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申请/专利权人：勃林格殷格翰国际有限公司

摘要：本发明涉及通式I的6‑炔基‑吡啶作为SMAC模拟物的用途、含有其的药物组合物及其作为用于治疗和或预防特征在于过度或异常细胞增殖的疾病及例如癌症等相关病状的药物的用途。基团R1至R5具有权利要求及说明书中所给出的含义。

主权项：式I化合物其中R1为‑C1‑5烷基；R2、R2a独立地选自‑H或任选经一或多个‑F取代的‑C1‑5烷基；R3选自‑C6‑10芳基、5至14元杂芳基，所述基团各自任选独立地经一或多个独立地选择的R6取代；或R3选自‑C1‑6烷基、‑C4‑7环烯基或5至14元芳香族环系，所述基团各自任选独立地经一或多个独立地选择的R6a取代；R6选自‑CN、卤素、‑C1‑3烷基、‑O‑C1‑3烷基、‑CO‑R12、5至6元杂芳基，该5至6元杂芳基任选经‑C1‑3烷基取代；或R6为苯基，该苯基任选经‑O‑C1‑3烷基取代；R6a选自＝O、‑CN、卤素、‑C1‑3烷基、‑O‑C1‑3烷基、‑CO‑R12、5至6元杂芳基，该5至6元杂芳基任选经‑C1‑3烷基取代；或R6a为苯基，该苯基任选经‑O‑C1‑3烷基取代；R12选自‑NH2、‑NH‑C1‑3烷基、5至7元非芳香族杂环基或‑O‑C1‑3烷基，所述‑C1‑3烷基任选经5至7元非芳香族杂环基取代；R4选自‑H、‑C6‑10芳基、5至14元杂芳基，所述基团各自任选独立地经一或多个独立地选择的R7取代，或R4选自C1‑6烷基、5至14元芳香族环系、‑C5‑7环烷基，所述基团各自任选独立地经一或多个独立地选择的R7a取代，或R4选自‑NR8,R9，其中R8、R9独立地选自H、‑C1‑3烷基、‑CO‑R10、‑SO2‑R11R10、R11独立地选自5至7元非芳香族杂环基、‑C5‑7环烷基、‑C6‑10芳基、5至10元杂芳基；R7选自‑CN、卤素、‑CF3、‑NO2、‑C1‑3烷基、‑S‑C1‑3烷基、‑NH2、‑NH‑C1‑3烷基、‑NC1‑3烷基2、‑NHCO‑C1‑3烷基、‑CO‑R13、‑COOCH3、‑O‑C1‑3烷基、5至14元杂芳基、‑O‑苯基、‑CH2‑苯基、苯基，该苯基各自任选经卤素取代；或5至6元非芳香族杂环基，该5至6元非芳香族杂环基任选经‑C1‑3烷基取代；R7a选自＝O、‑CN、卤素、‑CF3、‑NO2、‑C1‑3烷基、‑S‑C1‑3烷基、‑NH2、‑NH‑C1‑3烷基、‑NC1‑3烷基2、‑NHCO‑C1‑3烷基、‑CO‑R13、‑COOCH3、‑O‑C1‑3烷基、5至14元杂芳基、‑O‑苯基、‑CH2‑苯基、苯基，该苯基各自任选经卤素取代；或5至6元非芳香族杂环基，该5至6元非芳香族杂环基任选经‑C1‑3烷基取代；其中R13选自‑OH、‑NH2、‑NH‑C1‑3烷基、‑C1‑3烷基；R5选自‑H、卤素、‑C1‑3烷基、‑O‑C1‑3烷基，所述‑C1‑3烷基任选经一或多个卤素取代；或R4与R5一起形成‑C6‑10芳基，在上述芳香族环系、杂芳基和杂环基中，杂原子选自氧、氮和硫原子，所述芳香族环系是指单环或稠合多环结构，其中至少一个环状基团为芳香环或杂芳环，且其中所述式I化合物可任选以盐形式存在。

全文数据：用作SMAC模拟物的6-炔基吡啶[0001]本发明涉及通式I化合物[0002][0003]其中基团R1至R5具有权利要求及说明书中所给出的含义。[0004]本发明化合物适于治疗特征在于过度或异常细胞增殖的疾病;本发明还关于含有所述化合物的药物制剂及其作为药物的用途。本发明化合物调节IAP活性。背景技术[0005]细胞凋亡为一种程序性细胞死亡形式，其通常在多细胞生物体中的健康组织的正常发育及维持中发生。细胞凋亡为一个复杂的过程，其导致受损坏、患病或发育多余的细胞被移除而无炎症或坏死迹象。因此，细胞凋亡作为发育、正常细胞稳态维持之一个正常部分或作为例如化学疗法及辐射等刺激的结果而存在。[0006]已知内在细胞凋亡路径在癌症及淋巴组织增殖综合征以及例如多发性硬化及类风湿性关节炎等自体免疫病症中失调。另外，已阐述病毒及细菌感染的发生或维持中宿主细胞凋亡反应的改变。尽管存在强的促细胞凋亡信号，例如缺氧、内源细胞因子、辐射治疗及化学疗法，但癌细胞能够克服或避开细胞凋亡并继续不适当地增殖。在自体免疫疾病中，病原性效应细胞可变得对正常的细胞凋亡提示有抗性。该抗性可由多种机制引起，包括由抗细胞凋亡路径的活性或抗细胞凋亡基因的表达增加而致的细胞凋亡机构的改变。因此，通过克服抗性机制降低癌细胞中细胞凋亡诱导的阈值的方法可具有重要的临床效用。[0007]半胱天冬酶作为细胞凋亡信号传导中的关键效应分子。半胱天冬酶含有天冬胺酸特异性蛋白酶的半胱胺酸为强蛋白酶且在激活后消化细胞内的重要细胞蛋白质。由于半胱天冬酶为高度活性的蛋白酶，因此必须紧密控制此家族蛋白质以防止过早细胞死亡。通常，半胱天冬酶作为在很大程度上无活性的酶原得以合成，其激活需要蛋白酶解加工。此蛋白酶解加工仅为半胱天冬酶的调控方式之一。第二调控机制为经由结合并抑制半胱天冬酶的蛋白质家族。[0008]一个抑制半胱天冬酶的分子家族为细胞凋亡抑制剂（IAPDeveraux等人，JClinImmunol1999，19:388-398;[1171、61:1161171、丙-1-烯基、稀丙基丙-2-烯基）、异丙稀基、丁_1_烯基、丁_2_烯基、丁_3_烯基、2_甲基-丙_2_烯基、2_甲基-丙-1-烯基、1_甲基_丙_烯基、I-甲基-丙烯基、I-亚甲基丙基、戊烯基、戊-2_烯基、戊_3_烯基、戊_4_烯基、3_甲基-丁_3-烯基、3-甲基-丁烯基、3-甲基-丁烯基、己烯基、己烯基、己烯基、己_4-烯基、己烯基、2，3-二甲基-丁烯基、2，3-二甲基-丁烯基、2-亚甲基_3-甲基丁基、2，3_二甲基-丁-1-烯基、己_1，3_二烯基、己_1，4_二烯基、戊_1，4_二烯基、戊_1，3-二烯基、丁-1，3-二烯基、2,3-二甲基丁-1，3-二稀等。[0112]一般术语丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、庚二烯基、辛二烯基、壬二烯基、癸二烯基等无任何其他定义时意指所有具有相应数目碳原子的可想到的异构体形式，即丙烯基包括丙-1-烯基及丙-2-烯基，丁烯基包括丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁_3_烯基、1_甲基-丙-1-烯基、1_甲基-丙_2_烯基等。[0113]烯基可任选以相对于双键的顺式或反式或E或Z定向存在。[0114]当烯基为另一基团的一部分例如，在Cx-y_烯基氨基或Cx-y_烯基氧基中）时，上文对于烯基的定义亦适用。[0115]与亚烷基不同，亚烯基由至少两个碳原子组成，其中至少两个毗邻碳原子为通过C-C双键连接在一起。若在如前文所定义具有至少两个碳原子的亚烷基中，在形式上移除毗邻碳原子处的两个氢原子且使自由价饱和以形成第二键，则形成相应亚烯基。[0116]亚烯基的实例为亚乙烯基、亚丙烯基、1-甲基亚乙烯基、亚丁烯基、1-甲基亚丙烯基、1，1_二甲基亚乙烯基、1，2_二甲基亚乙烯基、亚戊烯基、1，1_二甲基亚丙烯基、2,2_二甲基亚丙烯基、1，2_二甲基亚丙烯基、1，3_二甲基亚丙烯基、亚己烯基等。[0117]一般术语亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯基、亚己烯基等无任何其他定义时意指所有具有相应数目碳原子的可想到的异构体形式，即亚丙烯基包括1-甲基亚乙烯基，且亚丁烯基包括1-甲基亚丙烯基、2-甲基亚丙烯基、1，1_二甲基亚乙烯基及1，2_二甲基亚乙烯基。[0118]亚烯基可任选以相对于双键的顺式或反式或E或Z定向存在。[0119]当亚烯基为另一基团的一部分（如例如在H〇-Cx-y-亚烯基氨基或H2N-Cx-y-亚烯基氧基中）时，上文对于亚烯基的定义亦适用。[0120]与烷基不同，炔基由至少两个碳原子组成，其中至少两个毗邻碳原子为通过C-C叁键连接在一起。若在如前文所定义具有至少两个碳原子的烷基中，在每一情形下在形式上移除毗邻碳原子处的两个氢原子且使自由价饱和以形成两个其他键，则形成相应炔基。