗脱液在280nm下具有超过3mAU的吸光度时，触发样品收集并且将级分收集于96孔深孔板中达至每孔2mL的最大值。通过在还原条件存在2％2-巯基乙醇和非还原条件存在25mM碘乙酰胺下进行CaliperLabChip分析来测定样品纯度。使用Zenix-CSEC-300柱SepaxTechnologies，Newark，DE进行分析型SEC，在50mM磷酸钠、250mMNaClpH6.9中进行等度洗脱8秒。测试IgG-Fab分子的表达能力效价和回收率和活性。结果示于图27至图33和表21.3中。在表21.3和通篇中，“ada”是指阿达木单抗。使用TF-1NF-κB报告基因细胞株来进行TL1A活性测定。简单来说，在37℃下，在96孔板中，在连续稀释的抗TL1A抗体或TL1ATNF-α双特异性分子存在下将30ngmlEC90的人或食蟹猕猴TL1A与104个TF-1NF-KB报告基因细胞一起培育隔夜。将各孔补充以50μlSteady-glo荧光素酶测试溶液Promega。将板盖上且振荡培育10分钟。通过microbeta读数仪来分析荧光素酶活性。使用TF-1NF-kB报告基因细胞株来进行TNFα活性测定。简单来说，在37℃下，在96孔板中，在连续稀释的抗TNF-α抗体或TL1ATNF-α双特异性分子存在下将1ngmlEC90的人或食蟹猕猴TNF-α与104个TF-1NF-κB报告基因细胞一起培育隔夜。向各孔添加50μlSteady-glo荧光素酶测试溶液Promega。将板盖上且振荡培育10分钟。通过microbeta读数仪来分析荧光素酶活性。表21.1：抗TL1A抗TNF-αIgG-Fab分子氨基酸序列前述氨基酸序列由序列表中紧邻其之前的核酸序列编码。前述VL和VH结构域的CDR序列如下文表21.2A和表21.2B中所示。表21.2A：抗TL1A抗TNF-αIgG-FabVLCDR序列表21.2B：抗TL1A抗TNF-αIgG-FabVHCDR序列表21.3：IgG-Fab的效价、回收率和活性表21.4：抗TL1A抗TNF-αIgG-Fab纯度本文中所论述和引用的所有公开案、专利和专利申请均以全文引用的方式并入在此。应理解，所公开的发明不限于所描述的特定方法、方案和材料，因为这些因素可变化。还应理解，本文中所使用的术语仅出于描述特定实施方案的目的，而不意欲限制所附权利要求的范围。本领域技术人员应认识到或仅使用常规实验便能够确定本文中所描述的发明的特定实施方案的许多等效内容。此类等效内容意在包括在以下权利要求中。缩写贯穿本说明书使用的缩写术语定义如下。aa、AA氨基酸AEI等位基因表达不平衡ANOVA方差分析BSA牛血清白蛋白CDR互补决定区CHO中国仓鼠卵巢细胞CPM电荷配对突变DMEM杜尔贝科氏改良伊格尔培养基DMSO二甲亚砜ELISA酶联免疫吸附测定eQTL表达数量性状基因座ESI-TOF电喷雾电离飞行时间ESN排出上清液FACS荧光活化细胞分选术FBS胎牛血清FPLC快速蛋白液相色谱法FVB佛氏白血病病毒1bFvlb等位基因近交小鼠品系H&E苏木精和曙红HA次黄嘌呤HIC疏水性相互作用色谱法HPLC高效液相色谱法HRP辣根过氧化物酶HUVEC人脐静脉上皮细胞IBD炎性肠病IDMEM无谷氨酰胺型DMEMIFN干扰素IL白介素MCP单核细胞趋化蛋白MSD大分子结构数据库NA核酸PBMC外周血单核细胞PBS磷酸盐缓冲生理食盐水PCR聚合酶链反应PEG聚乙二醇PEI聚乙烯亚胺QTL数量性状基因座RPMI罗斯威尔·帕克纪念研究所开发的培养基RT-PCR室温聚合酶链反应SNP单核苷酸多态性TFA三氟乙酸TL1ATNF样配体1ATNFSF15TMB四甲苯TNF肿瘤坏死因子α权利要求书按照条约第19条的修改1.一种抗原结合蛋白，其包含TL1A结合实体和第二结合实体，所述第二结合实体不为TL1A结合实体，其中：a.所述TL1A结合实体具有一个或两个轻链可变结构域和一个或两个重链可变结构域；b.所述TL1A结合实体轻链可变结构域包含LCDR1、LCDR2和LCDR3；c.所述TL1A结合实体重链可变结构域包含HCDR1、HCDR2和HCDR3；且d.所述HCDR1具有选自表A、表B和表C的序列SEQIDNO:164、170、182、188、777、783、792、798、804、809、815、819、265、836、847、857、639、654、655、632、664、955、979、994、1010、1017、1022、1027、1028、1029、1037、1045、1087、253、256、259、262、268、271、265和950；e.所述HCDR2具有选自表A、表B和表C的序列SEQIDNO:166、172、178、184、190、196、202、483、485、779、785、794、800、811、817、821、827、832、838、843、849、853、859、864、640、204、678、679、644、648、649、633、656、659、660、665、666、677、114、227、230、691、715、669、711、971、972、973、974、975、980、981、982、983、984、995、996、997、998、0999、1011、1023、1030、1038、1039、1040、1041、1042、1046、1047、1048、1058、1059、1060、1061、1062、1066、1067、1068、1069、1070、1074、1088、1089、1090、1095、1096、1097、1102、1103、1104、1108、1109、1110、1111、1112、254、260、184、269、272、266、951、953、956和963；以及f.所述HCDR3序列选自表A、表B和表CSEQIDNO:168、174、180、186、192、489、641、645、650、657、676、657、667、671、255、258、261、264、267、270、273、672和675。2.如权利要求1所述的抗原结合蛋白，其中所述HCDR3包含选自表A的序列SEQIDNO:168、174、180、186、192、489、781、787、796、802、807、813、823、829、834、840、845、851、855和861。3.如权利要求2所述的抗原结合蛋白，其中所述HCDR3具有选自抗体和9C8和3B3的序列SEQIDNO:180和192。4.如权利要求2所述的抗原结合蛋白，其中：a.所述HCDR1具有选自表A的序列SEQIDNO:164、170、182、188、777、783、792、798、804、809、815、819、265、836、847和857；且b.所述HCDR2具有选自表A的序列SEQIDNO:166、172、178、184、190、196、202、483、485、779、785、794、800、811、817、821、827、832、838、843、849、853、859和864。5.如权利要求3所述的抗原结合蛋白，其中：a所述HCDR1具有选自抗体9C8和3B3的序列SEQIDNO:170和188；且b所述HCDR2具有选自抗体9C8和3B3的序列SEQIDNO:178和190。6.如权利要求1所述的抗原结合蛋白，其中：a.所述LCDR1具有选自表A、表B和表C的序列SEQIDNO:98、104、110、116、122、128、467、469、683、689、235、697、146、709、713、719、723、229、226、741、747、753、773、635、642、646、651、658、661、668、759、743、765、977、986、987、1001、1016、1021、1025、1031、1032、1033、1044、1053、1064、1072、1078、1079、1080、1106、226、229、232、235、241、238、1113、146和947；b.所述LCDR2具有选自表A、表B和表C的序列SEQIDNO:100、106、112、118、124、235、699、705、721、725、731、737、749、755、761、769、636、643、647、652、662、789、988、1001、1002、1004、1026、1054、1073、1081、1082、1083、1084、1085、1092、1098、242、935、148、948和943；且c.所述LCDR3具有选自表A、表B和表C的序列SEQIDNO:102、108、263、120、126、687、693、701、707、717、727、733、739、745、751、757、763、767、771、775、637、638、631、653、663、637、233、940、978、989、990、991、992、993、1005、1006、1007、1008、1009、1034、1035、1036、1055、1056、1057、1065、1086、1093、1094、1099、1100、1101、1107、228、231、234、237、243、240、674、936、938、701、707、949、942和944。7.如权利要求2所述的抗原结合蛋白，其中所述LCDR3具有选自表A的序列SEQIDNO:102、108、263、120、126、687、693、701、707、717、727、733、739、745、751、757、763、767、771和775。8.如权利要求3所述的抗原结合蛋白，其中所述LCDR3具有选自抗体9C8和3B3的序列SEQIDNO:263和126。9.如权利要求7所述的抗原结合蛋白，其中：a.所述LCDR1具有选自表A的序列SEQIDNO:98、104、110、116、122、128、467、469、683、689、235、697、146、709、713、719、723、229、226、741、747、753和773；且b.所述LCDR2具有选自表A的序列SEQIDNO:100、106、112、118、124、685、699、705、721、725、731、737、749、755、761和769。10.如权利要求8所述的抗原结合蛋白，其中：a.所述LCDR1具有选自抗体9C8和3B3的序列SEQIDNO:110和122；且b.所述LCDR2具有选自抗体9C8和3B3的序列SEQIDNO:112和124。11.如权利要求1所述的抗原结合蛋白，其中所述重链可变结构域包含与选自表D的重链可变结构域序列SEQIDNO:8、12、16、20、24、28、32、495、497、868、872、876、880、884、888、892、896、900、904、908、912、916、920、926、930和934具有至少约90％同一性的序列。12.如权利要求1所述的抗原结合蛋白，其中所述重链可变结构域包含选自表D的重链可变结构域序列SEQIDNO:8、12、16、20、24、28、32、495、497、868、872、876、880、884、888、892、896、900、904、908、912、916、920、926、930和934。13.如权利要求1所述的抗原结合蛋白，其中所述重链可变结构域包含选自抗体9C8和3B3的重链可变结构域序列SEQIDNO:16和24。14.如权利要求1所述的抗原结合蛋白，其中所述轻链可变结构域包含与选自表D的轻链可变结构域序列SEQIDNO:6、10、14、18、22、26、30、491、493、866、870、874、878、882、886、890、894、898、902、906、910、914、918、922、924、928和932具有至少约90％同一性的序列。15.如权利要求1所述的抗原结合蛋白，其中所述轻链可变结构域包含选自表D的轻链可变结构域序列SEQIDNO:6、10、14、18、22、26、30、491、493、866、870、874、878、882、886、890、894、898、902、906、910、914、918、922、924、928和932。16.如权利要求11所述的抗原结合蛋白，其中所述轻链可变结构域包含与轻链可变结构域具有至少约90％同一性的序列包含与选自表D的轻链可变结构域序列SEQIDNO:6、10、14、18、22、26、30、491、493、866、870、874、878、882、886、890、894、898、902、906、910、914、918、922、924、928和932具有至少约90％同一性的序列。17.如权利要求12所述的抗原结合蛋白，其中所述轻链可变结构域包含选自表D的轻链可变结构域序列SEQIDNO:6、10、14、18、22、26、30、491、493、866、870、874、878、882、886、890、894、898、902、906、910、914、918、922、924、928和932。18.如权利要求13所述的抗原结合蛋白，其中所述轻链可变结构域序列包含选自抗体9C8和3B3的轻链可变结构域序列SEQIDNO:14和22。19.如权利要求1所述的抗原结合蛋白，其中所述蛋白质包含具有选自表E的重链序列SEQIDNO:52、56、60、64、68、72、76、457、461、1118、1122、1126、1130、1134、1138、1142、1146、1150、1154、1158、1162、1166、1170、1174、1178、1182、1186和1190的重链。20.如权利要求1所述的抗原结合蛋白，其中所述蛋白质包含具有选自表E的轻链序列SEQIDNO:66、54、58、62、66、70、74、455、459、1116、1120、1124、1128、1132、1136、1140、1144、1148、1152、1156、1160、1164、1168、1172、1176、1180、1184和1188的轻链。21.如权利要求1所述的抗原结合蛋白，其包含选自表E的抗体的轻链和重链序列，即SEQIDNO:a.50和52，b.54和56，c.58和60，d.62和64，e.66和68，f.70和72，g.74和76，h.455和457，i.459和461，j.1116和1118，k.1120和1122，l.1124和1126，m.1128和1130，n.1132和1134，o.1136和1138，p.1140和1142，q.1144和1146，r.1148和1150，s.1152和1154，t.1156和1158，u.1160和1162，v.1164和1166，w.1168和1170，x.1172和1174，y.1176和1178，z.1180和1182，aa.1184和1186，以及bb.1188和1190。22.如权利要求1至21所述的抗原结合蛋白，其中所述第二结合实体为TNF-α结合实体。23.如权利要求22所述的抗原结合蛋白，其中：a.所述TNF-α结合实体具有一个或两个轻链可变结构域和一个或两个重链可变结构域；b.所述TNF-α结合实体轻链可变结构域包含LCDR1、LCDR2和LCDR3；且c.所述TNF-α结合实体重链可变结构域包含HCDR1、HCDR2和HCDR3。24.如权利要求23所述的抗原结合蛋白，其中所述TNF-α结合实体HCDR3包含选自表G的序列SEQIDNO:162、222、210和216。25.如权利要求23所述的抗原结合蛋白，其中所述TNF-α结合实体HCDR3包含选自赛妥珠单抗的序列SEQIDNO:222。26.如权利要求24所述的抗原结合蛋白，其中：a.所述TNF-α结合实体HCDR1包含选自表G的序列SEQIDNO:158、218、206和212；且b.所述TNF-α结合实体HCDR2包含选自表G的序列SEQIDNO:160、220、208和214。27.如权利要求26所述的抗原结合蛋白，其中所述TNF结合实体轻链序列包含：a.选自表G的LCDR1序列SEQIDNO:92、152、140和146，b.选自表G的LCDR2序列SEQIDNO:94、154、112和148，和c.选自表G的LCDR3序列SEQIDNO:96、156、144和150。28.如权利要求23所述的抗原结合蛋白，其中所述TNF结合实体重链可变结构域包含与选自表H的重链可变结构域序列SEQIDNO:4、44、318、40和36具有至少约90％同一性的序列。29.如权利要求23所述的抗原结合蛋白，其中所述TNF结合实体重链可变结构域序列为选自表H的重链可变结构域序列SEQIDNO:4、44、318、40和36。30.如权利要求23所述的抗原结合蛋白，其中所述TNF-α结合实体轻链可变结构域包含与选自表H的轻链可变结构域序列SEQIDNO:2、42、38和34具有至少约90％同一性的序列。31.如权利要求23所述的抗原结合蛋白，其中所述TNF结合实体包含轻链可变结构域序列，其为选自表H的轻链可变结构域序列SEQIDNO:2、42、38和34。32.如权利要求28所述的抗原结合蛋白，其中所述TNF-α结合实体轻链可变结构域包含与选自表H的轻链可变结构域序列SEQIDNO:2、42、38和34具有至少约90％同一性的序列。33.如权利要求29所述的抗原结合蛋白，其中所述TNF结合实体轻链可变结构域序列为选自表H的轻链可变结构域序列SEQIDNO:2、42、38和34。34.如权利要求23所述的抗原结合蛋白，其中所述抗原结合蛋白包含选自表I中的抗原结合蛋白的可变区序列，即SEQIDNO:a.42、286、288和290；b.42、44、292和294；c.42、44、296和298；d.42、44、300和302；e.42、44、304和306；f.42、44、308和310；g.312、314、288和290；h.312、314、292和294；i.312、314、300和302；j.312、314、304和306；k.312、314、308和310；l.42、318、288和290；m.42、318、292和294；n.42、318、296和298；o.42、318、304和306；p.42、318、308和310；q.320、322、288和290；r.320；322、292和294；s.320、322、31和298；t.320、322、300和302；u.320、322、304和306；或v.320、322、308和310。35.如权利要求23所述的抗原结合蛋白，其中：a.所述重链和轻链为IgG1、IgG2或IgG4；b.所述抗原结合蛋白包含一个TL1A结合实体重链可变结构域、一个TL1A结合实体轻链可变结构域、一个TNF-α结合实体重链可变结构域和一个TNF-α结合实体轻链可变结构域；c.所述TL1A结合实体轻链可变结构域包含在轻链中，与所述TL1A结合实体重链可变结构域、所述TNF-α结合实体重链可变结构域和所述TNF-α结合实体轻链可变结构域隔开；d.所述TL1A结合实体重链可变结构域包含在重链中，与所述TL1A结合实体轻链可变结构域、所述TNF-α结合实体重链可变结构域和所述TNF-α结合实体轻链可变结构域隔开；e.所述TNF-α结合实体重链可变结构域包含在重链中，与所述TNF-α结合实体轻链结构域、所述TL1A结合实体重链可变结构域和所述TL1A结合实体轻链可变结构域隔开；f.包含所述TL1A结合实体重链可变结构域的所述重链与包含所述TL1A结合实体轻链可变结构域的所述轻链共价结合；g.包含所述TNF-α结合实体重链可变结构域的所述重链与包含所述TNF-α结合实体轻链可变结构域的所述轻链共价结合；且h.包含所述TL1A结合实体重链可变结构域的所述重链与包含所述TNF-α结合实体重链可变结构域的所述重链共价结合。36.如权利要求35所述的抗原结合蛋白，其中：a.所述TL1A结合实体轻链序列包含：i.选自表A、表B和表C的LCDR1序列SEQIDNO:98、104、110、116、122、128、467、469、635、642、646、651、658、661、668、226、229、232、235、241、238和，和ii.选自表A、表B和表C的LCDR2序列SEQIDNO:100、106、112、118、124、636、643、647、652、662、227、230、233、242和473，iii.选自表A、表B和表C的LCDR3序列SEQIDNO:102、108、263、120、126、637、638、631、653、663、228、231、234、237、243、240和674；b.所述TL1A结合实体重链序列包含：i.选自表A、表B和表C的HCDR1序列SEQIDNO:164、170、182、188、639、654、655、632、664、253、256、259、262、268、271和265，ii.选自表A、表B和表C的HCDR2序列SEQIDNO:166、172、178、184、190、196、202、483、485、640、204、644、648、633、656、659、660、665、666、114、669、254、172、260、184、269、272、266和254，和iii.选自表A、表B和表C的HCDR3序列SEQIDNO:168、174、180、186、192、489、641、645、650、657、676、657、667、671、255、258、261、264、267、270、273、672和675；c.所述TNF-α结合实体轻链序列包含：i.选自表G的LCDR1序列SEQIDNO:92、152、140和146，ii.选自表G的LCDR2序列SEQIDNO:94、154、112和148，和iii.选自表G的LCDR3序列SEQIDNO:96、156、144和150；且d.所述TNF-α结合实体重链序列包含：i.选自表G的HCDR1序列SEQIDNO:158、218、206和212，ii.选自表G的HCDR2序列SEQIDNO:160、220、208和214，和iii.选自表G的HCDR3序列SEQIDNO:162、222、210和216。37.如权利要求36所述的抗原结合蛋白，其中：a.所述TL1A结合实体轻链序列包含：i.选自表A的LCDR1序列SEQIDNO:98、104、110、116、122、128、467和469，ii.