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申请/专利权人：中国药科大学

摘要：本发明公开了一种盐酸普拉克索的合成方法，包括如下步骤：以1,4‑环己二酮单乙二醇缩酮a为原料，发生三甲基硅烷基化反应生成化合物b；在有机溶剂中，化合物b依次发生羰基α‑位溴代、Hantzsch缩合、缩酮保护基脱除，得到中间体2‑氨基‑6‑氧‑4,5,6,7‑四氢苯并噻唑c；中间体c经还原胺化生成2‑氨基‑6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢苯并噻唑d；化合物d经拆分、成盐，得到盐酸普拉克索e。本发明合成方法原料廉价易得、合成路线短、总产率高、操作简单、条件温和、绿色环保，适合大规模工业化生产。

主权项：1.一种盐酸普拉克索的合成方法，其特征在于，包括以下步骤： 1在TMSOTf和三乙胺存在的条件下，1,4-环己二酮单乙二醇缩酮a在氯代烃溶剂中发生三甲基硅烷基化反应，生成羰基的硅醚化产物b；所述氯代烃溶剂为二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷中的一种；所述1,4-环己二酮单乙二醇缩酮a、TMSOTf和三乙胺的摩尔比为1:1.1～1.5:3～4；所述反应的温度为-30～5℃，反应时间为0.5～1h；2在有机溶剂中，化合物b经“一锅煮”法，依次发生AcONa存在条件下的NBS溴代、与硫脲Hantzsch缩合、HCl脱除缩酮保护基，得到中间体2-氨基-6-氧-4,5,6,7-四氢苯并噻唑c；所述有机溶剂为THF或水和THF的混合溶剂，两者体积比为0～3:1；所述NBS溴代的反应温度为10～40℃，反应时间为1～2h；所述Hantzsch缩合的反应温度为50～80℃，反应时间为3～5h；所述HCl脱除缩酮保护基的反应温度为50～80℃，反应时间为1～2h；所述HCl脱除缩酮保护基采用浓盐酸调节反应体系的pH，所述HCl脱除缩酮保护基的反应体系pH1；所述化合物b、NBS、AcONa和硫脲的摩尔比为1:1.05～1.3:0.1～0.2:1.1～1.5；反应完毕后，用有机溶剂从水相中萃取中间体c，所述有机溶剂为二氯甲烷与甲醇的混合溶剂，二氯甲烷甲醇体积比＝5:1；对化合物c进行纯化精制，将获得的粗品加入氯化氢的有机溶剂中搅拌，获得化合物c的盐酸盐形式，过滤、有机溶剂洗涤除杂；所述氯化氢的有机溶剂为饱和氯化氢的乙酸乙酯溶液；将上述除杂后产物加入到质量分数15％氢氧化钠水溶液中，室温搅拌30min，过滤，滤饼经水洗涤，真空干燥，得化合物c；3中间体c与正丙胺在腈基硼氢化钠存在条件下，发生还原胺化生成2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑d；所述还原胺化的反应溶剂为甲醇、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃或二氯甲烷中的一种；所述化合物c、正丙胺和腈基硼氢化钠的摩尔比为1:1.5～2:2～3；对化合物d进行纯化精制，将获得的粗品加入氯化氢的有机溶剂中搅拌，获得化合物d的盐酸盐形式，过滤、有机溶剂洗涤除杂；所述氯化氢的有机溶剂为饱和氯化氢的乙酸乙酯溶液；将上述除杂后产物加入到质量分数20％碳酸钾的水溶液中，室温下搅拌30min，过滤，滤饼经水洗涤，真空干燥，得化合物d；4化合物d经L-+-酒石酸拆分，成盐得到盐酸普拉克索。

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百度查询： 中国药科大学 一种盐酸普拉克索的合成方法