[0121]炔基的实例为乙炔基、丙炔基、丙-2_炔基、丁-1-炔基、丁_2_炔基、丁_3_炔基、1-甲基-丙-2-炔基、戊-1-炔基、戊-2-炔基、戊-3-炔基、戊-4-炔基、3-甲基-丁-1-炔基。[0122]-般术语丙炔基、丁炔基、戊炔基等无任何其他定义时意指所有具有相应数目碳原子的可想到的异构体形式，即丙炔基包括丙-1-炔基及丙-2-炔基，丁炔基包括丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁_3_炔基、1_甲基-丙-1-炔基、1_甲基-丙_2_炔基。[0123]若烃链携带至少一个双键以及至少一个叁键二者，则根据定义其属于炔基亚群。[0124]若炔基为另一基团的一部分如例如在Cx-y_炔基氨基或Cx-y_炔基氧基中）时，则上文对于炔基的定义亦适用。[0125]与亚烷基不同，亚炔基由至少两个碳原子组成，其中至少两个毗邻碳原子为通过c-c#键连接在一起。若在如前文所定义具有至少两个碳原子的亚烷基中，在每一情形下在形式上移除毗邻碳原子处的两个氢原子且使自由价饱和以形成两个其他键，则形成相应亚炔基。[0126]亚炔基的实例为亚乙炔基、亚丙炔基、1-甲基亚乙炔基、亚丁炔基、1-甲基亚丙炔基、1，1_二甲基亚乙炔基、1，2_二甲基亚乙炔基、亚戊炔基、1，1_二甲基亚丙炔基、2,2_二甲基亚丙炔基、1，2_二甲基亚丙炔基、1，3_二甲基亚丙炔基、亚己炔基等。[0127]一般术语亚丙炔基、亚丁炔基、亚戊炔基等无任何其他定义时意指所有具有相应数目碳原子的可想到的异构体形式，即亚丙炔基包括1-甲基亚乙炔基，且亚丁炔基包括1-甲基亚丙炔基、2-甲基亚丙炔基、1，1_二甲基亚乙炔基及1，2_二甲基亚乙炔基。[0128]若亚炔基为另一基团的一部分（如例如在H〇-Cx-y-亚炔基氨基或H2N-Cx-y-亚炔基氧基中），则上文对于亚炔基的定义亦适用。[0129]杂原子意指氧、氮及硫原子。[0130]卤烷基（卤烯基、卤炔基为通过以下方式衍生自先前所定义的烷基烯基、炔基）：用可相同或不同的卤素原子彼此独立地代替烃链中之一或多个氢原子。若欲进一步取代卤烷基（卤烯基、卤炔基），则在每一情形下所述取代可在所有携带氢的碳原子上彼此独立地以单取代或多取代的形式进行。[0131]卤烷基（卤烯基、卤炔基）的实例为-〇?3、-：册2、-〇1#、-〇?尤?3、-：册〇?3、-〇1尤卩3、-CF2CH3、-CHFCH3、-CF2CF2CF3、-CF2CH2CH3、-CF=CF2、-CCl=CH2、-CBr=CH2、-Cl=CH2、-C=CCF3、-CHFCH2CH3、-CHFCH2CF3等。[0132]术语齒亚烷基（齒亚烯基、齒亚炔基）亦衍生自先如所定义的齒烷基（齒烯基、齒块基）。卤亚烷基（卤亚烯基、卤亚炔基）与卤烷基不同，其为二价的且需要两个结合偶配体。在形式上，第二价为通过自卤烷基移除氢原子而形成。[0133]相应基团为例如-CH2F及-CHF-、-CHFCH2F及-CHFCHF-或〉CFCH2F等。[0134]若相应卤素基团为另一基团的一部分，则上文定义亦适用。[0135]卤素为指氟、氯、溴和或碘原子。[0136]环烷基由亚群单环烃环、二环烃环及螺-烃环构成。所述系统为饱和的。在二环烃环中，两个环连接在一起以便其共享至少两个碳原子。在螺_烃环中，一碳原子螺原子共同属于两个环。若欲取代环烷基，则在每一情形下所述取代可在所有携带氢的碳原子上彼此独立地以单取代或多取代的形式进行。环烷基自身可作为取代基经由环系的每一适宜位置与该分子连接。[0137]环烷基的实例为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、二环[2.2.0]己基、二环[3.2.0]庚基、二环[3.2.1]辛基、二环[2.2.2]辛基、二环[4.3.0]壬基（八氢茚基）、二环[4.4.0]癸基（十氢萘基）、二环[2.2.1]庚基（降莰基）、二环[4.1.0]庚基（降蒈基）、二环[3.1.1]庚基蒎基）、螺[2.5]辛基、螺[3.3]庚基等。[0138]若环烷基为另一基团的一部分如例如在Cx-y_环烷基氨基或Cx-y_环烷基氧基中），则上文对于环烷基的定义亦适用。[0139]若使环烷基的自由价饱和，则获得脂环族基团。[0140]因此，术语亚环烷基可衍生自先前所定义的环烷基。亚环烷基与环烷基不同，其为二价的且需要两个结合配偶体。在形式上，第二价为通过自环烷基移除氢原子而获得。相应基团为例如）：[0141]环己基j[0142]若亚环烷基为另一基团的一部分（如例如在H〇-Cx-y-亚环烷基氨基或H2N-Cx-Y-亚环烷基氧基中），则上文对于亚环烷基的定义亦适用。[0143]环烯基亦由亚群单环烃环、二环烃环及螺-烃环构成。然而，所述系统为不饱和的，即有至少一个C-C双键，但无芳香族系统。若在如前文所定义的环烷基中，在形式上移除毗邻环碳原子处的两个氢原子且使自由价饱和以形成第二键，则获得相应环烯基。若欲取代环烯基，则在每一情形下所述取代可在所有携带氢的碳原子上彼此独立地以单取代或多取代的形式进行。环烯基自身可作为取代基经由环系的每一适宜位置与该分子连接。[0144]环烯基的实例为环丙4-烯基、环丙-2-烯基、环丁4-烯基、环丁-2-烯基、环戊4-烯基、环戊-2-烯基、环戊-3-烯基、环己-1-烯基、环己-2-烯基、环己-3-烯基、环庚-1-烯基、环庚-2-烯基、环庚-3-烯基、环庚-4-烯基、环丁-1，3_二烯基、环戊-1，4_二烯基、环戊-I，3_二烯基、环戊-2，4_二烯基、环己-1，3-二烯基、环己-1，5-二烯基、环己-2，4_二烯基、环己-1，4_二烯基、环己-2，5_二烯基、二环[2.2.1]庚-2,5-二烯基（降莰-2,5-二烯基）、二环[2.2.1]庚-2-烯基降莰烯基）、螺[4.5]癸-2-烯基等。[0145]当环烯基为另一基团的一部分如例如在Cx-y-环烯基氨基或Cx-y-环烯基氧基中）时，上文对于环烯基的定义亦适用。[0146]若使环烯基的自由价饱和，则获得不饱和脂环族基团。[0147]因此，术语亚环烯基可衍生自先前所定义的环烯基。亚环烯基与环烯基不同，其为二价的且需要两个结合偶配体。在形式上，第二价为通过自环烯基移除氢原子而获得。相应基团为例如）：[0148]环戊烯基及（亚环戊烯基等。[0149]当亚环烯基为另一基团的一部分（如例如在H〇-Cx-y-亚环烯基氨基或H2N-Cx-y-亚环烯基氧基中）时，上文对于亚环烯基的定义亦适用。[0150]芳基表示具有至少一个芳香族碳环的单环、二环或三环基团。优选地，其表示具有6个碳原子的单环基团（苯基或具有9个或10个碳原子的二环基团（两个6元环或1个6元环与1个5元环），其中第二个环亦可为芳香族或然而亦可为饱和或部分饱和的。若欲取代芳基，则在每一情形下所述取代可在所有携带氢的碳原子上彼此独立地以单取代或多取代的形式进行。芳基自身可作为取代基经由环系的每一适宜位置与该分子连接。[0151]芳基的实例为苯基、萘基、二氢茚基2，3_二氢茚基）、茚基、蒽基、菲基、四氢萘基1，2,3,4_四氢萘基，四氢萘基）、二氢萘基1，2_二氢萘基）、芴基等。[0152]当芳基为另一基团的一部分如例如在芳基氨基或芳基氧基中）时，则上文对于芳基的定义亦适用。[0153]若使芳基的自由价饱和，则获得芳香族基团。[0154]术语亚芳基亦可衍生自先前所定义的芳基。亚芳基与芳基不同，其为二价的且需要两个结合配偶体。在形式上，第二价为通过自芳基移除氢原子而形成。相应基团为（例如）：[0155]苯基J邻、间、对-亚苯基）、萘基及等。[0156]当亚芳基为另一基团的一部分（如例如在HO-亚芳基氨基或H2N-亚芳基氧基中）时，贝lJ上文对于亚芳基的定义亦适用。[0157]杂环基表示通过以下方式衍生自先前所定义的环烷基、环烯基及芳基的环为：用基团-0-、-S_或-NH-彼此独立地代替烃环中之一或多个基团-CH2-或用基团=N-代替一或多个基团=CH_，其中可存在总共不超过5个杂原子，在两个氧原子之间及在两个硫原子之间或在一个氧原子与一个硫原子之间可存在至少一个碳原子，且环作为整体必须具有化学稳定性。杂原子可任选以所有可能的氧化态硫-亚砜-SO、砜-SO2-;氮-N-氧化物存在。优选的杂环基为非芳香族杂环基。