选自表A的LCDR2序列SEQIDNO:100、106、112、118和124，iii.选自表A的LCDR3序列SEQIDNO:102、108、263、120和126；b.所述TL1A结合实体重链序列包含：i.选自表A的HCDR1序列SEQIDNO:164、170、182和188，ii.选自表A的HCDR2序列SEQIDNO:166、172、178、184、190、196、202、483和485，和iii.选自表A的HCDR3序列SEQIDNO:168、174、180、186、192和489。38.如权利要求35所述的抗原结合蛋白，其中所述抗原结合蛋白包含选自表I中的抗原结合蛋白的可变区序列，即SEQIDNO:a.42、286、288和290；b.42、44、292和294；c.42、44、296和298；d.42、44、300和302；e.42、44、304和306；f.42、44、308和310；g.312、314、288和290；h.312、314、292和294；i.312、314、300和302；j.312、314、304和306；k.312、314、308和310；l.42、318、288和290；m.42、318、292和294；n.42、318、296和298；o.42、318、304和306；p.42、318、308和310；q.320、322、288和290；r.320；322、292和294；s.320、322、31和298；t.320、322、300和302；u.320、322、304和306；或v.320、322、308和310。39.如权利要求38所述的抗原结合蛋白，其中所述抗原结合蛋白包含选自表J中的抗原结合蛋白的序列，即SEQIDNO:i.132、136、134和130；j.132、136、239和138；k.132、136、253和323；l.132、136、327和325；m.132、136、331和329；n.132、136、335和329；o.337、339、134和130；p.337、339、323和253；q.337、339、327和325；r.337、339、331和329；s.337、339、335和329；t.132、316、239和138；u.132、316、323和253；v.132、316、335和329；w.132、316、331和329；x.333、316、134和130；y.333、316、239和138；z.333、463、323和253；aa.333、463、331和329；bb.333、463、335和329；cc.341、343、134和130；dd.341、343、239和138；ee.341、343、323和253；ff.341、343、327和325；gg.341、343、331和329；hh.341、343、335和329；ii.510、514、512和555；jj.510、514、541和558；kk.510、514、539和562；ll.510、514、543和565；mm.510、514、543和568；nn.510、514、544和568；oo.542、571、512和555；pp.542、571、541和558；qq.542、571、539和562；rr.542、571、543和565；ss.542、571、543和568；tt.542、571、544和568；uu.510、573、512和555；vv.510、573、541和558；ww.510、573、539和562；xx.510、573、543和568；yy.510、573、544和568；zz.540、573、512和555；aaa.540、573、541和558；bbb.540、573、539和562；ccc.540、573、543和568；ddd.540、573、544和568；eee.540、487、512和555；fff.540、487、541和558；ggg.540、487、539和562；hhh.540、487、543和568；iii.540、487、544和568；jjj.518、522、512和555；kkk.518、522、541和558；lll.518、522、539和562；mmm.518、522、543和565；nnn.518、522、543和568；ooo.518、522、544和568；ppp.545、578、546和579；qqq.545、578、548和562；rrr.545、578、549和585；sss.545、578、550和588；ttt.545、578、551和591；uuu.545、578、552和591；vvv.547、595、546和579；www.547、595、548和582；xxx.547、595、549和585；yyy.547、595、550和588；zzz.547、595、551和591；aaaa.547、595、552和591；bbbb.132、599、134和598；cccc.132、599、239和601；dddd.132、599、323和603；eeee.132、599、327和605；ffff.132、599、331和607；gggg.132、599、335和607；hhhh.337、609、134和598；iiii.337、609、239和601；jjjj.337、609、323和603；kkkk.337、609、327和605；llll.337、609、335和607；mmmm.132、611、134和598；nnnn.132、611、239和601；oooo.132、611、323和603；pppp.132、611、331和607；qqqq.132、611、335和607；rrrr.333、611、134和598；ssss.333、611、239和601；tttt.333、611、323和603；uuuu.333、611、331和607；vvvv.333、611、335和607；wwww.333、613、134和598；xxxx.333、613、239和601；yyyy.333、613、323和603；zzzz.333、613、335和607；aaaaa.341、615、134和598；bbbbb.341、615、239和601；ccccc.341、615、323和603；ddddd.341、615、327和605；eeeee.341、615、331和607；fffff.341、615、335和607；ggggg.333、613、331和607；hhhhh.132、463、239和138；iiiii.132、463、331和329；jjjjj.132、463、335和320；kkkkk.510、487、512和555；lllll.510、487、541和558；mmmmm.510、487、543和568；nnnnn.510、487、544和568；ooooo.132、613、134和598；ppppp.132、613、323和603；qqqqq.132、613、331和607；rrrrr.132、613、335和607；sssss.132、463、134和130；ttttt.540、616、512和508；uuuuu.540、620、512和508；vvvvv.540、616、541和558；wwwww.540、616、539和562；xxxxx.540、620、539和562；yyyyy.538、623、512和502；zzzzz.537、626、512和508；aaaaaa.546、514、194和535；bbbbbb.536、616、194和535；cccccc.536、620、194和535；dddddd.546、487、194和535；eeeeee.471、136、473和198；ffffff.176、136、520和198；gggggg.475、477、520和198；hhhhhh.471、463、473和198；iiiiii.176、463、473和198；jjjjjj.471、465、473和198；kkkkkk.176、463、570和198；llllll.471、465、473和198；mmmmmm.176、465、520和198；nnnnnn.510、514、512和508；oooooo.518、522、512和508；pppppp.540、616、512和508；qqqqqq.540、620、512和508；以及rrrrrr.537、626、512和508。40.如权利要求39所述的抗原结合蛋白，其中所述抗原结合蛋白包含iPS编号376543的序列SEQIDNO:510、516、512和508。41.如权利要求35所述的抗原结合蛋白，其中：a.在使用EU编号的情况下，一个重链包含取代K392D和K409D，且另一个重链包含取代E356K和D399K；或b.在使用EU编号的情况下，一个重链包含取代K392D、K409D和K370D，且另一个重链包含取代E356K、D399K和E357K。42.如权利要求35所述的抗原结合蛋白，其中：a.在使用EU编号的情况下，一个重链包含取代S183K，另一个重链包含取代S183E，一个轻链包含取代S176E，且另一个轻链包含取代S176K；或b.在使用EU编号的情况下，一个重链包含取代Q39K和S183K，另一个重链包含取代Q39E和S183E，一个轻链包含取代Q38E和S176E，且另一个轻链包含取代Q38K和S176K；或c.在使用EU编号的情况下，一个重链包含取代G44K和S183K，另一个重链包含取代G44E和S183E，一个轻链包含取代G100E和S176E，且另一个轻链包含取代G100K和S176K；或d.在使用EU编号的情况下，一个重链包含取代S183K，另一个重链包含取代S183E，一个轻链包含取代S176E，且另一个轻链包含取代S176K。43.如权利要求41所述的抗原结合蛋白，其中：a.在使用EU编号的情况下，一个重链包含取代S183K，另一个重链包含取代S183E，一个轻链包含取代S176E，且另一个轻链包含取代S176K；或b.在使用EU编号的情况下，一个重链包含取代Q39K和S183K，另一个重链包含取代Q39E和S183E，一个轻链包含取代Q38E和S176E，且另一个轻链包含取代Q38K和S176K；或c.在使用EU编号的情况下，一个重链包含取代G44K和S183K，另一个重链包含取代G44E和S183E，一个轻链包含取代G100E和S176E，且另一个轻链包含取代G100K和S176K；或d.在使用EU编号的情况下，一个重链包含取代S183K，另一个重链包含取代S183E，一个轻链包含取代S176E，且另一个轻链包含取代S176K。44.如权利要求35所述的抗原结合蛋白，其中所述双特异性抗原结合蛋白包含两个IgG1重链，在使用EU编号的情况下，所述两个IgG1重链包含取代R292C、V302C和N297G。45.如权利要求41所述的抗原结合蛋白，其中所述双特异性抗原结合蛋白包含两个IgG1重链，在使用EU编号的情况下，所述两个IgG1重链包含取代R292C、V302C和N297G。46.如权利要求40所述的抗原结合蛋白，其中所述双特异性抗原结合蛋白包含两个IgG1重链，在使用EU编号的情况下，所述两个IgG1重链包含取代R292C、V302C和N297G。47.如权利要求43所述的抗原结合蛋白，其中所述双特异性抗原结合蛋白包含两个IgG1重链，在使用EU编号的情况下，所述两个IgG1重链包含取代R292C、V302C和N297G。48.如权利要求23所述的抗原结合蛋白，其中：a.所述抗原结合蛋白包含两个轻链和两个重链；b.所述重链和轻链包含IgG1、IgG2或IgG4恒定结构域；c.所述抗原结合蛋白包含两个TL1A结合实体重链可变结构域、两个TL1A结合实体轻链可变结构域、两个TNF-α结合实体重链可变结构域和两个TNF-α结合实体轻链可变结构域；d.各轻链包含TL1A结合实体轻链可变结构域序列；且e.各重链包含TL1A结合实体重链可变结构域序列、TNF-α结合实体重链可变结构域序列和TNF-α结合实体轻链可变结构域序列。49.如权利要求48所述的抗原结合蛋白，其中：a.所述TL1A结合实体轻链序列包含：i.选自表A、表B和表C的LCDR1序列SEQIDNO:98、104、110、116、122、128、467、469、635、642、646、651、658、661、668、226、229、232、235、241、238和，和ii.选自表A、表B和表C的LCDR2序列SEQIDNO:100、106、112、118、124、636、643、647、652、662、227、230、233、242和473，iii.选自表A、表B和表C的LCDR3序列SEQIDNO:102、108、263、120、126、637、638、631、653、663、228、231、234、237、243、240和674；b.所述TL1A结合实体重链序列包含：i.选自表A、表B和表C的HCDR1序列SEQIDNO:164、170、182、188、639、654、655、632、664、253、256、259、262、268、271和265，ii.选自表A、表B和表C的HCDR2序列SEQIDNO:166、172、178、184、190、196、202、483、485、640、204、644、648、633、656、659、660、665、666、114、669、254、172、260、184、269、272、266和254，和iii.选自表A、表B和表C的HCDR3序列SEQIDNO:168、174、180、186、192、489、641、645、650、657、676、657、667、671、255、258、261、264、267、270、273、672和675；c.所述TNF-α结合实体轻链序列包含：i.选自表G的LCDR1序列SEQIDNO:92、152、140和146，ii.选自表G的LCDR2序列SEQIDNO:94、154、112和148，和iii.选自表G的LCDR3序列SEQIDNO:96、156、144和150；且d.所述TNF-α结合实体重链序列包含：i.选自表G的HCDR1序列SEQIDNO:158、218、206和212，ii.选自表G的HCDR2序列SEQIDNO:160、220、208和214，和iii.选自表G的HCDR3序列SEQIDNO:162、222、210和216。50.如权利要求49所述的抗原结合蛋白，其中：a.所述TL1A结合实体轻链序列包含：i.选自表A的LCDR1序列SEQIDNO:98、104、110、116、122、128、467和469，ii.选自表A的LCDR2序列SEQIDNO:100、106、112、118和124，iii.选自表A的LCDR3序列SEQIDNO:102、108、263、120和126；b.所述TL1A结合实体重链序列包含：i.选自表A的HCDR1序列SEQIDNO:164、170、182和188，ii.选自表A的HCDR2序列SEQIDNO:166、172、178、184、190、196、202、483和485，和iii.选自表A的HCDR3序列SEQIDNO:168、174、180、186、192和489。51.如权利要求48所述的抗原结合蛋白，其中：a.所述TL1A结合实体重链可变结构域包含选自表D的重链可变结构域序列SEQIDNO:8、12、16、20、24、28和32；b.所述TL1A结合实体轻链可变结构域包含选自表D的轻链可变结构域序列SEQIDNO:6、10、14、18、22、26和30；c.所述TNF-α结合实体轻链可变结构域序列选自表HSEQIDNO:2、42、38和34；且d.所述TNF-α结合实体重链可变结构域序列选自表HSEQIDNO:4、44、318、40和36。52.如权利要求48所述的抗原结合蛋白，其中如Kabat中进行编号时，所述抗TNF-α结合实体重链可变结构域在位置44处包含半胱氨酸残基且所述抗TNF-α轻链结合结构域在位置100处包含半胱氨酸残基。53.如权利要求48所述的抗原结合蛋白，其中所述蛋白质包含选自表L的抗原结合蛋白的重链和轻链序列，即SEQIDNO:a.355和447，b.357和447，c.359和447，d.361和447，e.363和447，f.365和58，g.367和70，h.369和70，i.371和70，j.373和70，k.375和70，l.377和70，m.391和467，n.391和66，o.395和66，p.397和66，q.399和66，r.401和66，s.403和66，t.405和66，u.407和447，v.409和447，w.411和66，x.413和66，y.415和66，z.417和66，aa.419和70，bb.421和70，cc.423和70，以及dd.425和70。54.如权利要求48所述的抗原结合蛋白，其中：a.所述轻链序列包含SEQIDNO:453且所述重链序列包含SEQIDNO:441；b.所述轻链序列包含SEQIDNO:451且所述重链序列包含SEQIDNO:433；或c.所述轻链序列包含SEQIDNO:453且所述重链序列包含SEQIDNO:445。55.如权利要求23所述的抗原结合蛋白，其中：a.所述抗原结合蛋白包含两个轻链和两个重链；b.所述重链和轻链包含IgG1、IgG2或IgG4恒定结构域；c.所述抗原结合蛋白包含两个TL1A结合实体重链可变结构域、两个TL1A结合实体轻链可变结构域、两个TNF-α结合实体重链可变结构域和两个TNF-α结合实体轻链可变结构域；d.各轻链包含TNF-α结合实体轻链序列；且e.各重链包含TNF-α结合实体重链序列、TL1A结合实体重链结合结构域序列和TL1A结合实体轻链结合结构域序列。56.如权利要求55所述的抗原结合蛋白，其中：a.所述TL1A结合实体轻链序列包含：i.选自表A、表B和表C的LCDR1序列SEQIDNO:98、104、110、116、122、128、467、469、635、642、646、651、658、661、668、226、229、232、235、241、238和，和ii.选自表A、表B和表C的LCDR2序列SEQIDNO:100、106、112、118、124、636、643、647、652、662、227、230、233、242和473，iii.选自表A、表B和表C的LCDR3序列SEQIDNO:102、108、263、120、126、637、638、631、653、663、228、231、234、237、243、240和674；b.所述TL1A结合实体重链序列包含：i.选自表A、表B和表C的HCDR1序列SEQIDNO:164、170、182、188、639、654、655、632、664、253、256、259、262、268、271和265，ii.选自表A、表B和表C的HCDR2序列SEQIDNO:166、172、178、184、190、196、202、483、485、640、204、644、648、633、656、659、660、665、666、114、669、254、172、260、184、269、272、266和254，和iii.选自表A、表B和表C的HCDR3序列SEQIDNO:168、174、180、186、192、489、641、645、650、657、676、657、667、671、255、258、261、264、267、270、273、672和675；c.所述TNF-α结合实体轻链序列包含：i.选自表G的LCDR1序列SEQIDNO:92、152、140和146，ii.选自表G的LCDR2序列SEQIDNO:94、154、112和148，和iii.选自表G的LCDR3序列SEQIDNO:96、156、144和150；且d.所述TNF-α结合实体重链序列包含：i.选自表G的HCDR1序列SEQIDNO:158、218、206和212，ii.选自表G的HCDR2序列SEQIDNO:160、220、208和214，和iii.选自表G的HCDR3序列SEQIDNO:162、222、210和216。57.如权利要求56所述的抗原结合蛋白，其中：a.所述TL1A结合实体轻链序列包含：i.选自表A的LCDR1序列SEQIDNO:98、104、110、116、122、128、467和469，ii.选自表A的LCDR2序列SEQIDNO:100、106、112、118和124，iii.选自表A的LCDR3序列SEQIDNO:102、108、263、120和126；b.所述TL1A结合实体重链序列包含：i.选自表A的HCDR1序列SEQIDNO:164、170、182和188，ii.选自表A的HCDR2序列SEQIDNO:166、172、178、184、190、196、202、483和485，和iii.选自表A的HCDR3序列SEQIDNO:168、174、180、186、192和489。58.如权利要求55所述的抗原结合蛋白，其中：a.所述TL1A结合实体重链可变结构域包含选自表D的重链可变结构域序列SEQIDNO:8、12、16、20、24、28和32；b.所述TL1A结合实体轻链可变结构域包含选自表D的轻链可变结构域序列SEQIDNO:6、10、14、18、22、26和30；c.所述TNF-α结合实体轻链可变结构域序列选自表HSEQIDNO:2、42、38和34；且d.所述TNF-α结合实体重链可变结构域序列选自表HSEQIDNO:4、44、318、40和36。59.如权利要求55所述的抗原结合蛋白，其中如Kabat中进行编号时，所述TL1A结合实体重链可变结构域在位置44处包含半胱氨酸残基且所述TL1A结合实体轻链结合结构域在位置100处包含半胱氨酸残基。60.如权利要求55所述的抗原结合蛋白，其中所述蛋白质包含选自表M的抗原结合蛋白的重链和轻链序列，即SEQIDNO:a.82和46，b.284和46，c.286和46，d.441和453，e.312和46，f.445和453，g.314和84，h.320和84，i.322和84，j.345和84，k.347和78，l.349和78，m.351和78，n.353和78，o.379和46，p.381和46，q.383和84，r.385和84，s.387和78，t.389和78，u.433和451，v.427和449，w.429和449，x.431和451，y.433和451，z.435和451，aa.437和451，bb.439和453，cc.441和453，dd.443和453，以及ee.445和453。61.如权利要求55所述的抗原结合蛋白，其包含SEQIDNO:a.441和453；b.433和451；或c.445和453。62.一种或多种分离的核酸，其编码如权利要求1至61和105至135中任一项所述的抗原结合蛋白。63.一种或多种表达载体，其包含如权利要求62所述的一种或多种核酸。64.一种宿主细胞，其包含如权利要求63所述的一种或多种表达载体。65.一种制备抗原结合蛋白的方法，其包括：a.在允许所述抗原结合蛋白表达的条件下培养如权利要求64所述的宿主细胞；和b.从培养物回收所述抗原结合蛋白。66.一种药物组合物，其包含如权利要求1至61中任一项所述的抗原结合蛋白和药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。67.一种治疗有需要的患者的与TL1A和或TNF-α相关的病况的方法，其包括向所述患者施用有效量的如权利要求1至61和105至135中任一项所述的抗原结合蛋白。68.如权利要求67所述的方法，其中所述病况为炎性肠病、克罗恩氏病或溃疡性结肠炎。69.如权利要求1至61和105至135中任一项所述的抗原结合蛋白的用途，其用于制备用以治疗有需要的患者的与TL1A相关的病况的药剂。70.如权利要求68所述的用途，其中所述病况为炎性肠病、克罗恩氏病或溃疡性结肠炎。71.如权利要求1至61和105至135中任一项所述的抗原结合蛋白，其用于治疗有需要的患者的与TL1A和或TNF-α相关的病况的方法中。72.如权利要求71所述的抗原结合蛋白，其中所述病况为炎性肠病、克罗恩氏病或溃疡性结肠炎。73.一种TL1A特异性抗原结合蛋白，其中：a.所述抗原结合蛋白具有一个或两个轻链可变结构域和一个或两个重链可变结构域；b.所述轻链可变结构域包含LCDR1、LCDR2和LCDR3；c.所述重链可变结构域包含HCDR1、HCDR2和HCDR3；且d.所述HCDR1具有选自表A、表B和表C的序列SEQIDNO:164、170、182、188、777、783、792、798、804、809、815、819、265、836、847、857、639、654、655、632、664、955、979、994、1010、1017、1022、1027、1028、1029、1037、1045、1087、253、256、259、262、268、271、265和950；e.所述HCDR2具有选自表A、表B和表C的序列SEQIDNO:166、172、178、184、190、196、202、483、485、779、785、794、800、811、817、821、827、832、838、843、849、853、859、864、640、204、678、679、644、648、649、633、656、659、660、665、666、677、114、227、230、691、715、669、711、971、972、973、974、975、980、981、982、983、984、995、996、997、998、0999、1011、1023、1030、1038、1039、1040、1041、1042、1046、1047、1048、1058、1059、1060、1061、1062、1066、1067、1068、1069、1070、1074、1088、1089、1090、1095、1096、1097、1102、1103、1104、1108、1109、1110、1111、1112、254、260、184、269、272、266、951、953、956和963；且f.所述HCDR3序列选自表A、表B和表CSEQIDNO:168、174、180、186、192、489、641、645、650、657、676、657、667、671、255、258、261、264、267、270、273、672和675。74.如权利要求73所述的抗原结合蛋白，其中所述HCDR3包含选自表A的序列SEQIDNO:168、174、180、186、192、489、781、787、796、802、807、813、823、829、834、840、845、851、855和861。75.如权利要求73所述的抗原结合蛋白，其中所述HCDR3具有选自抗体和9C8和3B3的序列SEQIDNO:180和192。76.如权利要求74所述的抗原结合蛋白，其中：a.所述HCDR1具有选自表A的序列SEQIDNO:164、170、182、188、777、783、792、798、804、809、815、819、265、836、847和857；且b.所述HCDR2具有选自表A的序列SEQIDNO:166、172、178、184、190、196、202、483、485、779、785、794、800、811、817、821、827、832、838、843、849、853、859和864。77.如权利要求75所述的抗原结合蛋白，其中：a.所述HCDR1具有选自抗体9C8和3B3的序列SEQIDNO:170和188；且b.所述HCDR2具有选自抗体9C8和3B3的序列SEQIDNO:178和190。78.如权利要求73所述的抗原结合蛋白，其中所述LCDR3具有选自表A、表B和表C的序列SEQIDNO:102、108、263、120、126、687、693、701、707、717、727、733、739、745、751、757、763、767、771、775、637、638、631、653、663、637、233、940、978、989、990、991、992、993、1005、1006、1007、1008、1009、1034、1035、1036、1055、1056、1057、1065、1086、1093、1094、1099、1100、1101、1107、228、231、234、237、243、240、674、936、938、701、707、949、942和944。79.如权利要求76所述的抗原结合蛋白，其中所述LCDR3具有选自表A的序列SEQIDNO:102、108、263、120、126、687、693、701、707、717、727、733、739、745、751、757、763、767、771和775。80.如权利要求77所述的抗原结合蛋白，其中所述LCDR3具有选自抗体9C8和3B3的序列SEQIDNO:263和126。81.如权利要求78所述的抗原结合蛋白，其中：a.所述LCDR1具有选自表A、表B和表C的序列SEQIDNO:98、104、110、116、122、128、467、469、683、689、235、697、146、709、713、719、723、229、226、741、747、753、773、635、642、646、651、658、661、668、759、743、765、977、986、987、1001、1016、1021、1025、1031、1032、1033、1044、1053、1064、1072、1078、1079、1080、1106、226、229、232、235、241、238、1113、146和947；且b.所述LCDR2具有选自表A、表B和表C的序列SEQIDNO:100、106、112、118、124、235、699、705、721、725、731、737、749、755、761、769、636、643、647、652、662、789、988、1001、1002、1004、1026、1054、1073、1081、1082、1083、1084、1085、1092、1098、242、935、148、948和943。82.如权利要求79所述的抗原结合蛋白，其中：a.所述LCDR1具有选自表A的序列SEQIDNO:98、104、110、116、122、128、467、469、683、689、235、697、146、709、713、719、723、229、226、741、747、753和773；且b.所述LCDR2具有选自表A的序列SEQIDNO:100、106、112、118、124、685、699、705、721、725、731、737、749、755、761和769。83.如权利要求80所述的抗原结合蛋白，其中：a.所述LCDR1具有选自抗体9C8和3B3的序列SEQIDNO:110和122；且b所述LCDR2具有选自抗体9C8和3B3的序列SEQIDNO:112和124。84.如权利要求73所述的抗原结合蛋白，其中所述重链可变结构域包含与选自表D的重链可变结构域序列SEQIDNO:8、12、16、20、24、28、32、495、497、868、872、876、880、884、888、892、896、900、904、908、912、916、920、926、930和934具有至少约90％同一性的序列。85.如权利要求73所述的抗原结合蛋白，其中所述重链可变结构域包含选自表D的重链可变结构域序列SEQIDNO:8、12、16、20、24、28、32、495、497、868、872、876、880、884、888、892、896、900、904、908、912、916、920、926、930和934。86.如权利要求73所述的抗原结合蛋白，其中所述轻链可变结构域包含与选自表D的轻链可变结构域序列SEQIDNO:6、10、14、18、22、26、30、491、493、866、870、874、878、882、886、890、894、898、902、906、910、914、918、922、924、928和932具有至少约90％同一性的序列。87.如权利要求73所述的抗原结合蛋白，其中所述轻链可变结构域包含选自表D的轻链可变结构域序列SEQIDNO:6、10、14、18、22、26、30、491、493、866、870、874、878、882、886、890、894、898、902、906、910、914、918、922、924、928和932。88.如权利要求84所述的抗原结合蛋白，其中所述轻链可变结构域包含与选自表D的轻链可变结构域序列SEQIDNO:6、10、14、18、22、26、30、491、493、866、870、874、878、882、886、890、894、898、902、906、910、914、918、922、924、928和932具有至少约90％同一性的序列。89.如权利要求85所述的抗原结合蛋白，其中所述轻链可变结构域包含选自表D的轻链可变结构域序列SEQIDNO:6、10、14、18、22、26、30、491、493、866、870、874、878、882、886、890、894、898、902、906、910、914、918、922、924、928和932。90.如权利要求73所述的抗原结合蛋白，其中：a.所述轻链可变结构域序列包含选自抗体9C8和3B3的轻链可变结构域序列SEQIDNO:14和22；且b.所述重链可变结构域包含选自抗体9C8和3B3的重链可变结构域序列SEQIDNO:16和24。91.如权利要求73所述的抗原结合蛋白，其中所述蛋白质包含具有选自表E的重链序列SEQIDNO:52、56、60、64、68、72、76、457、461、1118、1122、1126、1130、1134、1138、1142、1146、1150、1154、1158、1162、1166、1170、1174、1178、1182、1186和1190的重链。92.如权利要求73所述的抗原结合蛋白，其中所述蛋白质包含具有选自表E的轻链序列SEQIDNO:66、54、58、62、66、70、74、455、459、1116、1120、1124、1128、1132、1136、1140、1144、1148、1152、1156、1160、1164、1168、1172、1176、1180、1184和1188的轻链。93.如权利要求73所述的抗原结合蛋白，其包含选自表E的抗体轻链和重链序列，即SEQIDNO:a.50和52，b.54和56，c.58和60，d.62和64，e.66和68，f.70和72，g.74和76，h.455和457，i.459和461，j.1116和1118，k.1120和1122，l.1124和1126，m.1128和1130，n.1132和1134，o.1136和1138，p.1140和1142，q.1144和1146，r.1148和1150，s.1152和1154，t.1156和1158，u.1160和1162，v.1164和1166，w.1168和1170，x.1172和1174，y.1176和1178，z.1180和1182，aa.1184和1186，和bb.1188和1190。94.一种或多种分离的核酸，其编码如权利要求73至93中任一项所述的抗原结合蛋白。95.一种或多种表达载体，其包含如权利要求94所述的一种或多种核酸。96.一种宿主细胞，其包含如权利要求95所述的一种或多种表达载体。97.一种制备抗原结合蛋白的方法，其包括：a.在允许所述抗原结合蛋白表达的条件下培养如权利要求96所述的宿主细胞；和b.从培养物回收所述抗原结合蛋白。98.一种药物组合物，其包含如权利要求73至93中任一项所述的抗原结合蛋白和药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。99.一种治疗有需要的患者的与TL1A相关的病况的方法，其包括向所述患者施用有效量的如权利要求73至93中任一项所述的抗原结合蛋白。100.如权利要求99所述的方法，其中所述病况为炎性肠病、克罗恩氏病或溃疡性结肠炎。101.如权利要求73至93中任一项所述的抗原结合蛋白的用途，其用于制备用以治疗有需要的患者的与TL1A相关的病况的药剂。102.如权利要求101所述的用途，其中所述病况为炎性肠病、克罗恩氏病或溃疡性结肠炎。103.如权利要求73至93中任一项所述的抗原结合蛋白，其用于治疗有需要的患者的与TL1A相关的病况的方法中。104.如权利要求103所述的抗原结合蛋白，其中所述病况为炎性肠病、克罗恩氏病或溃疡性结肠炎。105.如权利要求23所述的抗原结合蛋白，其包含：a.第一多肽，其包含第一抗体的第一重链，所述第一重链包含第一重链可变区VH1和第一CH1结构域，其中所述第一重链经由其C末端与包含第二抗体的第二重链可变区VH2的多肽的N末端融合，其中所述VH2经由其C末端与第二CH1结构域的N末端融合，且其中所述第一抗体包含所述TL1A结合实体或所述TNF-α结合实体中的一者，并且所述第二抗体包含另一者；其中：i.所述VH1或第一CH1结构域包含至少一个氨基酸取代以便在使用EU编号的情况下在选自由位置39、44和183组成的组的残基处引入带正电氨基酸；且ii.所述VH2或第二CH1结构域包含至少一个氨基酸取代以便在使用EU编号的情况下在选自由对应于位置39、44和183的残基组成的组的残基处引入带负电氨基酸；和b.第二多肽，其包含a.的所述第一抗体的第一轻链，其中所述第一轻链包含第一轻链可变区VL1和第一CL区；且其中所述VL1或第一CL结构域包含至少一个氨基酸取代以便在使用EU编号的情况下在选自由位置38、100和176组成的组的残基处引入带负电氨基酸；和c.第三多肽，其包含a.的所述第二抗体的第二轻链，其中所述第二轻链包含第二轻链可变区VL2和第二CL区；且其中所述VL1或第一CL结构域包含至少一个氨基酸取代以便在使用EU编号的情况下在选自由位置38、100和176组成的组的残基处引入带正电氨基酸。106.如权利要求105所述的抗原结合蛋白，其中所述第一重链经由肽接头与所述VH2融合。107.如权利要求106所述的抗原结合蛋白，其中所述肽接头包含选自由以下各项组成的组的序列：Gly3Ser2、Gly4Ser2、Gly3Ser3、Gly4Ser3、Gly3Ser4、Gly4Ser4、Gly3Ser5、Gly4Ser5、Gly3Ser6和Gly4Ser6。108.如权利要求105所述的抗原结合蛋白，其中：a.在使用EU编号的情况下，所述VH1或第一CH1结构域包含选自由Q39K、G44K和S183K组成的组的突变；b.在使用EU编号的情况下，所述VH2或第二CH1结构域包含选自由Q39E、G44E和S183E组成的组的突变；c.在使用EU编号的情况下，所述VL1或第一CL结构域包含选自由Q38E、G100E和S176E组成的组的突变；且d.在使用EU编号的情况下，所述VL2或第二CL结构域包含选自由Q38K、G100K和S176K组成的组的突变。109.如权利要求108所述的抗原结合蛋白，其中：a.在使用EU编号的情况下，所述第一CH1结构域包含S183K突变；b.在使用EU编号的情况下，所述第二CH1结构域包含S183E突变；c.在使用EU编号的情况下，所述第一CL结构域包含S176E突变；且d.在使用EU编号的情况下，所述第二CL结构域包含S176K突变。110.如权利要求108所述的抗原结合蛋白，其中：a.在使用EU编号的情况下，所述VH1包含Q39K突变且所述第一CH1结构域包含S183K突变；b.在使用EU编号的情况下，所述VH2包含Q39E突变且所述第二CH1结构域包含S183E突变；c.在使用EU编号的情况下，所述VL1包含Q38E突变且所述第一CL结构域包含S176E突变；且d.在使用EU编号的情况下，所述VL2包含Q38K突变且所述第二CL结构域包含S176K突变。111.如权利要求108所述的抗原结合蛋白，其中：a.在使用EU编号的情况下，所述第一CH1结构域包含G44K和S183K突变；b.在使用EU编号的情况下，所述第二CH1结构域包含G44E和S183E突变；c.在使用EU编号的情况下，所述第一CL结构域包含G100E和S176E突变；且d.在使用EU编号的情况下，所述第二CL结构域包含G100K和S176K突变。112.如权利要求23所述的抗原结合蛋白，其包含：a.第一多肽，其包含第一抗体的第一重链，所述第一重链包含第一重链可变区VH1和第一CH1结构域，其中所述第一重链经由其C末端与包含第二抗体的第二重链可变区VH2的多肽的N末端融合，其中所述VH2经由其C末端与第二CH1结构域的N末端融合，且其中所述第一抗体包含所述TL1A结合实体和所述TNF-α结合实体中的一者，并且所述第二抗体包含另一者；其中：i.所述VH1或第一CH1结构域包含至少一个氨基酸取代以便在使用EU编号的情况下在选自由位置39、44和183组成的组的残基处引入带负电氨基酸；且ii.所述VH2或第二CH1结构域包含至少一个氨基酸取代以便在使用EU编号的情况下在选自由对应于位置39、44和183的残基组成的组的残基处引入带正电氨基酸；和a.第二多肽，其包含a.的所述第一抗体的第一轻链，其中所述第一轻链包含第一轻链可变区VL1和第一CL区；且其中所述VL1或第一CL结构域包含至少一个氨基酸取代以便在使用EU编号的情况下在选自由位置38、100和176组成的组的残基处引入带正电氨基酸；和b.第三多肽，其包含a.的所述第二抗体的第二轻链，其中所述第二轻链包含第二轻链可变区VL2和第二CL区；且其中所述VL1或第一CL结构域包含至少一个氨基酸取代以便在使用EU编号的情况下在选自由位置38、100和176组成的组的残基处引入带负电氨基酸。113.如权利要求112所述的抗原结合蛋白，其中所述第一重链经由肽接头与所述VH2融合。114.如权利要求113所述的抗原结合蛋白，其中所述肽接头包含选自由以下各项组成的组的序列：Gly3Ser2、Gly4Ser2、Gly3Ser3、Gly4Ser3、Gly3Ser4、Gly4Ser4、Gly3Ser5、Gly4Ser5、Gly3Ser6和Gly4Ser6。115.如权利要求112所述的抗原结合蛋白，其中：a.在使用EU编号的情况下，所述VH1或第一CH1结构域包含选自由Q39E、G44E和S183E组成的组的突变；b.在使用EU编号的情况下，所述VH2或第二CH1结构域包含选自由Q39K、G44K和S183K组成的组的突变；c.在使用EU编号的情况下，所述VL1或第一CL结构域包含选自由Q38K、G100K和S176K组成的组的突变；且d.在使用EU编号的情况下，所述VL2或第二CL结构域包含选自由Q38E、G100E和S176E组成的组的突变。116.如权利要求115所述的抗原结合蛋白，其中：a.在使用EU编号的情况下，所述第一CH1结构域包含S183E突变；b.在使用EU编号的情况下，所述第二CH1结构域包含S183K突变；c.在使用EU编号的情况下，所述第一CL结构域包含S176K突变；且d.在使用EU编号的情况下，所述第二CL结构域包含S176E突变。117.如权利要求115所述的抗原结合蛋白，其中：a.在使用EU编号的情况下，所述VH1包含Q39E突变且所述第一CH1结构域包含S183E突变；b.在使用EU编号的情况下，所述VH2包含Q39K突变且所述第二CH1结构域包含S183K突变；c.在使用EU编号的情况下，所述VL1包含Q38K突变且所述第一CL结构域包含S176K突变；且d.在使用EU编号的情况下，所述VL2包含Q38E突变且所述第二CL结构域包含S176E突变。118.如权利要求115所述的抗原结合蛋白，其中：a.在使用EU编号的情况下，所述第一CH1结构域包含G44E和S183E突变；b.在使用EU编号的情况下，所述第二CH1结构域包含G44K和S183K突变；c.在使用EU编号的情况下，所述第一CL结构域包含G100K和S176K突变；且d.在使用EU编号的情况下，所述第二CL结构域包含G100E和S176E突变。119.如权利要求23所述的抗原结合蛋白，其包含：a.第一多肽，其包含第一抗体的第一重链，所述第一重链包含第一重链可变区VH1和第一CH1结构域，其中所述第一重链经由其C末端与包含第二抗体的第二重链可变区VH2的多肽的N末端融合，其中所述VH2经由其C末端与第二CH1结构域的N末端融合，且其中所述第一抗体包含所述TL1A结合实体和所述TNF-α结合实体中的一者，并且所述第二抗体包含另一者；其中：i.