[0158]自环烷基、环烯基及芳基衍生的直接结果为，杂环基为由可以饱和或不饱和形式存在的亚群单环杂环、二环杂环、三环杂环及螺-杂环构成。不饱和意指在所讨论环系中存在至少一个双键但不形成杂芳香族系统。在二环杂环中，两个环连接在一起以便其共享至少两个杂原子。在螺_杂环中，一碳原子螺原子共同属于两个环。若取代杂环基，则在每一情形下所述取代可在所有携带氢的碳原子和或氮原子上彼此独立地以单取代或多取代的形式进行。杂环基自身可作为取代基经由环系的每一适宜位置与该分子连接。当杂环基具有氮原子时，杂环基取代基结合至分子的优选位置为氮原子。[0159]杂环基的实例为四氢呋喃基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑啶基、四氢噻唑基、咪唑啉基、吡唑啶基、吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基、环氧乙烷基、氮丙啶基、氮杂环丁基、1，4-二嘌烷基、氮杂环庚基、二氮杂环庚基、吗啉基、硫吗啉基、高吗啉基、高哌啶基、高哌嗪基、高硫吗啉基、硫吗啉基-S-氧化物、硫吗啉基-S，S-二氧化物、1，3-二氧戊环基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、[1.4]_氧氮杂环庚基、四氢噻吩基、高硫吗啉基-S，S-二氧化物、^恶唑啶酮基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、二氢吡嗪基、二氢吡啶基、二氢-嘧啶基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢噻吩基-S-氧化物、四氢噻吩基-S，S-二氧化物、高硫吗啉基-S-氧化物、2，3-二氢氮杂环丁二烯、2H-吡咯基、4H-吡喃基、1，4_二氢吡啶基、8-氮杂二环[3.2.1]辛基、8-氮杂二环[5.1.0]辛基、2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚基、8-氧杂3-氮杂-二环[3.2.1]辛基、3，8_二氮杂-二环[3.2.1]辛基、2，5_二氮杂-二环[2.2.1]庚基、1-氮杂-二环[2.2.2]辛基、3，8_二氮杂-二环[3.2.1]辛基、3，9_二氮杂-二环[4.2.1]壬基、2，6_二氮杂-二环[3.2.2]壬基、1，4_二氧杂-螺[4.5]癸基、1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸基、2，6-二氮杂-螺[3.3]庚基、2，7_二氮杂-螺[4.4]壬基、2，6-二氮杂-螺[3.4]辛基、3，9-二氮杂-螺[5.5]^烷基、2，8-二氮杂-螺[4.5]癸基等。[0160]其他实施例为下文所例示的结构，其可经由每一携带氢的原子附接交换氢）：[016:[0163]若杂环基为另一基团的一部分如例如在杂环基氨基或杂环基氧基中），则上文对于杂环基的定义亦适用。[0164]若使杂环基的自由价饱和，则获得杂环基团。[0165]术语亚杂环基亦衍生自先前所定义的杂环基。亚杂环基与杂环基不同，其为二价的且需要两个结合配偶体。在形式上，第二价为通过自杂环基移除氢原子而获得。相应基团为例如）：[0166]哌啶基，2，3_二氢-IH-吡i咯基及等。[0167]若亚杂环基为另一基团的一部分（如例如在HO-亚杂环基氨基SH2N-亚杂环基氧基中），则上文对于亚杂环基的定义亦适用。[0168]杂芳基表示单环杂芳香族环或具有至少一个杂芳香族环的多环，其与相应芳基或环烷基环烯基相比并非含有一或多个碳原子，而是含有一或多个彼此独立地选自氮、硫及氧的相同或不同杂原子，其中所得基团必须化学上稳定。杂芳基的存在的先决条件为杂原子及杂芳香族系统。若欲取代杂芳基，则在每一情形下所述取代可在所有携带氢的碳原子和或氮原子上彼此独立地以单取代或多取代的形式进行。杂芳基自身可作为取代基经由环系的每一适宜位置碳及氮二者与该分子连接。[0169]杂芳基的实例为呋喃基、噻吩基、吡咯基、纖唑基、噻唑基、异0恶唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、嗓二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡啶基-N-氧化物、吡咯基-N-氧化物、嘧啶基-N-氧化物、哒嗪基-N-氧化物、吡嗪基-N-氧化物、咪唑基-N-氧化物、异#恶唑基-N-氧化物、$恶唑基-N-氧化物、噻唑基-N-氧化物、W恶二唑基-N-氧化物、噻二唑基-N-氧化物、三唑基-N-氧化物、四唑基-N-氧化物、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并*恶唑基、苯并噻唑基、苯并异嚷唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑基、吲唑基、异喹啉基、喹啉基、喹W恶啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、苯并三嗪基、吲嗪基、#恶唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、萘啶基、苯并嘴唑基、吡啶并吡啶基、嘌呤基、蝶啶基、苯并噻唑基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、喹啉基-N-氧化物、吲哚基-N-氧化物、异喹啉基-N-氧化物、喹唑啉基-N-氧化物、喹續啉基-N-氧化物、酞嗪基-N-氧化物、吲嗪基-N-氧化物、吲唑基-N-氧化物、苯并噻唑基-N-氧化物、苯并咪唑基-N-氧化物等。[0170]其他实施例为下文所例示的结构，其可经由每一携带氢的原子附接交换氢）：[0171][0173]当杂芳基为另一基团的一部分如例如在杂芳基氨基或杂芳基氧基中）时，上文对于杂芳基的定义亦适用。[0174]若使杂芳基的自由价饱和，则获得杂芳香族基团。[0175]因此，术语亚杂芳基亦可衍生自先前所定义的杂芳基。亚杂芳基与杂芳基不同，其为二价的且需要两个结合配偶体。在形式上，第二价为通过自杂芳基移除氢原子而获得。相应基团为例如）：[0176]吡咯基j等。[0177]当亚杂芳基为另一基团的一部分（如例如在HO-亚杂芳基氨基SH2N-亚杂芳基氧基中）时，上文对于亚杂芳基的定义亦适用。[0178]上文提及的二价基团（亚烷基、亚烯基、亚炔基等）亦可为复合基团（例如H2N-C1^亚烷基-或HO-Ch亚烷基_的一部分。在此情形下，一个价由附接的基团（此处:-NH2、-OH饱和，因此以此方式书写的此类复合基团总体上仅为单价取代基。[0179]芳香族环系意指包含一个、优选两个至四个环状基团且其中所述环状基团中的至少一个基团为芳香族或杂芳香族环的单环或多环结构，优选为多环结构。多环结构包含两个至四个稠合在一起的环状基团，其中至少一个环状基团为芳香族或杂芳香族）。优选的多环结构为9-14元多环结构。本文所述的环状基团可稠合在一起以获得多环结构，即芳香族环系。例如，多环结构包含与杂环稠合的芳基以及与环烷基稠合的杂芳基。芳香族系统的非限制性实例为[0180][0181[0182]经取代意指直接结合至所讨论原子的氢原子经另一原子或另一原子团（取代基）代替。依据起始条件氢原子数而定，可在一个原子处进行单取代或多取代。经特定取代基的取代仅在该取代基与欲取代原子的所允许价彼此相对应且该取代导致稳定化合物（即导致不通过例如重排、环化或消去而自发转化的化合物时为可能的。[0183]例如=s、=NR、=N0R、=NNRR、=NNRC0NRR、=N2或例如此类等二价取代基仅可在碳原子处取代，其中二价取代基=〇亦可为硫的取代基。通常，可仅在环系处经二价取代基取代，且需要置换两个孪位氢原子（亦即在取代前呈饱和态的同一碳原子上所结合的氢原子）。因此，经二价取代基的取代仅可能发生在环系中的基团-CH2-或硫原子处。[0184]立体化学溶剂合物水合物:除非另有说明，否则在说明书或权利要求中出示的结构式或化学名称为指相应化合物自身，但亦涵盖互变异构体、立体异构体、光学及几何异构体例如对映异构体、非对映异构体、EZ异构体等）、外消旋体、呈任何期望组合的单独对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物、前述形式若所述形式存在的混合物，以及其盐，尤其药学上可接受的盐。