所述VH1或第一CH1结构域包含至少一个氨基酸取代以便在使用EU编号的情况下在选自由位置39、44和183组成的组的残基处引入带电氨基酸；且ii.所述VH2或第二CH1结构域包含至少一个氨基酸取代以便在使用EU编号的情况下在选自由对应于位置39、44和183的残基组成的组的残基处引入带电氨基酸，其中所述电荷与所述第一重链的所述VH1或第一CH1的所述经取代残基相反；和b.第二多肽，其包含a.的所述第一抗体的第一轻链，其中所述第一轻链包含第一轻链可变区VL1和第一CL区；且其中所述VL1或第一CL结构域包含至少一个氨基酸取代以便在使用EU编号的情况下在选自由位置38、100和176组成的组的残基处引入带电氨基酸，其中：i.在使用EU编号的情况下，位置38处的所述电荷与所述第一重链的所述VH1或第一CH1中位置39处的所述经取代残基相反；在使用EU编号的情况下，位置100处的所述电荷与在使用EU编号的情况下所述第一重链的所述VH1或第一CH1中位置44处的所述经取代残基相反；在使用EU编号的情况下，位置176处的所述电荷与所述第一重链的所述VH1或第一CH1中位置183处的所述经取代残基相反；且c.第三多肽，其包含a.的所述第二抗体的第二轻链，其中所述第二轻链包含第二轻链可变区VL2和第二CL区；且其中所述VL2或第二CL结构域包含至少一个氨基酸取代以便在使用EU编号的情况下在选自由位置38、100和176组成的组的残基处引入带电氨基酸，其中：i.位置38处的所述电荷与所述第二重链的所述VH2或第二CH1中位置39处的所述经取代残基相反；位置100处的所述电荷与所述第二重链的所述VH2或第二CH1中位置44处的所述经取代残基相反；位置176处的所述电荷与所述第二重链的所述VH2或第二CH1中位置183处的所述经取代残基相反。120.如权利要求119所述的抗原结合蛋白，其中所述第一重链经由肽接头与所述VH2融合。121.如权利要求120所述的抗原结合蛋白，其中所述肽接头包含选自由以下各项组成的组的序列：Gly3Ser2、Gly4Ser2、Gly3Ser3、Gly4Ser3、Gly3Ser4、Gly4Ser4、Gly3Ser5、Gly4Ser5、Gly3Ser6和Gly4Ser6。122.如权利要求119所述的抗原结合蛋白，其中：a.在使用EU编号的情况下，所述VH1包含Q39E突变且所述第一CH1结构域包含S183K突变；b.在使用EU编号的情况下，所述VH2包含Q39K突变且所述第二CH1结构域包含S183E突变；c.在使用EU编号的情况下，所述VL1包含Q38K突变且所述第一CL结构域包含S176E突变；且d.在使用EU编号的情况下，所述VL2包含Q38E突变且所述第二CL结构域包含S176K突变。123.如权利要求122所述的抗原结合蛋白，其中：a.在使用EU编号的情况下，所述第一CH1结构域包含G44E和S183K突变；b.在使用EU编号的情况下，所述第二CH1结构域包含G44K和S183E突变；c.在使用EU编号的情况下，所述第一CL结构域包含G100K和S176E突变；且d.在使用EU编号的情况下，所述第二CL结构域包含G100E和S176K突变。124.如权利要求122所述的抗原结合蛋白，其中：a.在使用EU编号的情况下，所述VH1包含Q39K突变且所述第一CH1结构域包含S183E突变；b.在使用EU编号的情况下，所述VH2包含Q39E突变且所述第二CH1结构域包含S183K突变；c.在使用EU编号的情况下，所述VL1包含Q38E突变且所述第一CL结构域包含S176K突变；且d.在使用EU编号的情况下，所述VL2包含Q38K突变且所述第二CL结构域包含S176E突变。125.如权利要求122所述的抗原结合蛋白，其中：a.在使用EU编号的情况下，所述第一CH1结构域包含G44K和S183E突变；b.在使用EU编号的情况下，所述第二CH1结构域包含G44E和S183K突变；c.在使用EU编号的情况下，所述第一CL结构域包含G100E和S176K突变；且d.在使用EU编号的情况下，所述第二CL结构域包含G100K和S176E突变。126.如权利要求23所述的抗原结合蛋白，其包含：a.第一多肽，其包含来自于第一抗体的第一重链VH2-CH1-CH2-CH3，其中所述第一重链在其羧基末端任选地经由肽接头与包含第二抗体的VH2-CH1结构域的多肽融合；b.第二多肽，其包含来自于所述第一抗体的轻链VL1-CL；和c.第三多肽，其包含所述第二抗体的VL2-CL结构域；其中所述第一抗体包含TL1A结合实体和TNF-α结合实体中的一者，且所述第二抗体包含另一者。127.如权利要求126所述的抗原结合蛋白，其中：a.来自于所述第一抗体的CL在位置230处包含E，来自于所述第一抗体的CH1在位置230处包含K，来自于所述第二抗体的CL在位置230处包含K，且来自于所述第二抗体的CH1在位置230处包含E；b.来自于所述第一抗体的CL在位置230处包含E，来自于所述第一抗体的CH1在位置230处包含K，来自于所述第一抗体的VL在位置46处包含E，来自于所述第一抗体的VH在位置46处包含K，来自于所述第二抗体的CL在位置230处包含K，来自于所述第二抗体的CH1在位置230处包含E，来自于所述第二抗体的VL在位置46处包含E，且来自于所述第二抗体的VH在位置46处包含K；或c.来自于所述第一抗体的CL在位置230处包含E，来自于所述第一抗体的CH1在位置230处包含K，来自于所述第一抗体的VL在位置141处包含E，来自于所述第一抗体的VH在位置51处包含K，来自于所述第二抗体的CL在位置230处包含K，来自于所述第二抗体的CH1在位置230处包含E，来自于所述第二抗体的VL在位置51处包含E，且来自于所述第二抗体的VH在位置141处包含K；其中所有位置均根据EU编号。128.如权利要求23所述的抗原结合蛋白，其包含：a.第一多肽，其包含第一抗体的VH1-CL-CH2-CH3结构域，所述VH1-CL-CH2-CH3结构域在其羧基末端任选地经由肽接头与包含第二抗体的VH2-CH1结构域的多肽融合；b.第二多肽，其包含来自于所述第一抗体的轻链VL1-CH1；和c.第三多肽，其包含所述第二抗体的VL2-CL结构域；其中所述第一抗体包含TL1A结合实体或TNF-α结合实体中的一者，且所述第二抗体包含另一者。129.如权利要求128所述的抗原结合蛋白，其中：a.来自于所述第一抗体的CL在位置230处包含K，来自于所述第一抗体的CH1在位置230处包含E，来自于所述第二抗体的CL在位置230处包含K，且来自于所述第二抗体的CH1在位置230处包含E；b.来自于所述第一抗体的CL在位置230处包含K，来自于所述第一抗体的CH1在位置230处包含E，来自于所述第一抗体的VL在位置46处包含E，来自于所述第一抗体的VH在位置46处包含K，来自于所述第二抗体的CL在位置230处包含K，来自于所述第二抗体的CH1在位置230处包含E，来自于所述第二抗体的VL在位置46处包含E，且来自于所述第二抗体的VH在位置46处包含K；或c.来自于所述第一抗体的CL在位置230处包含K，来自于所述第一抗体的CH1在位置230处包含E，来自于所述第一抗体的VL在位置141处包含E，来自于所述第一抗体的VH在位置51处包含K，来自于所述第二抗体的CL在位置230处包含K，来自于所述第二抗体的CH1在位置230处包含E，来自于所述第二抗体的VL在位置51处包含E，且来自于所述第二抗体的VH在位置141处包含K；其中所有位置均根据EU编号。130.如权利要求23所述的抗原结合蛋白，其包含：a.第一多肽，其包含第一抗体的第一重链VH1-CH1-CH2-CH3，其中所述第一重链在其羧基末端任选地经由肽接头与包含第二抗体的VH2-CL结构域的多肽融合；b.第二多肽，其包含来自于第一抗体的轻链VL1-CL；和c.第三多肽，其包含所述第二抗体的VL2-CH1结构域；其中所述第一抗体包含TL1A结合实体或TNF-α结合实体中的一者，且所述第二抗体包含另一者。131.如权利要求130所述的抗原结合蛋白，其中：a.来自于所述第一抗体的CL在位置230处包含E，来自于所述第一抗体的CH1在位置230处包含K，来自于所述第二抗体的CL在位置230处包含E，且来自于所述第二抗体的CH1在位置230处包含K；b.来自于所述第一抗体的CL在位置230处包含E，来自于所述第一抗体的CH1在位置230处包含K，来自于所述第一抗体的VL在位置46处包含E，来自于所述第一抗体的VH在位置46处包含K，来自于所述第二抗体的CL在位置230处包含E，来自于所述第二抗体的CH1在位置230处包含K，来自于所述第二抗体的VL在位置46处包含E，且来自于所述第二抗体的VH在位置46处包含K；或c.来自于所述第一抗体的CL在位置230处包含E，来自于所述第一抗体的CH1在位置230处包含K，来自于所述第一抗体的VL在位置141处包含E，来自于所述第一抗体的VH在位置51处包含K，来自于所述第二抗体的CL在位置230处包含E，来自于所述第二抗体的CH1在位置230处包含K，来自于所述第二抗体的VL在位置51处包含E，且来自于所述第二抗体的VH在位置141处包含K；其中所有位置均根据EU编号。132.如权利要求23所述的抗原结合蛋白，其包含：a.第一多肽，其包含第一抗体的VH1-CL-CH2-CH3结构域，所述VH1-CL-CH2-CH3结构域在其羧基末端任选地经由肽接头与包含第二抗体的VH2-CL结构域的多肽融合；b.第二多肽，其包含来自于所述第一抗体的VL1-CH1结构域；和c.第三多肽，其包含所述第二抗体的VL2-CH1结构域；其中所述第一抗体包含TL1A结合实体或TNF-α结合实体中的一者，且所述第二抗体包含另一者。133.如权利要求132所述的抗原结合蛋白，其中：a.来自于所述第一抗体的CL在位置230处包含K，来自于所述第一抗体的CH1在位置230处包含E，来自于所述第二抗体的CL在位置230处包含E，且来自于所述第二抗体的CH1在位置230处包含K；b.来自于所述第一抗体的CL在位置230处包含K，来自于所述第一抗体的CH1在位置230处包含E，来自于所述第一抗体的VL在位置46处包含E，来自于所述第一抗体的VH在位置46处包含K，来自于所述第二抗体的CL在位置230处包含E，来自于所述第二抗体的CH1在位置230处包含K，来自于所述第二抗体的VL在位置46处包含E，且来自于所述第二抗体的VH在位置46处包含K；或c.来自于所述第一抗体的CL在位置230处包含K，来自于所述第一抗体的CH1在位置230处包含E，来自于所述第一抗体的VL在位置141处包含E，来自于所述第一抗体的VH在位置51处包含K，来自于所述第二抗体的CL在位置230处包含E，来自于所述第二抗体的CH1在位置230处包含K，来自于所述第二抗体的VL在位置51处包含E，且来自于所述第二抗体的VH在位置141处包含K；其中所有位置均根据EU编号。134.如权利要求105、112、119、126、128、130和132所述的抗原结合蛋白，其中所述抗原结合蛋白包含：a.选自表21.2A的CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，即SEQIDNO:i.92、110、122、128和146；ii.112、118、124、148和242；iii.96、108、120、126和150；以及b.选自表21.2B的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列，即SEQIDNO:i.158、170、182、188和212；ii.160、190、196、214和633；iii.162、180、186、192和216。135.如权利要求105、112、119、126、128、130和132所述的抗原结合蛋白，其中所述抗原结合蛋白包含选自表21.1的抗原结合蛋白的序列，即SEQIDNO:a.1254、1256和1258；b.1260、1262和1264；c.1266、1268和1270；d.1272、1274和1276；e.1278、1280和1282；f.1284、1286和1288；g.1290、1292和1294；h.1296、1298和1300；i.1302、1304和1306；j.1308、1310和1312；k.1314、1316和1318；l.1320、1322和1324；m.1326、1328和1330；n.1332、1334和1336；o.1338、1340和1342；p.1344、1346和1348；q.1350、1352和1354；r.1356、1358和1360；s.1362、1364和1366；t.1368、1370和1372；u.1374、1376和1378；v.1380、1382和1384；w.1386、1388和1390；x.1392、1394和1396；y.1398、1400和1402；z.1404、1406和1408；aa.1410、1412和1414；bb.1416、1418和1420；cc.1422、1424和1426；dd.1428、1430和1432；ee.1434、1436和1438；ff.1440、1442和1444；gg.1446、1448和1450；hh.1452、1454和1456；ii.1458、1460和1462；jj.1464、1466和1468；kk.1470、1472和1474；ll.1476、1478和1480；mm.1482、1484和1486；nn.1488、1490和1492；oo.1494、1496和1498；pp.1500、1502和1504；qq.1506、1508和1510；rr.1512、1514和1516；ss.1518、1520和1522；tt.1524、1526和1528；uu.1530、1532和1534；vv.1536、1538和1540；ww.1542、1544和1546；xx.1548、1550和1552；yy.1554、1556和1558；zz.1560、1562和1564；aaa.1566、1568和1570；bbb.1572、1574和1576；ccc.1578、1580和1582；ddd.1584、1586和1588；eee.1590、1592和1594；fff.1596、1598和1600；ggg.1602、1604和1606；hhh.1608、1610和1612；iii.1614、1616和1618；jjj.1620、1622和1624；kkk.1626、1628和1630；lll.1632、1634和1636；mmm.1638、1640和1642；nnn.1644、1646和1648；ooo.1650、1652和1654；ppp.1656、1658和1660；qqq.1662、1664和1666；rrr.1668、1670和1672；sss.1674、1676和1678；ttt.1680、1682和1684；uuu.1686、1688和1690；vvv.1692、1694和1696；www.1698、1700、1702；xxx.1704、1706和1708；yyy.1710、1712和1714；zzz.1716、1718和1720；aaaa.1722、1724和1726；bbbb.1728、1730和1732；cccc.1734、1736和1738；dddd.1740、1742和1744；eeee.1746、1748和1750；ffff.1752、1754和1756；gggg.1758、1760和1762；hhhh.1764、1766和1768；iiii.1770、1772和1774；jjjj.1776、1778和1780；kkkk.1782、1784和1786；llll.1788、1790和1792；mmmm.1794、1796和1798；nnnn.1800、1802和1804；oooo.1806、1808和1810；pppp.1812、1814和1816；qqqq.1818、1820和1822；rrrr.1824、1826和1828；ssss.1830、1832和1834；tttt.1836、1838和1840；uuuu.1842、1844和1846；vvvv.1848、1950和1852；wwww.1854、1856和1858；xxxx.1860、1862和1864；yyyy.1866、1868和1870；zzzz.1872、1874和1876；aaaaa.1878、1880和1882；bbbbb.1884、1886和1888；ccccc.1890、1892和1894；ddddd.1896、1898和1900；eeeee.1902、1904和1906；fffff.1908、1910和1912；ggggg.1914、1916和1918；hhhhh.1920、1922和1924；iiiii.1926、1928和1930；jjjjj.1932、1934和1936；kkkkk.1938、1940和1942；lllll.1944、1946和1948；mmmmm.1950、1952和1954；nnnnn.1956、1958和1960；ooooo.1962、1964和1966；ppppp.1968、1970和1972；qqqqq.1974、1976和1978；rrrrr.1980、1982和1984；sssss.1986、1988和1990；ttttt.1992、1994和1996；uuuuu.1998、2000和2002；vvvvv.2004、2006和2008；wwwww.2010、2012和2014；xxxxx.2016、2018和2020；yyyyy.2022、2024和2026；zzzzz.2028、2030和2032；aaaaaa.2034、2036和2038；bbbbbb.2040、2042和2044；cccccc.2046、2048和2050；dddddd.2052、2054和2056；eeeeee.2058、2060和2062；ffffff.2064、2066和2068；gggggg.2070、2072和2074；hhhhhh.2076、2078和2080；iiiiii.2082、2084和2086；jjjjjj.2088、2090和2092；kkkkkk.2094、2096和2098；llllll.2100、2102和2104；mmmmmm.2106、2108和2110；以及nnnnnn.2112、2114和2116。

权利要求：1.一种抗原结合蛋白，其包含TL1A结合实体和第二结合实体，所述第二结合实体不为TL1A结合实体，其中：a.所述TL1A结合实体具有一个或两个轻链可变结构域和一个或两个重链可变结构域；b.所述TL1A结合实体轻链可变结构域包含LCDR1、LCDR2和LCDR3；c.所述TL1A结合实体重链可变结构域包含HCDR1、HCDR2和HCDR3；且d.所述HCDR3序列选自表ASEQIDNO：168、174、180、186、192、489、781、787、796、802、807、813、823、829、834、840、845、851、855和861或为如下序列，其中对于表A中的各HCDR3序列：i.一个或多个酸性残基任选地由任何其他酸性残基置换；ii一个或多个酰胺残基任选地由任何其他酰胺残基置换；iii.一个或多个芳族残基任选地由任何其他芳族残基置换；iv.一个或多个碱性残基任选地由任何其他碱性残基置换；v.一个或多个亲水性残基任选地由任何其他亲水性残基置换；且vi.一个或多个非功能性残基任选地由任何其他非功能性残基置换；e.“酸性残基”意谓D或E；f.“酰胺残基”意谓N或Q；g.“芳族残基”意谓F、Y或W；h.“碱性残基”意谓H、K或R；i.“亲水性残基”意谓S、T、N或Q；且j.“非功能性残基”意谓M、G、A、V、I或L。2.如权利要求1所述的抗原结合蛋白，其中所述HCDR3包含选自表A、表B和表C的序列SEQIDNO：168、174、180、186、192、489、781、787、796、802、807、813、823、829、834、840、845、851、855、861、641、645、650、657、676、680、681、667、671、976、985、1000、1012、1013、1014、1015、1018、1019、1020、1024、1043、1049、1050、1051、1052、1063、1071、1075、1076、1077、1091、1105、255、258、261、264、267、270、273、672、675、952、954、958、961、964、966、967、968、969和970。3.如权利要求2所述的抗原结合蛋白，其中所述HCDR3包含选自表A的序列SEQIDNO：168、174、180、186、192、489、781、787、796、802、807、813、823、829、834、840、845、851、855和861。4.如权利要求3所述的抗原结合蛋白，其中所述HCDR3具有选自抗体和9C8和3B3的序列SEQIDNO：180和192。5.如权利要求1所述的抗原结合蛋白，其中所述HCDR1具有选自表A的序列SEQIDNO：164、170、182、188、777、783、792、798、804、809、815、819、265、836、847和857且所述HCDR2具有选自表A的序列SEQIDNO：166、172、178、184、190、196、202、483、485、779、785、794、800、811、817、821、827、832、838、843、849、853、859和864，或HCDR1和HCDR2具有如下序列，其中对于表A中的各HCDR1和HCDR2序列：a.一个或多个酸性残基任选地由任何其他酸性残基置换；b.一个或多个酰胺残基任选地由任何其他酰胺残基置换；c.一个或多个芳族残基任选地由任何其他芳族残基置换；d.一个或多个碱性残基任选地由任何其他碱性残基置换；e.一个或多个亲水性残基任选地由任何其他亲水性残基置换；且f.一个或多个非功能性残基任选地由任何其他非功能性残基置换。6.如权利要求2所述的抗原结合蛋白，其中：a.