本发明化合物及盐可呈溶剂合物形式例如与药学上可接受的溶剂，例如水、乙醇等形成者或非溶剂合物形式存在。通常，出于本发明的目的，认为例如水合物等溶剂合物形式等效于非溶剂合物形式。[0185]盐:术语"药学上可接受的"在本文中用于表示根据普遍认可的医学观点适于与人类和或动物组织接触使用且不具有或产生任何过度毒性、刺激或免疫反应或导致其他问题或并发症（即，总体上符合可接受的风险益处比率）的化合物、材料、组合物和或调配物。[0186]术语"药学上可接受的盐"为指所揭示化学化合物的衍生物，其中通过添加酸或碱使母体化合物修饰。药学上可接受的盐的实施例包括并不限于此涉及碱性官能基例如胺的无机或有机酸盐、酸性官能基例如羧酸的碱金属或有机盐等。所述盐尤其包括乙酸盐、抗坏血酸盐、苯磺酸盐苯sulphonate、苯甲酸盐、苯磺酸盐besylate、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、溴化物氢溴酸盐、乙二胺四乙酸钙〇&_61的&丨6依地酸盐61的&仏）、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物盐酸盐、朽1檬酸盐、乙二磺酸盐edisylate、ethanedisulphonate、依托酸盐estolate、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、麸胺酸盐、羟乙酸盐、羟乙酰氨基苯砷酸盐、己基间苯二酚盐、海巴明（hydrabamine、羟基马来酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐methanesulphonate、mesylate、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、黏酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、泛酸盐、苯乙酸盐、磷酸盐二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、磺酰胺、硫酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、茶氯碱盐、甲苯磺酸盐、三乙碘化物、铵、节星盐95%B[0228]1.50-2.OOmin95%B[0229]2.00-2.IOmin95%-10%B[0230]*方法2[0231]HPLC:Agilent11001200系列[0232]MS：Agilent1100LCMSDSL[0233]管柱：WatersSunfire，5.0iim，2.1X50mm[0234]洗脱剂:A:H2O+O•2%HCOOH;B:ACN[0235]检测：ESI[0236]质量范围：100-1200mz[0237]流速：I•20mlmin[0238]管柱温度:35°C[0239]梯度:0.01min:5%B[0240]0.01-1.50min：5%^95%B[0241]1.50-2.00min：100%B[0242]*方法3[0243]HPLC:Agilent1100系列[0244]MS：AgilentLCMSDSL[0245]管柱：WatersX-BridgeC18,2.1X50mm，5.0iim[0246]洗脱剂:A:存于H2O中的5mMNH4HC〇319mMNH3;[0247]B:ACNHPLC级）[0248]检测:MS:正离子及负离子模式[0249]质量范围：105-1200mz[0250]流速：1•20mlmin[0251]管柱温度：35cC[0252]梯度:0.01min:5%B[0253]〇.〇l-1.25min：5%^95%B[0254]1.25-2.00min：95%B[0255]2.00-2.01min：95%^5%B[0256]*方法4[0257]HPLC:Agilent1100系列[0258]MS：AgilentLCMSDSL[0259]管柱：WatersX-BridgeC18,2.1X50mm，3.5iim[0260]洗脱剂:A:存于H2O中的5mMNH4HCO32O111MNH3;[0261]B:ACNHPLC级）[0262]检测:MS:正离子及负离子模式[0263]质量范围：105-1200mz[0264]流速：1•20mlmin[0265]管柱温度：35cC[0266]梯度:0.01min:5%B[0267]〇.〇l-1.25min：5%^95%B[0268]1.25-2.00min：95%B[0269]2.00-2.01min：95%^5%B[0270]*方法5[0271]HPLC:Agilent1100系列[0272]MS：AgilentLCMSDSL[0273]管柱:WatersXBridgeC182.1X50mm，5.0lim[0274]洗脱剂:A:存于H2O中的5mMNH4HC〇319mMNH3;[0275]B:ACNHPLC级）[0276]检测:MS:正离子及负离子模式[0277]质量范围：105-1200mz[0278]流速：1•20mlmin[0279]管柱温度:35°C[0280]梯度：0.01min:5%B[0281]〇.〇l-1.25min：5%^95%B[0282]1.25-2.00min：95%B[0283]2.00-2.01min：95%^5%B[0284]*方法6[0285]HPLC:Agilent1100系列[0286]MS：AgilentLCMSDSL[0287]管柱：WatersSunfire，2.1X50mm，5.0lim[0288]洗脱剂:A:H20+0.2%HC00H;[0289]B:ACNHPLCS+0.2%HC00H[0290]检测:MS:正离子及负离子模式[0291]质量范围：105-1200mz[0292]流速：1.20mlmin[0293]管柱温度:35°C[0294]梯度:〇.〇lmin:5%B[0295]0.01-1.50min：5%^95%B[0296]1.50-2.00min：95%B[0297]2.00-2.01min：95%^5%B[0298]本发明化合物的制备[0299]本发明化合物为通过下文所述的合成方法来制备，其中具有通式的取代基皆具有上文所给出的含义。所述方法欲阐释本发明，而非将本发明的标的物及所主张化合物的范围限定于所述实施例。若未阐述起始化合物的制备，则其可在市面上获得或可以与已知化合物类似的方式或本文所述的方法来制备。文献中所阐述的物质为根据公开的方法制备。[0300]除非另有说明，否则以下反应方案中的取代基R1至R5如说明书及权利要求中所定义。[0301]式（I化合物可按照以下方案（1至5来制备。[0302]-种制备式I化合物的方法如方案1中所绘示自结构单元Al开始。在步骤a中，使A1与三烷基硅烷基乙炔反应，以获得B1，将B1经由酰胺化转化成Cl。C1化合物可转化成酸Dl，此容许例如经由Suzuki偶合转变成El。或者，中间体Cl可经由步骤c，例如经由与适宜酸、有机锌试剂的偶合反应或业内已知的其他方法转化成El化合物。经步骤f，可经由去娃烷基化反应获得Fl化合物。Fl可在步骤g中例如经由Sonogashira偶合转化成Gl。最后，经由去保护反应获得式I化合物。通过常规方式分离产物并优选通过色谱进行纯化。[0303][0304]另一制备式（I化合物的方法绘示于方案2中。在步骤a中，使适宜炔烃与Al偶合。在步骤b中，使B2型化合物转化成相应酰胺C2。如方案1中所述，化合物C2可经由步骤c或在步骤d+e中经由酸B2转化成E2。在步骤f中，脱去化合物E2的保护基团得到化合物I。通过常规方式分离产物并优选通过色谱进行纯化。[0305；[0306]制备式I化合物的另一替代方法绘示于方案3中。在步骤a中，使适宜炔烃与A3偶合。在步骤b中，例如通过卤化反应引入R4部分且随后任选进一步修饰。在步骤c中，将C3型化合物转化成相应酰胺D3。在步骤d中，脱去D3化合物的保护基团得到式（I化合物。通过常规方式分离产物并优选通过色谱进行纯化。[0307]R4或R5部分可在反应顺序期间进一步修饰。[030J[0309]另一制备式（I化合物的方法绘示于方案4中。使A4型结构单元在步骤a中转化成相应酰胺B4,在步骤d中适宜炔烃可与酰胺M偶合以获得E4型化合物。或者，可使三烷基硅烷基乙炔与化合物M偶合，可在步骤c中去硅烷基化成D4，且使炔烃基团进一步转化以获得化合物E4步骤e，例如经由Sonogashira偶合）。最后，经由去保护反应获得式（I化合物。通过常规方式分离产物并优选通过色谱进行纯化。[0310][0311]另一制备式I化合物的方法绘示于方案5中。在步骤a中，使适宜炔烃与A5型结构单元偶合以产生化合物B5』5中的NH2-部分可例如经由酰化、烷基化或磺酰胺化进一步转变成C5中的NH-R4'基团。在步骤c中去保护之后，NH-R4'-基团可任选例如经由烷基化反应进一步修饰成NR4'R4''，随后在酰胺化反应中转化成F5型化合物。最后，经由去保护反应获得式I化合物。通过常规方式分离产物并优选通过色谱进行纯化。[0312[0313]如实验部分中所例示，式I的初始产物可任选进一步修饰以获得式（I的其他化合物。[0314]化合物B的制备[0315]Bla5-溴_6_[2-三丙-2-基硅烷基乙炔基]吡啶-2-胺[031[0317]将5,6-二溴吡啶-2-胺（6^，233111111〇1、乙炔基-三（丙-2-基）硅烷（641111，285mmol、碘化铜（11.5g，7.88mmol、二氯双三苯基膦钯（II4.0g，5.48mmol及三乙胺80ml，577mmol的混合物在氩气氛围中在ACN200ml加THFHOml中于50°C下搅拌2h。在真空中浓缩混合物，并通过NP色谱纯化产物。产量:76g92%APLC-MS:M+H=353355;tR=1•79min*方法1。[0318]B2a5-溴-6-2-苯基乙炔基）吡啶-2-胺[0319][0320]将5,6-二溴吡啶-2-胺（8^，318111111〇1、乙炔基苯（781111，698111111〇1、碘化铜（11.518,7.94謹〇1、二氯双（三苯基膦）钯（115.798,7.94111111〇1及三乙胺（1101111，794mmol的混合物在氩气氛围中在ACN500ml加THF250ml中于50°C下搅拌21h。混合物用水稀释并用DCM萃取。合并的有机层经MgS〇4干燥，在真空中浓缩，并通过NP色谱纯化产物。产量:82894%。册1^：-]^:]\1+11=27327541?=1.34111111*方法1。[0321]以类似方式制备以下化合物：[0324]B3a4_氣_6-2_苯基乙炔基吡啶_2_胺[0322][0323][0325][0326]将4,6-二氯吡啶-2-胺（2.^，12.3臟〇1、乙炔基苯2.518,24.5111111〇1、碘化铜（1234mg，1•23mmol、二氯双（三苯基勝钯（II1•0g，1•23mmol及三乙胺（4•3ml，31mmol的混合物在氩气氛围中在ACN20ml加THFIOml中于90°C下搅拌6h。混合物用水稀释并用EtOAc萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，在真空中浓缩，并通过NP色谱纯化产物。产量：1.2g43%。册1^：-]^:]\1+11=229;七1?=1.96111111*方法2。[0327]B3b6-2_苯基乙炔基-4-三氟甲基吡啶-2-胺[0328][0329]将6-氯-4-三氟甲基）吡啶-2-胺（1.^，5.09111111〇1、乙炔基苯77911^，7.63111111〇1、1，1'_双（二苯基膦基）二茂铁]二氯钯（1137211^，0.51111111〇1、碘化铜（19611^，0.51_〇1、三乙胺（1.81111，12.7_〇1^〇~101111及1'册51111的混合物在90°：下搅拌611。在真空中浓缩混合物，添加水（100mL，并用EtOAc萃取混合物。合并的有机层经MgS〇4干燥并在真空中浓缩。通过NP色谱纯化产物。产量:680mg51%。HPLC-MS:M+H=263。[0330]B4aN-[l_[l-溴异喹啉-3-基氨基]-1-氧代丙-2-基]氨基甲酸叔丁酯[0331][0332]将骱1'1]7.58，19.7111111〇1添加至1-溴异喹啉-3-胺（2.^，9.〇111111〇1、2-[2-甲基丙-2-基）氧基羰基氨基]丙酸（1.7g，9.Ommo1及DIPEA3.4ml，200mmo1存于DMAIOml中的混合物中。在室温搅拌3天后，在真空中浓缩混合物并通过RPHPLC纯化产物。产量:3.3g94%C3HPLC-MS:M-H=392394;tR=1•97min*方法1。[0333]以类似方式制备以下化合物：[0334][0335]B5aN-[5-氨基-6-2-苯基乙炔基吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯[0336][0337]将N-5-氨基-6-溴吡啶-2-基）氨基甲酸叔丁酯A5617mg，1.82mmol、乙炔基苯420yl，3.82mmol、碘化铜（I35mg，0.18mmol、l，r-双（二苯基膦基）二茂铁]二氯钯1166.4mg,0.OQmmoI及三乙胺（631ul，4.5.Smmol在氣气氛围中在ACNIOml与THF5ml的混合物中在室温搅拌2h。将混合物升温至45°C并搅拌70h。在真空中浓缩混合物并通过RPHPLC纯化产物。产量：32〇11^57%。册1^：-]^:]\1+11=31〇41?=2.05111111*方法2。[0338]化合物C的制备[0339]dWN-U-Us-溴-6-[2-三（丙-2-基）硅烷基乙炔基]吡啶-2-基]氨基]-1-氧代丙-2-基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯[0340][0341]将2-[甲基-[2-甲基丙-2-基氧基羰基]氨基]丙酸（55g，271mmol及N，N'_二环己基碳二亚胺35g，170mmol存于DCM200ml中的混合物在冰浴冷却下搅拌30分钟。添加5-溴-6-[2-三丙-2-基硅烷基乙炔基]吡啶-2-胺BIa40g，113mmo1存于DCMIOOml中的溶液。在室温搅拌14天后，反应混合物用DCM稀释并用水萃取。合并的有机层经MgSO4干燥并在真空中浓缩。通过NP色谱纯化产物。产量：51895%。耶1^〇]\^:]\1+11=53854〇41?=1.97min*方法1。[0342]C2aN-[l-[[5-溴-6-2-苯基乙炔基吡啶-2-基]氨基]-1-氧代丙-2-基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯[0343][0344]将2-[甲基-[2-甲基丙-2-基氧基羰基]氨基]丙酸（36g，177mmol及N，N'_二环己基碳二亚胺22.5g，109mmol存于DCM150ml中的混合物在冰浴冷却下搅拌30分钟。添加5-溴-6-2-苯基乙炔基吡啶-2-胺B2a20g，73•2mmol存于DCM100ml中的溶液。在室温搅拌7天后，反应混合物用DCM稀释并用水萃取。合并的有机层经MgSO4干燥并在真空中浓缩。通过NP色谱纯化产物。产量：25874%。冊1^：-]\^:]\«1=458460;丨1?=2.33111111*方法1〇[0345]以类似方式制备以下化合物：[0346][0347][0348]C3a5-溴-4-氯-6-2-苯基乙炔基吡啶-2-胺[0349][0350]将4-氯-6-2-苯基乙炔基）吡啶-2-胺B3al.0g，4.37mmol、NBS778mg，4.37mmoI及ACN20ml的混合物在室温在黑暗中搅拌3h。在真空中浓缩混合物并通过NP色谱纯化产物。产量：1•Og74%。HPLC-MS:M+H=307309。[0351]以类似方式制备以下化合物：[0352][0353]C3c4_氯-6-2-苯基乙炔基-5-嘧啶-5-基吡啶-2-胺[0354][0355]将5-溴-4-氯-6-2-苯基乙炔基）吡啶-2-胺03&1.