所述HCDR1具有选自表A、表B和表C的序列SEQIDNO：164、170、182、188、777、783、792、798、804、809、815、819、265、836、847、857、639、654、655、632、664、955、979、994、1010、1017、1022、1027、1028、1029、1037、1045、1087、253、256、259、262、268、271、265和950；且b.所述HCDR2具有选自表A、表B和表C的序列SEQIDNO：166、172、178、184、190、196、202、483、485、779、785、794、800、811、817、821、827、832、838、843、849、853、859、864、640、204、678、679、644、648、649、633、656、659、660、665、666、677、114、227、230、691、715、669、711、971、972、973、974、975、980、981、982、983、984、995、996、997、998、0999、1011、1023、1030、1038、1039、1040、1041、1042、1046、1047、1048、1058、1059、1060、1061、1062、1066、1067、1068、1069、1070、1074、1088、1089、1090、1095、1096、1097、1102、1103、1104、1108、1109、1110、1111、1112、234、260、184、269、272、266、951、953、956和963。7.如权利要求3所述的抗原结合蛋白，其中：a.所述HCDR1具有选自表A的序列SEQIDNO：164、170、182、188、777、783、792、798、804、809、815、819、265、836、847和857；且b.所述HCDR2具有选自表A的序列SEQIDNO：166、172、178、184、190、196、202、483、485、779、785、794、800、811、817、821、827、832、838、843、849、853、859和864。8.如权利要求4所述的抗原结合蛋白，其中所述HCDR1具有选自抗体9C8和3B3的序列SEQIDNO：170和188且所述HCDR2具有选自抗体9C8和3B3的序列SEQIDNO：178和190。9.如权利要求1所述的抗原结合蛋白，其中所述LCDR3具有选自表A的序列SEQIDNO：102、108、263、120、126、687、693、701、707、717、727、733、739、745、751、757、763、767、771和775，或为如下序列，其中对于表A中的各LCDR3序列：a.一个或多个酸性残基任选地由任何其他酸性残基置换；b.一个或多个酰胺残基任选地由任何其他酰胺残基置换；c.一个或多个芳族残基任选地由任何其他芳族残基置换；d.一个或多个碱性残基任选地由任何其他碱性残基置换；e.一个或多个亲水性残基任选地由任何其他亲水性残基置换；且f.一个或多个非功能性残基任选地由任何其他非功能性残基置换。10.如权利要求2所述的抗原结合蛋白，其中所述LCDR3具有选自表A、表B和表C的序列SEQIDNO：102、108、263、120、126、687、693、701、707、717、727、733、739、745、751、757、763、767、771、775、637、638、631、653、663、637、233、940、978、989、990、991、992、993、1005、1006、1007、1008、1009、1034、1035、1036、1055、1056、1057、1065、1086、1093、1094、1099、1100、1101、1107、228、231、234、237、243、240、674、936、938、701、707、949、942和944。11.如权利要求3所述的抗原结合蛋白，其中所述LCDR3具有选自表A的序列SEQIDNO：102、108、263、120、126、687、693、701、707、717、727、733、739、745、751、757、763、767、771和775。12.如权利要求4所述的抗原结合蛋白，其中所述LCDR3具有选自抗体9C8和3B3的序列SEQIDNO：263和126。13.如权利要求9所述的抗原结合蛋白，其中所述LCDR1具有选自表A的序列SEQIDNO：98、104、110、116、122、128、467、469、683、689、235、697、146、709、713、719、723、229、226、741、747、753和773且所述LCDR2具有选自表A的序列SEQIDNO：100、106、112、118、124、685、699、705、721、725、731、737、749、755、761和769，或如下序列，其中对于表A中的各LCDR1和LCDR2序列：a.一个或多个酸性残基任选地由任何其他酸性残基置换；b.一个或多个酰胺残基任选地由任何其他酰胺残基置换；c.一个或多个芳族残基任选地由任何其他芳族残基置换；d.一个或多个碱性残基任选地由任何其他碱性残基置换；e.一个或多个亲水性残基任选地由任何其他亲水性残基置换；且f.一个或多个非功能性残基任选地由任何其他非功能性残基置换。14.如权利要求10所述的抗原结合蛋白，其中：a.所述LCDR1具有选自表A、表B和表C的序列SEQIDNO：98、104、110、116、122、128、467、469、683、689、235、697、146、709、713、719、723、229、226、741、747、753、773、635、642、646、651、658、661、668、759、743、765、977、986、987、1001、1016、1021、1025、1031、1032、1033、1044、1053、1064、1072、1078、1079、1080、1106、226、229、232、235、241、238、1113、146和947；且b.所述LCDR2具有选自表A、表B和表C的序列SEQIDNO：100、106、112、118、124、235、699、705、721、725、731、737、749、755、761、769、636、643、647、652、662、789、988、1001、1002、1004、1026、1054、1073、1081、1082、1083、1084、1085、1092、1098、242、935、148、948和943。15.如权利要求11所述的抗原结合蛋白，其中：a.所述LCDR1具有选自表A的序列SEQIDNO：98、104、110、116、122、128、467、469、683、689、235、697、146、709、713、719、723、229、226、741、747、753和773；且b.所述LCDR2具有选自表A的序列SEQIDNO：100、106、112、118、124、685、699、705、721、725、731、737、749、755、761和769。16.如权利要求12所述的抗原结合蛋白，其中所述LCDR1具有选自抗体9C8和3B3的序列SEQIDNO：110和122且所述LCDR2具有选自抗体9C8和3B3的序列SEQIDNO：112和124。17.如权利要求6所述的抗原结合蛋白，其中：a.所述LCDR1具有选自表A、表B和表C的序列SEQIDNO：98、104、110、116、122、128、467、469、683、689、235、697、146、709、713、719、723、229、226、741、747、753、773、635、642、646、651、658、661、668、759、743、765、977、986、987、1001、1016、1021、1025、1031、1032、1033、1044、1053、1064、1072、1078、1079、1080、1106、226、229、232、235、241、238、1113、146和947；b.所述LCDR2具有选自表A、表B和表C的序列SEQIDNO：100、106、112、118、124、235、699、705、721、725、731、737、749、755、761、769、636、643、647、652、662、789、988、1001、1002、1004、1026、1054、1073、1081、1082、1083、1084、1085、1092、1098、242、935、148、948和943；且c.所述LCDR3具有选自表A、表B和表C的序列SEQIDNO：102、108、263、120、126、687、693、701、707、717、727、733、739、745、751、757、763、767、771、775、637、638、631、653、663、637、233、940、978、989、990、991、992、993、1005、1006、1007、1008、1009、1034、1035、1036、1055、1056、1057、1065、1086、1093、1094、1099、1100、1101、1107、228、231、234、237、243、240、674、936、938、701、707、949、942和944。18.如权利要求7所述的抗原结合蛋白，其中：a.所述LCDR1具有选自表A的序列SEQIDNO：98、104、110、116、122、128、467、469、683、689、235、697、146、709、713、719、723、229、226、741、747、753和773；b.所述LCDR2具有选自表A的序列SEQIDNO：100、106、112、118、124、685、699、705、721、725、731、737、749、755、761和769；且c.所述LCDR3具有选自表A的序列SEQIDNO：102、108、263、120、126、687、693、701、707、717、727、733、739、745、751、757、763、767、771和775。19.如权利要求8所述的抗原结合蛋白，其中：a.所述LCDR1具有选自抗体9C8和3B3的序列SEQIDNO：110和122；b.所述LCDR2具有选自抗体9C8和3B3的序列SEQIDNO：112和124；且c.所述LCDR3具有选自抗体9C8和3B3的序列SEQIDNO：108和126。20.如权利要求1所述的抗原结合蛋白，其中所述轻链可变结构域包含与选自表D的轻链可变结构域序列SEQIDNO：6、10、14、18、22、26、30、491、493、866、870、874、878、882、886、890、894、898、902、906、910、914、918、922、924、928和932具有至少约90％同一性的序列。21.如权利要求20所述的抗原结合蛋白，其中所述轻链可变结构域包含选自表D的轻链可变结构域序列SEQIDNO：6、10、14、18、22、26、30、491、493、866、870、874、878、882、886、890、894、898、902、906、910、914、918、922、924、928和932。22.如权利要求1所述的抗原结合蛋白，其中所述重链可变结构域包含与选自表D的重链可变结构域序列SEQIDNO：8、12、16、20、24、28、32、495、497、868、872、876、880、884、888、892、896、900、904、908、912、916、920、926、930和934具有至少约90％同一性的序列。23.如权利要求20所述的抗原结合蛋白，其中所述重链可变结构域包含与选自表D的重链可变结构域序列SEQIDNO：8、12、16、20、24、28、32、495、497、868、872、876、880、884、888、892、896、900、904、908、912、916、920、926、930和934具有至少约90％同一性的序列。24.如权利要求20所述的抗原结合蛋白，其中所述重链可变结构域包含选自表D的重链可变结构域序列SEQIDNO：8、12、16、20、24、28、32、495、497、868、872、876、880、884、888、892、896、900、904、908、912、916、920、926、930和934。25.如权利要求21所述的抗原结合蛋白，其中所述重链可变结构域包含选自表D的重链可变结构域序列SEQIDNO：8、12、16、20、24、28、32、495、497、868、872、876、880、884、888、892、896、900、904、908、912、916、920、926、930和934。26.如权利要求20所述的抗原结合蛋白，其中所述重链可变结构域包含选自表D的重链可变结构域序列SEQIDNO：8、12、16、20、24、28和32。27.如权利要求25所述的抗原结合蛋白，其中所述轻链可变结构域序列包含选自抗体9C8和3B3的轻链可变结构域序列SEQIDNO：14和22且所述重链可变结构域包含选自抗体9C8和3B3的重链可变结构域序列SEQIDNO：16和24。28.如权利要求1所述的抗原结合蛋白，其中所述蛋白质包含具有选自表E的轻链序列SEQIDNO：66、54、58、62、66、70、74、455、459、1116、1120、1124、1128、1132、1136、1140、1144、1148、1152、1156、1160、1164、1168、1172、1176、1180、1184和1188的轻链。29.如权利要求1所述的抗原结合蛋白，其中所述蛋白质包含具有选自表E的重链序列SEQIDNO：52、56、60、64、68、72、76、457、461、1118、1122、1126、1130、1134、1138、1142、1146、1150、1154、1158、1162、1166、1170、1174、1178、1182、1186和1190的重链。30.如权利要求1所述的抗原结合蛋白，其包含选自表E的抗体的轻链和重链序列，即SEQIDNO：a.50和52，b.54和56，c.58和60，d.62和64，e.66和68，f.70和72，g.74和76，h.455和457，i.459和461，j.1116和1118，k.1120和1122，l.1124和1126，m.1128和1130，n.1132和1134，o.1136和1138，p.1140和1142，q.1144和1146，r.1148和1150，s.1152和1154，t.1156和1158，u.1160和1162，v.1164和1166，w.1168和1170，x.1172和1174，y.1176和1178，z.1180和1182，aa.1184和1186，以及bb.1188和1190。31.如权利要求1所述的抗原结合蛋白，其中所述第二结合实体为TNF-α结合实体。32.如权利要求31所述的抗原结合蛋白，其中：a.所述TNF-α结合实体具有一个或两个轻链可变结构域和一个或两个重链可变结构域；b.所述TNF-α结合实体轻链可变结构域包含LCDR1、LCDR2和LCDR3；且c.所述TNF-α结合实体重链可变结构域包含HCDR1、HCDR2和HCDR3。33.如权利要求2所述的抗原结合蛋白，其中：a.所述第二结合实体为具有一个或两个轻链可变结构域和一个或两个重链可变结构域的TNF-α结合实体；b.所述TNF-α结合实体轻链可变结构域包含LCDR1、LCDR2和LCDR3；c.所述TNF-α结合实体重链可变结构域包含HCDR1、HCDR2和HCDR3；且d.所述TNF-α结合实体HCDR3包含选自表G的序列SEQIDNO：162、222、210和216。34.如权利要求3所述的抗原结合蛋白，其中：a.所述第二结合实体为具有一个或两个轻链可变结构域和一个或两个重链可变结构域的TNF-α结合实体；b.所述TNF-α结合实体轻链可变结构域包含LCDR1、LCDR2和LCDR3；c.所述TNF-α结合实体重链可变结构域包含HCDR1、HCDR2和HCDR3；且d.所述TNF-α结合实体HCDR3包含选自表G的序列SEQIDNO：162、222、210和216。35.如权利要求4所述的抗原结合蛋白，其中：a.所述第二结合实体为具有一个或两个轻链可变结构域和一个或两个重链可变结构域的TNF-α结合实体；b.所述TNF-α结合实体轻链可变结构域包含LCDR1、LCDR2和LCDR3；c.所述TNF-α结合实体重链可变结构域包含HCDR1、HCDR2和HCDR3；且d.所述TNF-α结合实体HCDR3包含选自阿达木单抗、赛妥珠单抗或抗体C234的序列SEQIDNO：162、210和222。36.如权利要求6所述的抗原结合蛋白，其中：a.所述第二结合实体为具有一个或两个轻链可变结构域和一个或两个重链可变结构域的TNF-α结合实体；b.所述TNF-α结合实体轻链可变结构域包含LCDR1、LCDR2和LCDR3；c.所述TNF-α结合实体重链可变结构域包含HCDR1、HCDR2和HCDR3；d.所述TNF-α结合实体HCDR1包含选自表G的序列SEQIDNO：158、218、206和212；e.所述TNF-α结合实体HCDR2包含选自表G的序列SEQIDNO：160、220、208和214；且f.所述TNF-α结合实体HCDR3包含选自表G的序列SEQIDNO：162、222、210和216。37.如权利要求7所述的抗原结合蛋白，其中：a.所述第二结合实体为具有一个或两个轻链可变结构域和一个或两个重链可变结构域的TNF-α结合实体；b.所述TNF-α结合实体轻链可变结构域包含LCDR1、LCDR2和LCDR3；c.所述TNF-α结合实体重链可变结构域包含HCDR1、HCDR2和HCDR3；d.所述TNF-α结合实体HCDR1包含选自表G的序列SEQIDNO：158、218、206和212；e.所述TNF-α结合实体HCDR2包含选自表G的序列SEQIDNO：160、220、208和214；且f.所述TNF-α结合实体HCDR3包含选自表G的序列SEQIDNO：162、222、210和216。38.如权利要求32所述的抗原结合蛋白，其中：a.所述TL1A结合实体轻链序列包含：i.选自表A、表B和表C的LCDR1序列SEQIDNO：98、104、110、116、122、128、467、469、635、642、646、651、658、661、668、226、229、232、235、241、238和；和ii选自表A、表B和表C的LCDR2序列SEQIDNO：100、106、112、118、124、636、643、647、652、662、227、230、233、242和473；iii.选自表A、表B和表C的LCDR3序列SEQIDNO：102、108、263、120、126、637、638、631、653、663、228、231、234、237、243、240和674；b.所述TL1A结合实体重链序列包含：i.选自表A、表B和表C的HCDR1序列SEQIDNO：164、170、182、188、639、654、655、632、664、253、256、259、262、268、271和265；ii选自表A、表B和表C的HCDR2序列SEQIDNO：166、172、178、184、190、196、202、483、485、640、204、644、648、633、656、659、660、665、666、114、669、254、172、260、184、269、272、266和254；以及iii.选自表A、表B和表C的HCDR3序列SEQIDNO：168、174、180、186、192、489、641、645、650、657、676、657、667、671、255、258、261、264、267、270、273、672和675；c.所述TNF-α结合实体轻链序列包含：i.选自表G的LCDR1序列SEQIDNO：92、152、140和146；ii选自表G的LCDR2序列SEQIDNO：94、154、112和148；和iii.选自表G的LCDR3序列SEQIDNO：96、156、144和150；且d.所述TNF-α结合实体重链序列包含：i.选自表G的HCDR1序列SEQIDNO：158、218、206和212；ii选自表G的HCDR2序列SEQIDNO：160、220、208和214；和iii.选自表G的HCDR3序列SEQIDNO：162、222、210和216。39.如权利要求38所述的抗原结合蛋白，其中：a.所述TL1A结合实体轻链序列包含：i.选自表A的LCDR1序列SEQIDNO：98、104、110、116、122、128、467和469；ii选自表A的LCDR2序列SEQIDNO：100、106、112、118和124；iii.选自表A的LCDR3序列SEQIDNO：102、108、263、120和126；b.所述TL1A结合实体重链序列包含：i.选自表A的HCDR1序列SEQIDNO：164、170、182和188；ii选自表A的HCDR2序列SEQIDNO：166、172、178、184、190、196、202、483和485；和iii.选自表A的HCDR3序列SEQIDNO：168、174、180、186、192和489。40.如权利要求20所述的抗原结合蛋白，其中：a.所述第二结合实体为具有一个或两个轻链可变结构域和一个或两个重链可变结构域的TNF-α结合实体；且b.所述TNF-α结合实体轻链可变结构域包含与选自表H的轻链可变结构域序列SEQIDNO：2、42、38和34具有至少约90％同一性的序列。41.如权利要求21所述的抗原结合蛋白，其中：a.所述第二结合实体为具有一个或两个轻链可变结构域和一个或两个重链可变结构域的TNF-α结合实体；且b.所述轻链可变结构域序列选自表HSEQIDNO：2、42、38和34。42.如权利要求22所述的抗原结合蛋白，其中：a.所述第二结合实体为具有一个或两个轻链可变结构域和一个或两个重链可变结构域的TNF-α结合实体；b.所述重链可变结构域包含与选自表H的重链可变结构域序列SEQIDNO：4、44、318、40和36具有至少约90％同一性的序列。43.如权利要求23所述的抗原结合蛋白，其中：a.所述第二结合实体为具有一个或两个轻链可变结构域和一个或两个重链可变结构域的TNF-α结合实体；b.