^，3.25111111〇1、嘧啶-5-基酸604mg，4•88mmol、四（三苯基膦）钯（0375mg，0•33mmol、碳酸钠（水溶液，2moll，4.88ml，9.75mmol及ACN15ml的混合物在密封管中在120°C下搅拌，直至C3a几乎完全消耗掉。随后在真空中浓缩混合物，并通过NP色谱纯化产物。产量:420mg42%APLC-MS:M+H=307〇[0356]以类似方式制备以下化合物：[0357][0358]C3e4_甲氧基-6-2-苯基乙炔基-5_嘧啶-5-基吡啶-2-胺[0359][0360]将4-氯-6-2-苯基乙炔基-5-嘧啶-5-基吡啶-2-胺03：40011^，1.3_〇1、甲醇钠2•6Immo1存于0•29mlMeOH中的溶液）及MeOH2ml的混合物在100°C下搅拌20分钟并在110°C下搅拌10分钟。混合物用水稀释并用DCM萃取。合并的有机层经Na2S〇4干燥，在真空中浓缩，并通过NP色谱纯化产物。产量:228mg58%APLC-MS:M+H=303。[0361]C4aN-[l_氧代-1-[[1-2_三甲基硅烷基乙炔基异喹啉-3-基]氨基]丙-2-基]氨基甲酸叔丁酯[0362][0363]将N-[l_[l-溴异喹啉-3-基氨基]-1-氧代丙-2-基]氨基甲酸叔丁酯B4a500mg，1•27mmol、乙炔基（三甲基）硅烷（137mg，1•4mmol、碘化铜（I23mg，0•12mmol、二氯双三苯基膦钯（119011^，0.13111111〇1及01?£470^1，4.12111111〇1的混合物在氩气氛围中在匪P4ml中在80°C下搅拌Ih。在真空中浓缩混合物并通过RPHPLC纯化产物。产量：319mg61%。册1^：-]^:]\1+11=412;七1?=2.11111111*方法4。[0364]以类似方式制备以下化合物：[0365][0366]C5aN-[5_苯磺酰氨基-6-2-苯基乙炔基啦啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯[0367][0368]在室温，将用400yIDCM稀释的苯磺酰氯20yl，0.4mmo1添加至N-[5-氨基-6-2-苯基乙炔基吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯B5a40mg，0•13mmo1、吡啶32yI，0•4mmo1及400iUDCM的混合物中并搅拌Ih。在真空中浓缩混合物并通过RPHPLC纯化产物。产量：37mg64%。册1^：-]^:]\1+11=450;七1?=2.16111111*方法2。[0369]C5bN-[5_氧杂环己烷-4-羰基氨基-6-2-苯基乙炔基吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯[0370][0371]将氧杂环己烧_4_甲酸（45mg，0•34mmol、HATU162mg，0•43mmol及DIPEA43yl，0.25mmoI存于DMFIml中的混合物在室温搅拌30分钟。添加N-[5-氨基-6-2-苯基乙炔基R比啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯B5a60mg，0.19mmo1并持续搅拌17h。在真空中浓缩混合物并通过RPHPLC纯化产物。产量:40mg49%。HPLC-MS:M+H=422;tR=1•73min*方法5。[0372]化合物D的制备[0373]Dla[6-[2-[甲基-[2-甲基丙-2-基氧基羰基]氨基]丙酰基氨基]-2_[2-三丙-2-基硅烷基乙炔基]吡啶-3-基]硼酸[0374][0375]将N-U-L[5-溴-6-[2-三丙-2-基硅烷基乙炔基]吡啶-2-基]氨基]-1-氧代丙-2-基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯Cla51g，90mmol、双（新戊二醇）二硼（40.5g，179mmol、K0Ac26.4g，269mmol、l，r-双（二苯基膦基）二茂铁]二氯钯（II3.3g，4.5mmol及二囑烷400ml的混合物在氩气氛围中在50°C下搅拌17h。混合物用DCM稀释并用饱和NaHCO3水溶液萃取。合并的有机层经MgSO4干燥并在真空中浓缩。通过NP色谱纯化产物。产量:21.9g48%。HPLC-MS:M+H=504;tR=2•17min*方法4。[0376]D2a[6-[2-[甲基-[2-甲基丙-2-基氧基幾基]氨基]丙酰基氨基]_2_2-苯基乙炔基吡啶-3-基]硼酸[0377][0378]将n-U-E[5-溴-6-2-苯基乙炔基吡啶-2-基]氨基]-1-氧代丙-2-基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯C2a2•5g，5•45mmol、双（新戊二醇）二硼（2.46g，10•9mmol、K0Ac1•61g，16.4mmol、l，l'-双（二苯基膦基）二茂铁]二氯钯（II399mg，0.55mmol及DMS020ml的混合物在氩气氛围中在65°C下搅拌39h。混合物用水稀释并用DCM萃取。合并的有机层经MgS〇4干燥，在真空中浓缩，并通过RPHPLC纯化产物。产量：1.73g75%。HPLC-MS:M+H=424;tR=1.59min*方法5。[0379]以类似方式制备以下化合物：[0380][0381]D4aN-[l_[l-乙炔基异喹啉-3-基氨基]-1-氧代丙-2-基]氨基甲酸叔丁酯[0382][0383]将N-Q-氧代-!-[[!-2-三甲基硅烷基乙炔基异喹啉-3-基]氨基]丙-2-基]氨基甲酸叔丁酯C4a319mg，0.78mmol、INKOH水溶液3ml及Me0H10ml的混合物在室温搅拌2h。混合物用水稀释并用EtOAc萃取。合并的有机层经Na2S〇4干燥并在真空中浓缩，并通过RPHPLC纯化产物。产量：225mg86%C3HPLC-MS:M+H=340;tR=1•84min*方法1。[0384]以类似方式制备以下化合物：[0385][0386]D5aN-[6-氨基-2-2-苯基乙炔基吡啶-3-基]苯磺酰胺[0387][0388]将N-[5_苯磺酰氨基-6-2-苯基乙炔基吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯C5a37mg，0.08mmol及DCM:TFA9:1，4ml的混合物在室温搅拌2h。混合物用DCM稀释并用饱和NaHCO3水溶液萃取。合并的有机层经MgSO4干燥并在真空中浓缩。粗D5a27mg未经进一步纯化即用于下一步骤中。[0389]D5bN-[6-氨基-2-2-苯基乙炔基吡啶-3-基]氧杂环己烷-4-甲酰胺[0390][0391]将N-[5-氧杂环己烷-4-羰基氨基-6-2-苯基乙炔基吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯C5b29mg，0•07mmol及DCM:TFA9:1，3ml的混合物在室温搅拌2h。混合物用DCM稀释并用饱和NaHCO3水溶液萃取。合并的有机层经MgSO4干燥并在真空中浓缩。粗产物28mg未经进一步纯化即用于下一步骤中。[0392]化合物E的制备[0393]价£1州-[1-[[5-3,5-二甲基吡啶-4-基-6-[2-三丙-2-基硅烷基乙炔基]吡啶-2-基]氨基]-1-氧代丙-2-基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯[0394][0395]将N-U-L[5-溴-6-[2-三丙-2-基硅烷基乙炔基]吡啶-2-基]氨基]-1-氧代丙-2-基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯Cla300mg，0.56mmol、3,5-二甲基-4-4,4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基）吡啶（169mg，0•72mmoI、Na2CO3118mg，1•IImmoI、1，1'-双（二苯基膦基二茂铁]二氯钯（II40.8mg，0.06mmo1、二$恶烷2ml及水0.4ml的混合物在氩气氛围中在90°C下搅拌17h。在真空中浓缩混合物并通过RPHPLC纯化产物。产量：26mg51%。册1^：-]^:]\1+11=56541?=2.32111111*方法4。[0396]ElbN-甲基-N-U-氧代-!-[[5-嘧啶-5-基-6-[2-三丙-2-基硅烷基乙炔基]吡啶-2-基]氨基]丙-2-基]氨基甲酸叔丁酯[0397][0398]将N-U-L[5-溴-6-[2-三丙-2-基硅烷基乙炔基]吡啶-2-基]氨基]-1-氧代丙-2-基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯：1&3.58,6.5!11111〇1、嘧啶-5-基酸（1.^，7.8111111〇1、恥2031.4g，13.2mmol、二氯双（三苯基膦）钯（II5ml及水（3.5ml的混合物在氩气氛围中在80°C下搅拌17h。混合物用水稀释并用DCM萃取。合并的有机层经MgSO4干燥并在真空中浓缩。通过RPHPLC纯化产物。产量：2.33g67%。册1^：-]^:]\1+11=53841?=2.26111111*方法4。[0399]以类似方式制备以下化合物：[0400][0401][0402]£1」州-甲基4-[1-[[5-7-甲基-2-吡啶-4-基咪唑并[1，2-&]吡啶-3-基-6-[2-二丙-2_基娃烷基乙炔基]P比啶-2-基]氨基]-1-氧代丙-2-基]氨基甲酸叔丁酯[0403][0404]将L6-L2-L甲基-L2-甲基内-2-基氧基羰基]氨基]丙酰基氨基]-2-[2-三丙-2-基硅烷基乙炔基]吡啶-3-基]硼酸Dlal•5g，3•0mmol、3-碘-7-甲基-2-吡啶-4-基咪唑并[1，2-&]吡啶2&1.38,3.9111111〇1、恥2：〇30.958,8.9111111〇1、二氯双（三苯基膦）钯（11209mg，0•3mmol、二#恶.烧（30ml及水（5ml的混合物在氩气氛围中在70°C下搅拌17h。混合物用水稀释并用DCM萃取。合并的有机层经MgSO4干燥并在真空中浓缩。通过RPHPLC纯化产物。产量:96511^49%。册1：-]^:]\1+11=66741?=2.04111111*方法3。[0405]ElkN_甲基-N-[l-[[5_2-甲基咪唑并[l，2_a]吡啶-3-基-6_[2_三丙-2-基硅烷基乙炔基]P比啶-2_基]氨基]-1-氧代丙-2-基]氨基甲酸叔丁酯[0406][0407]将[6-[2_[甲基-[2-甲基丙-2-基氧基羰基]氨基]丙酰基氨基]-2_[2-三丙-2-基硅烷基乙炔基]吡啶-3-基]硼酸01&1.58,3.〇111111〇1、3-溴-2-甲基咪唑并[1，2-&]吡啶842mg，3.9mmol、Na2C〇30•95g，8•9mmol、二氣双（三苯基勝）钮（II209mg，0•3mmol、二P恶烷30ml及水（5ml的混合物在氩气氛围中在60°C下搅拌2h。混合物用水稀释并用DCM萃取。合并的有机层经MgSO4干燥并在真空中浓缩。通过RPHPLC纯化产物。产量：0.6g34%。册1^：-]^:]\1+11=590;七1?=2.05111111*方法3。[0408]以类似方式制备以下化合物。对于化合物ElUElo、E1s及Elu，使用结构单元Zb-Ze0[0409][0410][0411][0412]E5aN-「6-氨基-2-2-苯基乙炔基吡啶-3-基]-N-甲基苯磺酰胺[0413][0414]在室温，将NaH存于矿物油中的60%分散液，4.6mg，0.12mmo1添加至存于THF0•6ml中的N-[6-氨基-2-2-苯基乙炔基）吡啶-3-基]苯磺酰胺D5a27mg，约0•07mmol中。搅拌10分钟后，向混合物中添加硫酸二甲酯8yI，0.08mmo1并持续搅拌Ih。在真空中浓缩混合物并通过RPHPLC纯化产物。产量：16mg57%APLC-MS:M+H=364;tR=1.85min*方法2。[0415]E5bN-甲基-N-[l-[[5-氧杂环己烷-4-羰基氨基）-6-2-苯基乙炔基）吡啶-2-基]氨基]-1-氧代丙-2-基]氨基甲酸叔丁酯[0416][0417]将2-[甲基-[2-甲基丙-2-基氧基羰基]氨基]丙酸（34mg，0.17mmol及N，N'_二环己基碳二亚胺（17mg，0.08mmol存于DCMIml中的混合物在室温搅拌20分钟。将此混合物添加至存于DCMIml中的N-[6-氨基-2-2-苯基乙炔基吡啶-3-基]氧杂环己烷-4-甲酰胺D5b28mg，0.09mmol及DIPEA17yl;0.1Ommol中。在40°C下搅拌6天后，反应混合物用DCM稀释并用水萃取。合并的有机层经MgSO4干燥并在真空中浓缩。粗产物（70mg未经进一步纯化即用于下一步骤中。[0418]化合物Fl的制备[0419]如对于Fla所例示，以类似方式使所有含三异丙基-炔烃的化合物（例如Ela-ElU去娃烷基化：[0420]FlaN-[l_[[6-乙炔基-5-2-甲基咪唑并[l，2_a]吡啶-3-基）吡啶-2-基]氨基]-1-氧代丙-2-基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯[0421][0422]将N-甲基-N-[l-[[5_2-甲基咪唑并[l，2_a]吡啶-3-基-6-[2_三丙-2-基硅烷基乙炔基]吡啶-2-基]氨基]-1-氧代丙-2-基]氨基甲酸叔丁酯Elk16.7g，28.3mmol、THF200ml及四丁基氟化铵（lmol1存于THF中的溶液，34ml，34mmol的混合物在室温搅拌15分钟。混合物用DCM稀释并用饱和NaHCO3水溶液萃取。合并的有机层经MgSO4干燥并在真空中浓缩。在真空中浓缩混合物，并通过NP色谱纯化产物。产量：10.6g86%dPLC-MS:M+H=434;tR=1•20min*方法1。[0423]如下合成其他结构单元Z:[0424]Za3_碘-7-甲基-2-吡啶-4-基咪唑并[I，2_a]吡啶[0425][0426]将7-甲基-2-吡啶-4-基咪唑并[l，2_a]吡啶6.528,31.1!11111〇1、1碘琥珀酰亚胺7.Og，31.Immo1及ACN180ml的混合物在室温搅拌17h。收集沈淀，用ACN洗涤并干燥。产量：4.4842%。册1^：-]^:]\1+11=336;七1?=1.55111111*方法3。[0427]以类似方式制备以下结构单元：[0428][0429]214-5-碘-4,6-二甲基嘧啶-2-基）吗啉[0430][0431]将4-4，6-二甲基嘧啶-2-基）吗啉（20•6g，107mmoI、N-碘琥珀酰亚胺（28•8g，128臟〇1及401^4001111的混合物在室温搅拌2411。添加0011及含有3%硫代硫酸钠的水溶液，且混合物用DCM萃取。合并的有机层经MgSO4干燥并在真空中浓缩。此材料未经进一步纯化即使用。产量：33.7g89%。[0432]以类似方式制备以下结构单元：[0433][0434]实施例（I的制备：以下部分包含朝向所述实施例的各别最后步骤以[0435]及需要时相应的后续去保护步骤：[0436]GlaN-[l_[[5-3,5-二甲基吡啶-4-基-6-2-喹啉-6-基乙炔基吡啶-2-基]氨基]-1-氬代而-2-某VN-甲某氤某甲醅叔T酯[0437][0438]将N-U-L[5-3,5-二甲基吡啶-4-基-6_乙炔基吡啶-2-基]氨基]-1-氧代丙-2-基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯（按照对于Fla例示的通用方法经去硅烷基化的Ela50mg，0•12mmol、6_鹏喹啉（89mg，0•35mmol、鹏化铜（I2•2mg，0•Olmmol、二氯双三苯基勝）钯（II8.lmg，0.Olmmol及三乙胺64yl，0.47mmol的混合物在氩气氛围中在NMP0.5ml中在50°C下搅拌Ih。在真空中浓缩混合物并通过RPHPLC纯化产物。产量:2811^45%。1^：-MS:M+H=536;tR=1.79min*方法3。