所述重链可变结构域序列选自表HSEQIDNO：4、44、318、40和36。44.如权利要求24所述的抗原结合蛋白，其中：a.所述第二结合实体为具有一个或两个轻链可变结构域和一个或两个重链可变结构域的TNF-α结合实体；b.所述TNF-α结合实体轻链可变结构域包含与选自表H的轻链可变结构域序列SEQIDNO：2、42、38和34具有至少约90％同一性的序列；且c.所述TNF-α结合实体重链可变结构域包含与选自表H的重链可变结构域序列SEQIDNO：4、44、318、40和36具有至少约90％同一性的序列。45.如权利要求25所述的抗原结合蛋白，其中：a.所述第二结合实体为具有一个或两个轻链可变结构域和一个或两个重链可变结构域的TNF-α结合实体；b.所述TNF-α结合实体轻链可变结构域序列选自表HSEQIDNO：2、42、38和34；且c.所述TNF-α结合实体重链可变结构域序列选自表HSEQIDNO：4、44、318、40和36。46.如权利要求32所述的抗原结合蛋白，其中所述抗原结合蛋白包含选自表I中的抗原结合蛋白的可变区序列，即SEQIDNO：a.42、286、288和290；b.42、44、292和294；c.42、44、296和298；d.42、44、300和302；e.42、44、304和306；f.42、44、308和310；g.312、314、288和290；h.312、314、292和294；i.312、314、300和302；j.312、314、304和306；k.312、314、308和310；l.42、318、288和290；m.42、318、292和294；n.42、318、296和298；o.42、318、304和306；p.42、318、308和310；q.320、322、288和290；r.320；322、292和294；s.320、322、31和298；t.320、322、300和302；u.320、322、304和306；或v.320、322、308和310。47.如权利要求38所述的抗原结合蛋白，其中：a.所述重链和轻链为IgG1、IgG2或IgG4；b.所述抗原结合蛋白包含一个TL1A结合实体重链可变结构域、一个TL1A结合实体轻链可变结构域、一个TNF-α结合实体重链可变结构域和一个TNF-α结合实体轻链可变结构域；c.所述TL1A结合实体轻链可变结构域包含在轻链中，与所述TL1A结合实体重链可变结构域、所述TNF-α结合实体重链可变结构域和所述TNF-α结合实体轻链可变结构域隔开；d.所述TL1A结合实体重链可变结构域包含在重链中，与所述TL1A结合实体轻链可变结构域、所述TNF-α结合实体重链可变结构域和所述TNF-α结合实体轻链可变结构域隔开；e.所述TNF-α结合实体重链可变结构域包含在重链中，与所述TNF-α结合实体轻链可变结构域、所述TL1A结合实体重链可变结构域和所述TL1A结合实体轻链可变结构域隔开；f.包含所述TL1A结合实体重链可变结构域的所述重链与包含所述TL1A结合实体轻链可变结构域的所述轻链共价结合；g.包含所述TNF-α结合实体重链可变结构域的所述重链与包含所述TNF-α结合实体轻链可变结构域的所述轻链共价结合；且h.包含所述TL1A结合实体重链可变结构域的所述重链与包含所述TNF-α结合实体重链可变结构域的所述重链共价结合。48.如权利要求47所述的抗原结合蛋白，其中所述抗原结合蛋白包含选自表J中的抗原结合蛋白的序列，即SEQIDNO：a.132、136、134和130；b.132、136、239和138；c.132、136、253和323；d.132、136、327和325；e.132、136、331和329；f.132、136、335和329；g.337、339、134和130；h.337、339、323和253；i.337、339、327和325；j.337、339、331和329；k.337、339、335和329；l.132、316、239和138；m.132、316、323和253；n.132、316、335和329；o.132、316、331和329；p.333、316、134和130；q.333、316、239和138；r.333、463、323和253；s.333、463、331和329；t.333、463、335和329；u.341、343、134和130；v.341、343、239和138；w.341、343、323和253；x.341、343、327和325；y.341、343、331和329；z.341、343、335和329；aa.510、514、512和555；bb.510、514、541和558；cc.510、514、539和562；dd.510、514、543和565；ee.510、514、543和568；ff.510、514、544和568；gg.542、571、512和555；hh.542、571、541和558；ii.542、571、539和562；jj.542、571、543和565；kk.542、571、543和568；ll.542、571、544和568；mm.510、573、512和555；nn.510、573、541和558；oo.510、573、539和562；pp.510、573、543和568；qq.510、573、544和568；rr.540、573、512和555；ss.540、573、541和558；tt.540、573、539和562；uu.540、573、543和568；vv.540、573、544和568；ww.540、487、512和555；xx.540、487、541和558；yy.540、487、539和562；zz.540、487、543和568；aaa.540、487、544和568；bbb.518、522、512和555；ccc.518、522、541和558；ddd.518、522、539和562；eee.518、522、543和565；fff.518、522、543和568；ggg.518、522、544和568；hhh.545、578、546和579；iii.545、578、548和562；jjj.545、578、549和585；kkk.545、578、550和588；lll.545、578、551和591；mmm.545、578、552和591；nnn.547、595、546和579；ooo.547、595、548和582；ppp.547、595、549和585；qqq.547、595、550和588；rrr.547、595、551和591；sss.547、595、552和591；ttt.132、599、134和598；uuu.132、599、239和601；vvv.132、599、323和603；www.132、599、327和605；xxx.132、599、331和607；yyy.132、599、335和607；zzz.337、609、134和598；aaaa.337、609、239和601；bbbb.337、609、323和603；cccc.337、609、327和605；dddd.337、609、335和607；eeee.132、611、134和598；ffff.132、611、239和601；gggg.132、611、323和603；hhhh.132、611、331和607；iiii.132、611、335和607；jjjj.333、611、134和598；kkkk.333、611、239和601；llll.333、611、323和603；mmmm.333、611、331和607；nnnn.333、611、335和607；oooo.333、613、134和598；pppp.333、613、239和601；qqqq.333、613、323和603；rrrr.333、613、335和607；ssss.341、615、134和598；tttt.341、615、239和601；uuuu.341、615、323和603；vvvv.341、615、327和605；wwww.341、615、331和607；xxxx.341、615、335和607；yyyy.333、613、331和607；zzzz.132、463、239和138；aaaaa.132、463、331和329；bbbbb.132、463、335和320；ccccc.510、487、512和555；ddddd.510、487、541和558；eeeee.510、487、543和568；fffff.510、487、544和568；ggggg.132、613、134和598；hhhhh.132、613、323和603；iiiii.132、613、331和607；jjjjj.132、613、335和607；kkkkk.132、463、134和130；lllll.540、616、512和508；mmmmm.540、620、512和508；nnnnn.540、616、541和558；ooooo.540、616、539和562；ppppp.540、620、539和562；qqqqq.538、623、512和502；rrrrr.537、626、512和508；sssss.546、514、194和535；ttttt.536、616、194和535；uuuuu.536、620、194和535；vvvvv.546、487、194和535；wwwww.471、136、473和198；xxxxx.176、136、520和198；yyyyy.475、477、520和198；zzzzz.471、463、473和198；aaaaaa.176、463、473和198；bbbbbb.471、465、473和198；cccccc.176、463、570和198；dddddd.471、465、473和198；eeeeee.176、465、520和198；ffffff.510、514、512和508；gggggg.518、522、512和508；hhhhhh.540、616、512和508；iiiiii.540、620、512和508；以及jjjjjj.537、626、512和508。49.如权利要求47所述的抗原结合蛋白，其中所述抗原结合蛋白包含iPS编号376543的序列SEQIDNO：510、516、512和508。50.如权利要求47所述的抗原结合蛋白，其中：a.在使用EU编号的情况下，一个重链包含取代K392D和K409D，且另一个重链包含取代E356K和D399K；或b.在使用EU编号的情况下，一个重链包含取代K392D、K409D和K370D，且另一个重链包含取代E356K、D399K和E357K。51.如权利要求47所述的抗原结合蛋白，其中：a.在使用EU编号的情况下，一个重链包含取代S183K，另一个重链包含取代S183E，一个轻链包含取代S176E，且另一个轻链包含取代S176K；或b.在使用EU编号的情况下，一个重链包含取代Q39K和S183K，另一个重链包含取代Q39E和S183E，一个轻链包含取代Q38E和S176E，且另一个轻链包含取代Q38K和S176K；或c.在使用EU编号的情况下，一个重链包含取代G44K和S183K，另一个重链包含取代G44E和S183E，一个轻链包含取代G100E和S176E，且另一个轻链包含取代G100K和S176K；或d.在使用EU编号的情况下，一个重链包含取代S183K，另一个重链包含取代S183E，一个轻链包含取代S176E，且另一个轻链包含取代S176K。52.如权利要求50所述的抗原结合蛋白，其中：a.在使用EU编号的情况下，一个重链包含取代S183K，另一个重链包含取代S183E，一个轻链包含取代S176E，且另一个轻链包含取代S176K；或b.在使用EU编号的情况下，一个重链包含取代Q39K和S183K，另一个重链包含取代Q39E和S183E，一个轻链包含取代Q38E和S176E，且另一个轻链包含取代Q38K和S176K；或c.在使用EU编号的情况下，一个重链包含取代G44K和S183K，另一个重链包含取代G44E和S183E，一个轻链包含取代G100E和S176E，且另一个轻链包含取代G100K和S176K；或d.在使用EU编号的情况下，一个重链包含取代S183K，另一个重链包含取代S183E，一个轻链包含取代S176E，且另一个轻链包含取代S176K。53.如权利要求47所述的抗原结合蛋白，其中所述双特异性抗原结合蛋白包含两个IgG1重链，在使用EU编号的情况下，所述两个IgG1重链包含取代R292C、V302C和N297G。54.如权利要求50所述的抗原结合蛋白，其中所述双特异性抗原结合蛋白包含两个IgG1重链，在使用EU编号的情况下，所述两个IgG1重链包含取代R292C、V302C和N297G。55.如权利要求51所述的抗原结合蛋白，其中所述双特异性抗原结合蛋白包含两个IgG1重链，在使用EU编号的情况下，所述两个IgG1重链包含取代R292C、V302C和N297G。56.如权利要求52所述的抗原结合蛋白，其中所述双特异性抗原结合蛋白包含两个IgG1重链，在使用EU编号的情况下，所述两个IgG1重链包含取代R292C、V302C和N297G。57.如权利要求39所述的抗原结合蛋白，其中：a.所述抗原结合蛋白包含两个轻链和两个重链；b.所述重链和轻链包含IgG1、IgG2或IgG4恒定结构域；c.所述抗原结合蛋白包含两个TL1A结合实体重链可变结构域、两个TL1A结合实体轻链可变结构域、两个TNF-α结合实体重链可变结构域和两个TNF-α结合实体轻链可变结构域；d.各轻链包含TL1A结合实体轻链可变结构域序列；且e.各重链包含TL1A结合实体重链可变结构域序列、TNF-α结合实体重链可变结构域序列和TNF-α结合实体轻链可变结构域序列。58.如权利要求57所述的抗原结合蛋白，其中：a.所述TL1A结合实体重链可变结构域包含选自表D的重链可变结构域序列SEQIDNO：8、12、16、20、24、28和32；b.所述TL1A结合实体轻链可变结构域包含选自表D的轻链可变结构域序列SEQIDNO：6、10、14、18、22、26和30；c.所述TNF-α结合实体轻链可变结构域序列选自表HSEQIDNO：2、42、38和34；且d.所述TNF-α结合实体重链可变结构域序列选自表HSEQIDNO：4、44、318、40和36。59.如权利要求57所述的抗原结合蛋白，其中如Kabat中进行编号时，所述抗TNF-α结合实体重链可变结构域在位置44处包含半胱氨酸残基且所述抗TNF-α轻链结合结构域在位置100处包含半胱氨酸残基。60.如权利要求57所述的抗原结合蛋白，其中所述蛋白质包含选自表L的抗原结合蛋白的重链和轻链序列，即SEQIDNO：a.355和447；b.357和447；c.359和447；d.361和447；e.363和447；f.365和58；g.367和70；h.369和70；i.371和70；j.373和70；k.375和70；l.377和70；m.391和467；n.391和66；o.395和66；p.397和66；q.399和66；r.401和66；s.403和66；t.405和66；u.407和447；v.409和447；w.411和66；x.413和66；y.415和66；z.417和66；aa.419和70；bb.421和70；cc.423和70；以及dd.425和70。61.如权利要求57所述的抗原结合蛋白，其中：a.所述轻链序列包含SEQIDNO：453且所述重链序列包含SEQIDNO：441：b.所述轻链序列包含SEQIDNO：451且所述重链序列包含SEQIDNO：433；或c.所述轻链序列包含SEQIDNO：453且所述重链序列包含SEQIDNO：445。62.如权利要求39所述的抗原结合蛋白，其中：a.所述抗原结合蛋白包含两个轻链和两个重链；b.所述重链和轻链包含IgG1、IgG2或IgG4恒定结构域；c.所述抗原结合蛋白包含两个TLIA结合实体重链可变结构域、两个TL1A结合实体轻链可变结构域、两个TNF-α结合实体重链可变结构域和两个TNF-α结合实体轻链可变结构域；d.各轻链包含TNF-α结合实体轻链序列；且e.各重链包含TNF-α结合实体重链序列、TL1A结合实体重链结合结构域序列和TL1A结合实体轻链结合结构域序列。63.如权利要求62所述的抗原结合蛋白，其中：a.所述TL1A结合实体重链可变结构域包含选自表D的重链可变结构域序列SEQIDNO：8、12、16、20、24、28和32；b.所述TL1A结合实体轻链可变结构域包含选自表D的轻链可变结构域序列SEQIDNO：6、10、14、18、22、26和30；c.所述TNF-α结合实体轻链可变结构域序列选自表HSEQIDNO：2、42、38和34；且d.所述TNF-α结合实体重链可变结构域序列选自表HSEQIDNO：4、44、318、40和36。64.如权利要求62所述的抗原结合蛋白，其中如Kabat中进行编号时，所述TL1A结合实体重链可变结构域在位置44处包含半胱氨酸残基且所述TL1A结合实体轻链结合结构域在位置100处包含半胱氨酸残基。65.如权利要求62所述的抗原结合蛋白，其中所述蛋白质包含选自表M的抗原结合蛋白的重链和轻链序列，即SEQIDNO：a.82和46；b.284和46；c.286和46；d.441和453e.312和46；f.445和453；g.314和84；h.320和84；i.322和84；j.345和84；k.347和78；l.349和78；m.351和78；n.353和78；o.379和46；p.381和46；q.383和84；r.385和84；s.387和78；t.389和78；u.433和451；v.427和449；w.429和449；x.431和451；y.433和451；z.435和451；aa.437和451；bb.439和453；cc.441和453；dd.443和453；以及ee.445和453。66.如权利要求62所述的抗原结合蛋白，其包含SEQIDNO：a.441和453；b.433和451；或c.445和453。67.一种或多种分离的核酸，其编码如权利要求1至66和131至152中任一项所述的抗原结合蛋白。68.一种或多种表达载体，其包含如权利要求67所述的一种或多种核酸。69.一种宿主细胞，其包含如权利要求68所述的一种或多种表达载体。70.一种制备抗原结合蛋白的方法，其包括：a.在允许所述抗原结合蛋白表达的条件下培养如权利要求69所述的宿主细胞；和b.从培养物回收所述抗原结合蛋白。71.一种药物组合物，其包含如权利要求1至66和131至152中任一项所述的抗原结合蛋白和药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。72.一种治疗有需要的患者的与TL1A和或TNF-α相关的病况的方法，其包括向所述患者施用有效量的如权利要求1至66和131至152中任一项所述的抗原结合蛋白。73.如权利要求72所述的方法，其中所述病况为炎性肠病。74.如权利要求72所述的方法，其中所述病况为克罗恩氏病。75.如权利要求72所述的方法，其中所述病况为溃疡性结肠炎。76.如权利要求1至66和131至152中任一项所述的抗原结合蛋白的用途，其用于制备用以治疗有需要的患者的与TL1A相关的病况的药剂。77.如权利要求76所述的用途，其中所述病况为炎性肠病。78.如权利要求76所述的用途，其中所述病况为克罗恩氏病。79.如权利要求76所述的用途，其中所述病况为溃疡性结肠炎。80.如权利要求1至66和131至152中任一项所述的抗原结合蛋白，其用于治疗有需要的患者的与TL1A和或TNF-α相关的病况的方法中。81.如权利要求80所述的抗原结合蛋白，其中所述病况为炎性肠病。82.如权利要求80所述的抗原结合蛋白，其中所述病况为克罗恩氏病。83.如权利要求80所述的抗原结合蛋白，其中所述病况为溃疡性结肠炎。84.一种TL1A特异性抗原结合蛋白，其中：a.所述抗原结合蛋白包含一个或两个轻链可变结构域和一个或两个重链可变结构域；b.所述轻链可变结构域包含LCDR1、LCDR2和LCDR3；c.所述重链可变结构域包含HCDR1、HCDR2和HCDR3；且d.所述HCDR3序列选自表ASEQIDNO：168、174、180、186、192、489、781、787、796、802、807、813、823、829、834、840、845、851、855和861或为如下序列，其中对于表A中的各HCDR3序列：i.一个或多个酸性残基任选地由任何其他酸性残基置换；ii一个或多个酰胺残基任选地由任何其他酰胺残基置换；iii.一个或多个芳族残基任选地由任何其他芳族残基置换；iv一个或多个碱性残基任选地由任何其他碱性残基置换；v.一个或多个亲水性残基任选地由任何其他亲水性残基置换；且vi.一个或多个非功能性残基任选地由任何其他非功能性残基置换；e.“酸性残基”意谓D或E；f.“酰胺残基”意谓N或Q；g.“芳族残基”意谓F、Y或W；h.“碱性残基”意谓H、K或R；i.“亲水性残基”意谓S、T、N或Q；且j.“非功能性残基”意谓M、G、A、V、I或L。85.如权利要求84所述的抗原结合蛋白，其中所述HCDR3包含选自表A、表B和表C的序列SEQIDNO：168、174、180、186、192、489、781、787、796、802、807、813、823、829、834、840、845、851、855、861、641、645、650、657、676、680、681、667、671、976、985、1000、1012、1013、1014、1015、1018、1019、1020、1024、1043、1049、1050、1051、1052、1063、1071、1075、1076、1077、1091、1105、255、258、261、264、267、270、273、672、675、952、954、958、961、964、966、967、968、969和970。86.如权利要求85所述的抗原结合蛋白，其中所述HCDR3包含选自表A的序列SEQIDNO：168、174、180、186、192、489、781、787、796、802、807、813、823、829、834、840、845、851、855和861。87.如权利要求86所述的抗原结合蛋白，其中所述HCDR3具有选自抗体和9C8和3B3的序列SEQIDNO：180和192。88.如权利要求84所述的抗原结合蛋白，其中所述HCDR1具有选自表A的序列SEQIDNO：164、170、182、188、777、783、792、798、804、809、815、819、265、836、847和857且所述HCDR2具有选自表A的序列SEQIDNO：166、172、178、184、190、196、202、483、485、779、785、794、800、811、817、821、827、832、838、843、849、853、859和864，或HCDR1和HCDR2具有如下序列，其中对于表A中的各HCDR1和HCDR2序列：a.一个或多个酸性残基任选地由任何其他酸性残基置换；b.一个或多个酰胺残基任选地由任何其他酰胺残基置换；c.一个或多个芳族残基任选地由任何其他芳族残基置换；d.一个或多个碱性残基任选地由任何其他碱性残基置换；e.一个或多个亲水性残基任选地由任何其他亲水性残基置换；且f.一个或多个非功能性残基任选地由任何其他非功能性残基置换。89.如权利要求85所述的抗原结合蛋白，其中：a.所述HCDR1具有选自表A、表B和表C的序列SEQIDNO：164、170、182、188、777、783、792、798、804、809、815、819、265、836、847、857、639、654、655、632、664、955、979、994、1010、1017、1022、1027、1028、1029、1037、1045、1087、253、256、259、262、268、271、265、950和；且b.所述HCDR2具有选自表A、表B和表C的序列SEQIDNO：166、172、178、184、190、196、202、483、485、779、785、794、800、811、817、821、827、832、838、843、849、853、859、864、640、204、678、679、644、648、649、633、656、659、660、665、666、677、114、227、230、691、715、669、711、971、972、973、974、975、980、981、982、983、984、995、996、997、998、0999、1011、1023、1030、1038、1039、1040、1041、1042、1046、1047、1048、1058、1059、1060、1061、1062、1066、1067、1068、1069、1070、1074、1088、1089、1090、1095、1096、1097、1102、1103、1104、1108、1109、1110、1111、1112、254、260、184、269、272、266、254、951、953、956和963。90.如权利要求86所述的抗原结合蛋白，其中：a.所述HCDR1具有选自表A的序列SEQIDNO：164、170、182、188、777、783、792、798、804、809、815、819、265、836、847和857；且b.所述HCDR2具有选自表A的序列SEQIDNO：166、172、178、184、190、196、202、483、485、779、785、794、800、811、817、821、827、832、838、843、849、853、859和864。91.如权利要求87所述的抗原结合蛋白，其中所述HCDR1具有选自抗体9C8和3B3的序列SEQIDNO：170和188且所述HCDR2具有选自抗体9C8和3B3的序列SEQIDNO：178和190。92.如权利要求84所述的抗原结合蛋白，其中所述LCDR3具有选自表A的序列SEQIDNO：102、108、263、120、126、687、693、701、707、717、727、733、739、745、751、757、763、767、771和775，或为如下序列，其中对于表A中的各LCDR3序列：a.一个或多个酸性残基任选地由任何其他酸性残基置换；b.一个或多个酰胺残基任选地由任何其他酰胺残基置换；c.一个或多个芳族残基任选地由任何其他芳族残基置换；d.一个或多个碱性残基任选地由任何其他碱性残基置换；e.一个或多个亲水性残基任选地由任何其他亲水性残基置换；且f.一个或多个非功能性残基任选地由任何其他非功能性残基置换。93.如权利要求85所述的抗原结合蛋白，其中所述LCDR3具有选自表A、表B和表C的序列SEQIDNO：102、108、263、120、126、687、693、701、707、717、727、733、739、745、751、757、763、767、771、775、637、638、631、653、663、637、233、940、978、989、990、991、992、993、1005、1006、1007、1008、1009、1034、1035、1036、1055、1056、1057、1065、1086、1093、1094、1099、1100、1101、1107、228、231、234、237、243、240、674、936、938、701、707、949、942和944。94.如权利要求86所述的抗原结合蛋白，其中所述LCDR3具有选自表A的序列SEQIDNO：102、108、263、120、126、687、693、701、707、717、727、733、739、745、751、757、763、767、771和775。95.如权利要求87所述的抗原结合蛋白，其中所述LCDR3具有选自抗体9C8和3B3的序列SEQIDNO：263和126。96.如权利要求92所述的抗原结合蛋白，其中所述LCDR1具有选自表A的序列SEQIDNO：98、104、110、116、122、128、467、469、683、689、235、697、146、709、713、719、723、229、226、741、747、753和773，且所述LCDR2具有选自表A的序列SEQIDNO：100、106、112、118、124、685、699、705、721、725、731、737、749、755、761和769，或如下序列，其中对于表A中的各LCDR1和LCDR2序列：a.一个或多个酸性残基任选地由任何其他酸性残基置换；b.一个或多个酰胺残基任选地由任何其他酰胺残基置换；c.一个或多个芳族残基任选地由任何其他芳族残基置换；d.一个或多个碱性残基任选地由任何其他碱性残基置换；e.一个或多个亲水性残基任选地由任何其他亲水性残基置换；且f.一个或多个非功能性残基任选地由任何其他非功能性残基置换。97.如权利要求93所述的抗原结合蛋白，其中：a.所述LCDR1具有选自表A、表B和表C的序列SEQIDNO：98、104、110、116、122、128、467、469、683、689、235、697、146、709、713、719、723、229、226、741、747、753、773、635、642、646、651、658、661、668、759、743、765、977、986、987、1001、1016、1021、1025、1031、1032、1033、1044、1053、1064、1072、1078、1079、1080、1106、226、229、232、235、241、238、1113、146和947；且b.所述LCDR2具有选自表A、表B和表C的序列SEQIDNO：100、106、112、118、124、235、699、705、721、725、731、737、749、755、761、769、636、643、647、652、662、789、988、1001、1002、1004、1026、1054、1073、1081、1082、1083、1084、1085、1092、1098、242、935、148、948和943。98.如权利要求94所述的抗原结合蛋白，其中：a.所述LCDR1具有选自表A的序列SEQIDNO：98、104、110、116、122、128、467、469、683、689、235、697、146、709、713、719、723、229、226、741、747、753和773；且b.所述LCDR2具有选自表A的序列SEQIDNO：100、106、112、118、124、685、699、705、721、725、731、737、749、755、761和769。99.如权利要求95所述的抗原结合蛋白，其中所述LCDR1具有选自抗体9C8和3B3的序列SEQIDNO：110和122且所述LCDR2具有选自抗体9C8和3B3的序列SEQIDNO：112和124。100.如权利要求89所述的抗原结合蛋白，其中：a.所述LCDR1具有选自表A、表B和表C的序列SEQIDNO：98、104、110、116、122、128、467、469、683、689、235、697、146、709、713、719、723、229、226、741、747、753、773、635、642、646、651、658、661、668、759、743、765、977、986、987、1001、1016、1021、1025、1031、1032、1033、1044、1053、1064、1072、1078、1079、1080、1106、226、229、232、235、241、238、1113、146和947；b.所述LCDR2具有选自表A、表B和表C的序列SEQIDNO：100、106、112、118、124、235、699、705、721、725、731、737、749、755、761、769、636、643、647、652、662、789、988、1001、1002、1004、1026、1054、1073、1081、1082、1083、1084、1085、1092、1098、242、935、148、948和943；且c.所述LCDR3具有选自表A、表B和表C的序列SEQIDNO：102、108、263、120、126、687、693、701、707、717、727、733、739、745、751、757、763、767、771、775、637、638、631、653、663、637、233、940、978、989、990、991、992、993、1005、1006、1007、1008、1009、1034、1035、1036、1055、1056、1057、1065、1086、1093、1094、1099、1100、1101、1107、228、231、234、237、243、240、674、936、938、701、707、949、942和944。101.如权利要求90所述的抗原结合蛋白，其中：a.所述LCDR1具有选自表A的序列SEQIDNO：98、104、110、116、122、128、467、469、683、689、235、697、146、709、713、719、723、229、226、741、747、753和773；b.所述LCDR2具有选自表A的序列SEQIDNO：100、106、112、118、124、685、699、705、721、725、731、737、749、755、761和769；且c.所述LCDR3具有选自表A的序列SEQIDNO：102、108、263、120、126、687、693、701、707、717、727、733、739、745、751、757、763、767、771和775。102.如权利要求91所述的抗原结合蛋白，其中：a.所述LCDR1具有选自抗体9C8和3B3的序列SEQIDNO：110和122；b.所述LCDR2具有选自抗体9C8和3B3的序列SEQIDNO：112和124；且c.所述LCDR3具有选自抗体9C8和3B3的序列SEQIDNO：108和126。103.如权利要求84所述的抗原结合蛋白，其中所述轻链可变结构域包含与选自表D的轻链可变结构域序列SEQIDNO：6、10、14、18、22、26、30、491、493、866、870、874、878、882、886、890、894、898、902、906、910、914、918、922、924、928和932具有至少约90％同一性的序列。104.如权利要求20所述的抗原结合蛋白，其中所述轻链可变结构域包含选自表D的轻链可变结构域序列SEQIDNO：6、10、14、18、22、26、30、491、493、866、870、874、878、882、886、890、894、898、902、906、910、914、918、922、924、928和932。105.如权利要求84所述的抗原结合蛋白，其中所述重链可变结构域包含与选自表D的重链可变结构域序列SEQIDNO：8、12、16、20、24、28、32、495、497、868、872、876、880、884、888、892、896、900、904、908、912、916、920、926、930和934具有至少约90％同一性的序列。106.如权利要求103所述的抗原结合蛋白，其中所述重链可变结构域包含与选自表D的重链可变结构域序列SEQIDNO：8、12、16、20、24、28、32、495、497、868、872、876、880、884、888、892、896、900、904、908、912、916、920、926、930和934具有至少约90％同一性的序列。107.如权利要求103所述的抗原结合蛋白，其中所述重链可变结构域包含选自表D的重链可变结构域序列SEQIDNO：8、12、16、20、24、28、32、495、497、868、872、876、880、884、888、892、896、900、904、908、912、916、920、926、930和934。108.如权利要求104所述的抗原结合蛋白，其中所述重链可变结构域包含选自表D的重链可变结构域序列SEQIDNO：8、12、16、20、24、28、32、495、497、868、872、876、880、884、888、892、896、900、904、908、912、916、920、926、930和934。109.如权利要求103所述的抗原结合蛋白，其中所述重链可变结构域包含选自表D的重链可变结构域序列SEQIDNO：8、12、16、20、24、28和32。110.如权利要求108所述的抗原结合蛋白，其中所述轻链可变结构域序列包含选自抗体9C8和3B3的轻链可变结构域序列SEQIDNO：14和22且所述重链可变结构域包含选自抗体9C8和3B3的重链可变结构域序列SEQIDNO：16和24。111.如权利要求84所述的抗原结合蛋白，其中所述蛋白质包含具有选自表E的轻链序列SEQIDNO：66、54、58、62、66、70、74、455、459、1116、1120、1124、1128、1132、1136、1140、1144、1148、1152、1156、1160、1164、1168、1172、1176、1180、1184和1188的轻链。112.如权利要求84所述的抗原结合蛋白，其中所述蛋白质包含具有选自表E的重链序列SEQIDNO：52、56、60、64、68、72、76、457、461、1118、1122、1126、1130、1134、1138、1142、1146、1150、1154、1158、1162、1166、1170、1174、1178、1182、1186和1190的重链。113.如权利要求84所述的抗原结合蛋白，其包含选自表E的抗体轻链和重链序列，即SEQIDNO：a.50和52，b.54和56，c.58和60，d.62和64，e.66和68，f.70和72，g.74和76，h.455和457，i.459和461，j.1116和1118，k.1120和1122，l.1124和1126，m.1128和1130，n.1132和1134，o.1136和1138，p.1140和1142，q.1144和1146，r.1148和1150，s.1152和1154，t.1156和1158，u.1160和1162，v.1164和1166，w.1168和1170，x.1172和1174，y.1176和1178，z.1180和1182，aa.1184和1186，和bb.1188和1190。114.一种或多种分离的核酸，其编码如权利要求84至113中任一项所述的抗原结合蛋白。115.一种或多种表达载体，其包含如权利要求114所述的一种或多种核酸。116.一种宿主细胞，其包含如权利要求115所述的一种或多种表达载体。117.一种制备抗原结合蛋白的方法，其包括：a.在允许所述抗原结合蛋白表达的条件下培养如权利要求116所述的宿主细胞；和b.从培养物回收所述抗原结合蛋白。118.一种药物组合物，其包含如权利要求84至113中任一项所述的抗原结合蛋白和药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。119.一种治疗有需要的患者的与TL1A相关的病况的方法，其包括向所述患者施用有效量的如权利要求84至113中任一项所述的抗原结合蛋白。120.如权利要求119所述的方法，其中所述病况为炎性肠病。121.如权利要求119所述的方法，其中所述病况为克罗恩氏病。122.如权利要求119所述的方法，其中所述病况为溃疡性结肠炎。123.如权利要求84至113中任一项所述的抗原结合蛋白的用途，其用于制备用以治疗有需要的患者的与TL1A相关的病况的药剂。124.如权利要求123所述的用途，其中所述病况为炎性肠病。125.如权利要求123所述的用途，其中所述病况为克罗恩氏病。126.如权利要求123所述的用途，其中所述病况为溃疡性结肠炎。127.如权利要求84至113中任一项所述的抗原结合蛋白，其用于治疗有需要的患者的与TL1A相关的病况的方法中。128.如权利要求127所述的抗原结合蛋白，其中所述病况为炎性肠病。129.如权利要求127所述的抗原结合蛋白，其中所述病况为克罗恩氏病。130.如权利要求127所述的抗原结合蛋白，其中所述病况为溃疡性结肠炎。131.如权利要求38所述的抗原结合蛋白，其包含：a.第一多肽，其包含第一抗体的第一重链，所述第一重链包含第一重链可变区VH1和第一CH1结构域，其中所述第一重链经由其C末端与包含第二抗体的第二重链可变区VH2的多肽的N末端融合，其中所述VH2经由其C末端与第二CH1结构域的N末端融合，且其中所述第一抗体包含所述TL1A结合实体或所述TNF-α结合实体中的一者，并且所述第二抗体包含另一者；其中：i.所述VH1或第一CH1结构域包含至少一个氨基酸取代以便在使用EU编号的情况下在选自由位置39、44和183组成的组的残基处引入带正电氨基酸；且ii所述VH2或第二CH1结构域包含至少一个氨基酸取代以便在使用EU编号的情况下在选自由对应于位置39、44和183的残基组成的组的残基处引入带负电氨基酸；和b.第二多肽，其包含a.的所述第一抗体的第一轻链，其中所述第一轻链包含第一轻链可变区VL1和第一CL区；且其中所述VL1或第一CL结构域包含至少一个氨基酸取代以便在使用EU编号的情况下在选自由位置38、100和176组成的组的残基处引入带负电氨基酸；和c.第三多肽，其包含a.的所述第二抗体的第二轻链，其中所述第二轻链包含第二轻链可变区VL2和第二CL区；且其中所述VL1或第一CL结构域包含至少一个氨基酸取代以便在使用EU编号的情况下在选自由位置38、100和176组成的组的残基处引入带正电氨基酸。132.如权利要求131所述的抗原结合蛋白，其中所述第一重链经由肽接头与所述VH2融合。133.如权利要求132所述的抗原结合蛋白，其中所述肽接头包含选自由以下各项组成的组的序列：Gly3Ser2、Gly4Ser2、Gly3Ser3、Gly4Ser3、Gly3Ser4、Gly4Ser4、Gly3Ser5、Gly4Ser5、Gly3Ser6和Gly4Ser6。134.如权利要求131所述的抗原结合蛋白，其中：a.在使用EU编号的情况下，所述VH1或第一CH1结构域包含选自由Q39K、G44K和S183K组成的组的突变；b.在使用EU编号的情况下，所述VH2或第二CH1结构域包含选自由Q39E、G44E和S183E组成的组的突变；c.在使用EU编号的情况下，所述VL1或第一CL结构域包含选自由Q38E、G100E和S176E组成的组的突变；且d.在使用EU编号的情况下，所述VL2或第二CL结构域包含选自由Q38K、G100K和S176K组成的组的突变。135.如权利要求134所述的抗原结合蛋白，其中：a.在使用EU编号的情况下，所述第一CH1结构域包含S183K突变；b.在使用EU编号的情况下，所述第二CH1结构域包含S183E突变；c.在使用EU编号的情况下，所述第一CL结构域包含S176E突变；且d.在使用EU编号的情况下，所述第二CL结构域包含S176K突变。136.如权利要求134所述的抗原结合蛋白，其中：a.在使用EU编号的情况下，所述VH1包含Q39K突变且所述第一CH1结构域包含S183K突变；b.在使用EU编号的情况下，所述VH2包含Q39E突变且所述第二CH1结构域包含S183E突变；c.在使用EU编号的情况下，所述VL1包含Q38E突变且所述第一CL结构域包含S176E突变；且d.在使用EU编号的情况下，所述VL2包含Q38K突变且所述第二CL结构域包含S176K突变。137.如权利要求134所述的抗原结合蛋白，其中：a.在使用EU编号的情况下，所述第一CH1结构域包含G44K和S183K突变；b.在使用EU编号的情况下，所述第二CH1结构域包含G44E和S183E突变；c.在使用EU编号的情况下，所述第一CL结构域包含G100E和S176E突变；且d.在使用EU编号的情况下，所述第二CL结构域包含G100K和S176K突变。138.如权利要求38所述的抗原结合蛋白，其包含：a.第一多肽，其包含第一抗体的第一重链，所述第一重链包含第一重链可变区VH1和第一CH1结构域，其中所述第一重链经由其C末端与包含第二抗体的第二重链可变区VH2的多肽的N末端融合，其中所述VH2经由其C末端与第二CH1结构域的N末端融合，且其中所述第一抗体包含所述TL1A结合实体和所述TNF-α结合实体中的一者，并且所述第二抗体包含另一者；其中：i.所述VH1或第一CH1结构域包含至少一个氨基酸取代以便在使用EU编号的情况下在选自由位置39、44和183组成的组的残基处引入带负电氨基酸；且ii所述VH2或第二CH1结构域包含至少一个氨基酸取代以便在使用EU编号的情况下在选自由对应于位置39、44和183的残基组成的组的残基处引入带正电氨基酸；和b.第二多肽，其包含a.的所述第一抗体的第一轻链，其中所述第一轻链包含第一轻链可变区VL1和第一CL区；且其中所述VL1或第一CL结构域包含至少一个氨基酸取代以便在使用EU编号的情况下在选自由位置38、100和176组成的组的残基处引入带正电氨基酸；和c.第三多肽，其包含a.的所述第二抗体的第二轻链，其中所述第二轻链包含第二轻链可变区VL2和第二CL区；且其中所述VL1或第一CL结构域包含至少一个氨基酸取代以便在使用EU编号的情况下在选自由位置38、100和176组成的组的残基处引入带负电氨基酸。139.如权利要求138所述的抗原结合蛋白，其中所述第一重链经由肽接头与所述VH2融合。140.如权利要求139所述的抗原结合蛋白，其中所述肽接头包含选自由以下各项组成的组的序列：Gly3Ser2、Gly4Ser2、Gly3Ser3、Gly4Ser3、Gly3Ser4、Gly4Ser4、Gly3Ser5、Gly4Ser5、Gly3Ser6和Gly4Ser6。141.如权利要求138所述的抗原结合蛋白，其中：a.在使用EU编号的情况下，所述VH1或第一CH1结构域包含选自由Q39E、G44E和S183E组成的组的突变；b.在使用EU编号的情况下，所述VH2或第二CH1结构域包含选自由Q39K、G44K和S183K组成的组的突变；c.在使用EU编号的情况下，所述VL1或第一CL结构域包含选自由Q38K、G100K和S176K组成的组的突变；且d.在使用EU编号的情况下，所述VL2或第二CL结构域包含选自由Q38E、G100E和S176E组成的组的突变。142.如权利要求141所述的抗原结合蛋白，其中：a.在使用EU编号的情况下，所述第一CH1结构域包含S183E突变；b.在使用EU编号的情况下，所述第二CH1结构域包含S183K突变；c.在使用EU编号的情况下，所述第一CL结构域包含S176K突变；且d.在使用EU编号的情况下，所述第二CL结构域包含S176E突变。143.如权利要求141所述的抗原结合蛋白，其中：a.在使用EU编号的情况下，所述VH1包含Q39E突变且所述第一CH1结构域包含S183E突变；b.在使用EU编号的情况下，所述VH2包含Q39K突变且所述第二CH1结构域包含S183K突变；c.在使用EU编号的情况下，所述VL1包含Q38K突变且所述第一CL结构域包含S176K突变；且d.在使用EU编号的情况下，所述VL2包含Q38E突变且所述第二CL结构域包含S176E突变。144.如权利要求141所述的抗原结合蛋白，其中：a.在使用EU编号的情况下，所述第一CH1结构域包含G44E和S183E突变；b.在使用EU编号的情况下，所述第二CH1结构域包含G44K和S183K突变；c.在使用EU编号的情况下，所述第一CL结构域包含G100K和S176K突变；且d.在使用EU编号的情况下，所述第二CL结构域包含G100E和S176E突变。145.如权利要求38所述的抗原结合蛋白，其包含：a.第一多肽，其包含第一抗体的第一重链，所述第一重链包含第一重链可变区VH1和第一CH1结构域，其中所述第一重链经由其C末端与包含第二抗体的第二重链可变区VH2的多肽的N末端融合，其中所述VH2经由其C末端与第二CH1结构域的N末端融合，且其中所述第一抗体包含所述TL1A结合实体和所述TNF-α结合实体中的一者，并且所述第二抗体包含另一者；其中：i.所述VH1或第一CH1结构域包含至少一个氨基酸取代以便在使用EU编号的情况下在选自由位置39、44和183组成的组的残基处引入带电氨基酸；且ii所述VH2或第二CH1结构域包含至少一个氨基酸取代以便在使用EU编号的情况下在选自由对应于位置39、44和183的残基组成的组的残基处引入带电氨基酸，其中所述电荷与所述第一重链的所述VH1或第一CH1的所述经取代残基相反；和b.第二多肽，其包含a.的所述第一抗体的第一轻链，其中所述第一轻链包含第一轻链可变区VL1和第一CL区；且其中所述VL1或第一CL结构域包含至少一个氨基酸取代以便在使用EU编号的情况下在选自由位置38、100和176组成的组的残基处引入带电氨基酸，其中：i.在使用EU编号的情况下，位置38处的所述电荷与所述第一重链的所述VH1或第一CH1中位置39处的所述经取代残基相反；在使用EU编号的情况下，位置100处的所述电荷与在使用EU编号的情况下所述第一重链的所述VH1或第一CH1中位置44处的所述经取代残基相反；在使用EU编号的情况下，位置176处的所述电荷与所述第一重链的所述VH1或第一CH1中位置183处的所述经取代残基相反；且c.第三多肽，其包含a.的所述第二抗体的第二轻链，其中所述第二轻链包含第二轻链可变区VL2和第二CL区；且其中所述VL2或第二CL结构域包含至少一个氨基酸取代以便在使用EU编号的情况下在选自由位置38、100和176组成的组的残基处引入带电氨基酸，其中：i.位置38处的所述电荷与所述第二重链的所述VH2或第二CH1中位置39处的所述经取代残基相反；位置100处的所述电荷与所述第二重链的所述VH2或第二CH1中位置44处的所述经取代残基相反；位置176处的所述电荷与所述第二重链的所述VH2或第二CH1中位置183处的所述经取代残基相反。146.如权利要求145所述的抗原结合蛋白，其中所述第一重链经由肽接头与所述VH2融合。147.如权利要求146所述的抗原结合蛋白，其中所述肽接头包含选自由以下各项组成的组的序列：Gly3Ser2、Gly4Ser2、Gly3Ser3、Gly4Ser3、Gly3Ser4、Gly4Ser4、Gly3Ser5、Gly4Ser5、Gly3Ser6和Gly4Ser6。148.如权利要求145所述的抗原结合蛋白，其中：a.在使用EU编号的情况下，所述VH1包含Q39E突变且所述第一CH1结构域包含S183K突变；b.在使用EU编号的情况下，所述VH2包含Q39K突变且所述第二CH1结构域包含S183E突变；c.在使用EU编号的情况下，所述VL1包含Q38K突变且所述第一CL结构域包含S176E突变；且d.在使用EU编号的情况下，所述VL2包含Q38E突变且所述第二CL结构域包含S176K突变。149.如权利要求146所述的抗原结合蛋白，其中：a.在使用EU编号的情况下，所述第一CH1结构域包含G44E和S183K突变；b.在使用EU编号的情况下，所述第二CH1结构域包含G44K和S183E突变；c.在使用EU编号的情况下，所述第一CL结构域包含G100K和S176E突变；且d.在使用EU编号的情况下，所述第二CL结构域包含G100E和S176K突变。150.如权利要求146所述的抗原结合蛋白，其中：a.在使用EU编号的情况下，所述VH1包含Q39K突变且所述第一CH1结构域包含S183E突变；b.在使用EU编号的情况下，所述VH2包含Q39E突变且所述第二CH1结构域包含S183K突变；c.在使用EU编号的情况下，所述VL1包含Q38E突变且所述第一CL结构域包含S176K突变；且d.在使用EU编号的情况下，所述VL2包含Q38K突变且所述第二CL结构域包含S176E突变。151.如权利要求146所述的抗原结合蛋白，其中：a.在使用EU编号的情况下，所述第一CH1结构域包含G44K和S183E突变；b.在使用EU编号的情况下，所述第二CH1结构域包含G44E和S183K突变；c.在使用EU编号的情况下，所述第一CL结构域包含G100E和S176K突变；且d.在使用EU编号的情况下，所述第二CL结构域包含G100K和S176E突变。152.如权利要求38所述的抗原结合蛋白，其包含：a.第一多肽，其包含来自于第一抗体的第一重链VH2-CH1-CH2-CH3，其中所述第一重链在其羧基末端任选地经由肽接头与包含第二抗体的VH2-CH1结构域的多肽融合；b.第二多肽，其包含来自于所述第一抗体的轻链VL1-CL；和c.第三多肽，其包含所述第二抗体的VL2-CL结构域；其中所述第一抗体包含TL1A结合实体和TNF-α结合实体中的一者，且所述第二抗体包含另一者。153.如权利要求152所述的抗原结合蛋白，其中：a.来自于所述第一抗体的CL在位置230处包含E，来自于所述第一抗体的CH1在位置230处包含K，来自于所述第二抗体的CL在位置230处包含K，且来自于所述第二抗体的CH1在位置230处包含E；b.来自于所述第一抗体的CL在位置230处包含E，来自于所述第一抗体的CH1在位置230处包含K，来自于所述第一抗体的VL在位置46处包含E，来自于所述第一抗体的VH在位置46处包含K，来自于所述第二抗体的CL在位置230处包含K，来自于所述第二抗体的CH1在位置230处包含E，来自于所述第二抗体的VL在位置46处包含E，且来自于所述第二抗体的VH在位置46处包含K；或c.来自于所述第一抗体的CL在位置230处包含E，来自于所述第一抗体的CH1在位置230处包含K，来自于所述第一抗体的VL在位置141处包含E，来自于所述第一抗体的VH在位置51处包含K，来自于所述第二抗体的CL在位置230处包含K，来自于所述第二抗体的CH1在位置230处包含E，来自于所述第二抗体的VL在位置51处包含E，且来自于所述第二抗体的VH在位置141处包含K；其中所有位置均根据EU编号。154.如权利要求38所述的抗原结合蛋白，其包含：a.第一多肽，其包含第一抗体的VH1-CL-CH2-CH3结构域，所述VH1-CL-CH2-CH3结构域在其羧基末端任选地经由肽接头与包含第二抗体的VH2-CH1结构域的多肽融合；b.第二多肽，其包含来自于所述第一抗体的轻链VL1-CH1；和c.第三多肽，其包含所述第二抗体的VL2-CL结构域；其中所述第一抗体包含TL1A结合实体或TNF-α结合实体中的一者，且所述第二抗体包含另一者。155.如权利要求154所述的抗原结合蛋白，其中：a.来自于所述第一抗体的CL在位置230处包含K，来自于所述第一抗体的CH1在位置230处包含E，来自于所述第二抗体的CL在位置230处包含K，且来自于所述第二抗体的CH1在位置230处包含E；b.来自于所述第一抗体的CL在位置230处包含K，来自于所述第一抗体的CH1在位置230处包含E，来自于所述第一抗体的VL在位置46处包含E，来自于所述第一抗体的VH在位置46处包含K，来自于所述第二抗体的CL在位置230处包含K，来自于所述第二抗体的CH1在位置230处包含E，来自于所述第二抗体的VL在位置46处包含E，且来自于所述第二抗体的VH在位置46处包含K；或c.来自于所述第一抗体的CL在位置230处包含K，来自于所述第一抗体的CH1在位置230处包含E，来自于所述第一抗体的VL在位置141处包含E，来自于所述第一抗体的VH在位置51处包含K，来自于所述第二抗体的CL在位置230处包含K，来自于所述第二抗体的CH1在位置230处包含E，来自于所述第二抗体的VL在位置51处包含E，且来自于所述第二抗体的VH在位置141处包含K；其中所有位置均根据EU编号。156.如权利要求38所述的抗原结合蛋白，其包含：a.第一多肽，其包含第一抗体的第一重链VH1-CH1-CH2-CH3，其中所述第一重链在其羧基末端任选地经由肽接头与包含第二抗体的VH2-CL结构域的多肽融合；b.第二多肽，其包含来自于第一抗体的轻链VL1-CL；和c.第三多肽，其包含所述第二抗体的VL2-CH1结构域；其中所述第一抗体包含TL1A结合实体或TNF-α结合实体中的一者，且所述第二抗体包含另一者。157.如权利要求156所述的抗原结合蛋白，其中：a.来自于所述第一抗体的CL在位置230处包含E，来自于所述第一抗体的CH1在位置230处包含K，来自于所述第二抗体的CL在位置230处包含E，且来自于所述第二抗体的CH1在位置230处包含K；b.来自于所述第一抗体的CL在位置230处包含E，来自于所述第一抗体的CH1在位置230处包含K，来自于所述第一抗体的VL在位置46处包含E，来自于所述第一抗体的VH在位置46处包含K，来自于所述第二抗体的CL在位置230处包含E，来自于所述第二抗体的CH1在位置230处包含K，来自于所述第二抗体的VL在位置46处包含E，且来自于所述第二抗体的VH在位置46处包含K；或c.来自于所述第一抗体的CL在位置230处包含E，来自于所述第一抗体的CH1在位置230处包含K，来自于所述第一抗体的VL在位置141处包含E，来自于所述第一抗体的VH在位置51处包含K，来自于所述第二抗体的CL在位置230处包含E，来自于所述第二抗体的CH1在位置230处包含K，来自于所述第二抗体的VL在位置51处包含E，且来自于所述第二抗体的VH在位置141处包含K；其中所有位置均根据EU编号。158.如权利要求38所述的抗原结合蛋白，其包含：a.第一多肽，其包含第一抗体的VH1-CL-CH2-CH3结构域，所述VH1-CL-CH2-CH3结构域在其羧基末端任选地经由肽接头与包含第二抗体的VH2-CL结构域的多肽融合；b.第二多肽，其包含来自于所述第一抗体的VL1-CH1结构域；和c.第三多肽，其包含所述第二抗体的VL2-CH1结构域；其中所述第一抗体包含TL1A结合实体或TNF-α结合实体中的一者，且所述第二抗体包含另一者。159.如权利要求158所述的抗原结合蛋白，其中：a.来自于所述第一抗体的CL在位置230处包含K，来自于所述第一抗体的CH1在位置230处包含E，来自于所述第二抗体的CL在位置230处包含E，且来自于所述第二抗体的CH1在位置230处包含K；b.来自于所述第一抗体的CL在位置230处包含K，来自于所述第一抗体的CHi在位置230处包含E，来自于所述第一抗体的VL在位置46处包含E，来自于所述第一抗体的VH在位置46处包含K，来自于所述第二抗体的CL在位置230处包含E，来自于所述第二抗体的CH1在位置230处包含K，来自于所述第二抗体的VL在位置46处包含E，且来自于所述第二抗体的VH在位置46处包含K；或c.来自于所述第一抗体的CL在位置230处包含K，来自于所述第一抗体的CH1在位置230处包含E，来自于所述第一抗体的VL在位置141处包含E，来自于所述第一抗体的VH在位置51处包含K，来自于所述第二抗体的CL在位置230处包含E，来自于所述第二抗体的CH1在位置230处包含K，来自于所述第二抗体的VL在位置51处包含E，且来自于所述第二抗体的VH在位置141处包含K；其中所有位置均根据EU编号。160.如权利要求131、138、145、152、154、156和158所述的抗原结合蛋白，其中所述抗原结合蛋白包含：a.选自表21.2A的CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，即SEQIDNO：i.92、110、122、128和146；ii.112、118、124、148和242；iii.96、108、120、126和150；以及b.选自表21.2B的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列，即SEQIDNO：i.158、170、182、188和212；ii.160、190、196、214和633；iii.162、180、186、192和216。161.如权利要求131、138、145、152、154、156和158所述的抗原结合蛋白，其中所述抗原结合蛋白包含选自表21.1的抗原结合蛋白的序列，即SEQIDNO：a.1254、1256和1258；b.1260、1262和1264；c.1266、1268和1270；d.1272、1274和1276；e.1278、1280和1282；f.1284、1286和1288；g.1290、1292和1294；h.1296、1298和1300；i.1302、1304和1306；j.1308、1310和1312；k.1314、1316和1318；l.1320、1322和1324；m.1326、1328和1330；n.1332、1334和1336；o.1338、1340和1342；p.1344、1346和1348；q.1350、1352和1354；r.1356、1358和1360；s.1362、1364和1366；t.1368、1370和1372；u.1374、1376和1378；v.1380、1382和1384；w.1386、1388和1390；x.1392、1394和1396；y.1398、1400和1402；z.1404、1406和1408；aa.1410、1412和1414；bb.1416、1418和1420；cc.1422、1424和1426；dd.1428、1430和1432；ee.1434、1436和1438；ff.1440、1442和1444；gg.1446、1448和1450；hh.1452、1454和1456；ii.1458、1460和1462；jj.1464、1466和1468；kk.1470、1472和1474；ll.1476、1478和1480；mm.1482、1484和1486；nn.1488、1490和1492；oo.1494、1496和1498；pp.1500、1502和1504；qq.1506、1508和1510；rr.1512、1514和1516；ss.1518、1520和1522；tt.1524、1526和1528；uu.1530、1532和1534；vv.1536、1538和1540；ww.1542、1544和1546；xx.1548、1550和1552；yy.1554、1556和1558；zz.1560、1562和1564；aaa.1566、1568和1570；bbb.1572、1574和1576；ccc.1578、1580和1582；ddd.1584、1586和1588；eee.1590、1592和1594；fff.1596、1598和1600；ggg.1602、1604和1606；hhh.1608、1610和1612；iii.1614、1616和1618；jjj.1620、1622和1624；kkk.1626、1628和1630；lll.1632、1634和1636；mmm.1638、1640和1642；nnn.1644、1646和1648；ooo.1650、1652和1654；ppp.1656、1658和1660；qqq.1662、1664和1666；rrr.1668、1670和1672；sss.1674、1676和1678；ttt.1680、1682和1684；uuu.1686、1688和1690；vvv.1692、1694和1696；www.1698、1700、1702；xxx.1704、1706和1708；yyy.1710、1712和1714；zzz.1716、1718和1720；aaaa.1722、1724和1726；bbbb.1728、1730和1732；cccc.1734、1736和1738；dddd.1740、1742和1744；eeee.1746、1748和1750；ffff.1752、1754和1756；gggg.1758、1760和1762；hhhh.1764、1766和1768；iiii.1770、1772和1774；jjjj.1776、1778和1780；kkkk.1782、1784和1786；llll.1788、1790和1792；mmmm.1794、1796和1798；nnnn.1800、1802和1804；oooo.1806、1808和1810；pppp.1812、1814和1816；qqqq.1818、1820和1822；rrrr.1824、1826和1828；ssss.1830、1832和1834；tttt.1836、1838和1840；uuuu.1842、1844和1846；vvvv.1848、1950和1852；wwww.1854、1856和1858；xxxx.1860、1862和1864；yyyy.1866、1868和1870；zzzz.1872、1874和1876；aaaaa.1878、1880和1882；bbbbb.1884、1886和1888；ccccc.1890、1892和1894；ddddd.1896、1898和1900；eeeee.1902、1904和1906；fffff.1908、1910和1912；ggggg.1914、1916和1918；hhhhh.1920、1922和1924；iiiii.1926、1928和1930；jjjjj.1932、1934和1936；kkkkk.1938、1940和1942；lllll.1944、1946和1948；mmmmm.1950、1952和1954；nnnnn.1956、1958和1960；ooooo.1962、1964和1966；ppppp.1968、1970和1972；qqqqq.1974、1976和1978；rrrr.1980、1982和1984；sssss.1986、1988和1990；ttttt.1992、1994和1996；uuuuu.1998、2000和2002；vvvvv.2004、2006和2008；wwwww.2010、2012和2014；xxxxx.2016、2018和2020；yyyyy.2022、2024和2026；zzzzz.2028、2030和2032；aaaaaa.2034、2036和2038；bbbbbb.2040、2042和2044；cccccc.2046、2048和2050；dddddd.2052、2054和2056；eeeeee.2058、2060和2062；ffffff.2064、2066和2068；gggggg.2070、2072和2074；hhhhhh.2076、2078和2080；iiiiii.2082、2084和2086；jjjjjj.2088、2090和2092；kkkkkk.2094、2096和2098；llllll.2100、2102和2104；mmmmmm.2106、2108和2110；以及nnnnnn.2112、2114和2116。

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