[0439]实施例lN-[5-3，5_二甲基吡啶-4-基-6-2-喹啉-6-基乙炔基）吡啶-2-基]-2-甲基氨基丙-酰胺[0440][0441]将N-[l-[[5-3,5-二甲基吡啶-4-基）-6-2-喹啉-6-基乙炔基）吡啶-2-基]氨基]-1-氧代丙-2-基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯Gla28mg，0.05mmol&DCM:TFA8:2，10ml的混合物在室温搅拌15分钟。混合物用甲苯（IOml稀释并在真空中浓缩。通过RPHPLC纯化产物。产量：1611^70%。册1：-]^:]\1+11=43641?=1.09111111*方法1。[0442]以类似方式制备以下实施例：[0444][0445][0446][0447][0448]GlbN-甲基-N-[l-[[5-2-甲基咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-6-[2-1_甲基-2-氧代喹啉-6-基）乙炔基]吡啶-2-基]氨基]-1-氧代丙-2-基]氨基甲酸叔丁酯[0449][0450]将N-[l_[[6-乙炔基-5-2-甲基咪唑并[l，2_a]吡啶-3-基吡啶-2-基]氨基]-1-氧代丙-2-基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯Fla60mg，0•14mmol、6_溴-1-甲基喹啉-2-酮82mg，0•35mmol、碘化铜（I2•6mg，0•Olmmol、二氯双（三苯基膦）钯（118•Img，O.Olmmol及01?£49如1，0.55臟〇1的混合物在氩气氛围中在匪？0.51111中在50°：下搅拌2h。在真空中浓缩混合物并通过RPHPLC纯化产物。产量：17mg21%。HPLC-MS:M+H=591;tR=1•79min*方法4。[0451]实施例262-甲基氨基-N-[5-2-甲基咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-6-[2-1_甲基-2-氧代喹啉-6-基乙炔基]吡啶-2-基]丙-酰胺[0452][0453]将N-甲基-N-[l-[[5_2-甲基咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-6-[2-1_甲基-2-氧代喹啉-6-基）乙炔基]吡啶-2-基]氨基]-1-氧代丙-2-基]氨基甲酸叔丁酯Glbl7mg，0.03mmol及DCM:TFA9:1，2ml的混合物在室温搅拌2h。混合物用DCM稀释并添加饱和NaHCO3水溶液。混合物用DCM萃取。合并的有机层经MgSO4干燥并在真空中浓缩。通过RPHPLC纯化产物。产量：1411^99%。册1^：-]^:]\1+11=49141?=0.97111111*方法1。[0454]以类似方式制备以下实施例。[0455][0456][0466][0467]£2&州-[1-[[5-3,5-二甲基-1，2-續唑-4-基-6-2-异喹啉-6-基乙炔基吡啶_2-基]氨基]-1-氧代丙-2-基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯[0468][0469]将N-U-t[5-溴-6-2-异喹啉-6-基乙炔基吡啶-2-基]氨基]-1-氧代丙-2-基]_.甲基氨基甲酸叔丁酯021330011^，0.59111111〇1、（3,5-二甲基-1，2-«_唑-4-基）硼酸166mg，1•18mmol、CsF358mg，2•36mmol、参（二亚苄基丙酬）二钮（041mg，0•06mmol、三-叔丁基鱗四氟硼酸盐34mg，0.12mmoI及二*恶烷4.5ml的混合物在氩气氛围中在50°C下搅拌2h。混合物用DCM稀释并用饱和NaHCO3水溶液萃取。合并的有机层经MgSO4干燥并在真空中浓缩。通过RPHPLC纯化产物。产量：191mg62%。册1^]\^:]\1+11=526;丨1?=1.89min*方法2。[0470]实施例97N-[5-3,5-二甲基-1,2-喷唑-4-基-6-2-异喹啉-6-基乙炔基）吡啶-2_基]_2_甲基氨基丙-酰胺[0471][0472]将N-[l_[[5-3,5-二甲基-1,2-喝唑-4-基-6-2-异喹啉-6-基乙炔基吡啶-2-基]氨基]-1-氧代丙-2-基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯E2a191mg，0.36mmol及DCM:TFA9:1，10ml的混合物在室温搅拌2h。混合物用DCM稀释并用饱和NaHCO3水溶液萃取。合并的有机层经MgSO4干燥并在真空中浓缩。通过RPHPLC纯化产物。产量：101mg65%。HPLC-MS:M+H=426;tR=1•30min*方法1。[0473]E2bN_甲基-N-[l-[[6_2-萘-2-基乙炔基-5_喹啉-3-基吡啶-2-基]氨基]-1-氧代丙-2-基]氨基甲酸叔丁酯[0474][0475]将N-U-t[5-溴-6-2-萘-2-基乙炔基）吡啶-2-基]氨基]-1-氧代丙-2-基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯C2c150mg，0.30mmol、喹啉-3-基酸61mg，0.35mmol、二氯双三苯基膦）钯（II40mg，0•06mmoI、Na2CO363mg，0•59mmo1、二嘴烷（Iml、MeOH0•2ml及水0.1ml的混合物在氩气氛围中在85°C下搅拌2h。混合物用DCM稀释并用饱和NaHCO3水溶液萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，在真空中浓缩，并通过RPHPLC纯化产物。产量：9Img55%〇[0476]实施例982-甲基氨基-N-[6_2-萘-2-基乙炔基-5_喹啉-3-基吡啶-2-基]丙-酰胺[0477][0478]将N-甲基-N-U-E[6-2-萘-2-基乙炔基-5_喹啉-3-基吡啶-2-基]氨基]-1-氧代丙-2-基]氨基甲酸叔丁酯£2139111^，0.16臟〇1及001^?49:1，51111的混合物在室温搅拌Ih。混合物用甲苯（IOml稀释并在真空中浓缩。通过RPHPLC纯化产物。产量:74mg99%。HPLC-MS:M+H=457;tR=l.58min*方法1。[0479]E2c3_[6_[2_[2_甲基丙-2-基氧基幾基氨基]丙酰基氨基]-2-2_苯基乙炔基）吡啶-3-基]苯甲酸[0480][0481]将N-U-t[5-溴-6-2-苯基乙炔基吡啶-2-基]氨基]-1-氧代丙-2-基]氨基甲酸叔丁酯C2d40mg，0•09mmol、3_硼苯甲酸（18mg，0•IImmol、二氯双（三苯基膦）钯（II6.3mg，0.01mmol、Na2C0319mg，0.18mmol、：5*|^j^0.9ml、Me0H0.2ml&A0.1mlW9混合物在氩气氛围中在70°C下搅拌4h。在真空中浓缩反应混合物，并通过RPHPLC纯化产物。产量：1611^37%。册1：-]^:]\1+11=48641?=1.49111111*方法5。[0482]实施例993-[6_2_氨基丙酰基氨基-2-2-苯基乙炔基吡啶-3-基]苯甲酸[0483；[0484]将3_[6_[2_[2-甲基丙-2-基氧基幾基氨基]丙酰基氨基]-2-2-苯基乙炔基[!比啶-3-基]苯甲酸E2c16mg，0.03mmol及DCM:TFA9:1，1.7ml的混合物在室温搅拌90分钟。混合物用甲苯（IOml稀释并在真空中浓缩。通过RPHPLC纯化产物。产量:311^24%。1^：-1^:]\1+11=38641?=1.03111111*方法1。[0485]E2dN-[l-[[5-苄基-6-2-苯基乙炔基吡啶-2-基]氨基]-1-氧代丙-2-基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯[0486][0487]将n-U-E[5-溴-6-2-苯基乙炔基吡啶-2-基]氨基]-1-氧代丙-2-基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯C2a50mg，0.1lmmol、9_苄基-9-硼二环[3.3.1]壬烷（283yl，0.14mmol、Cs2C0371mg，0.22mmol、l，l'-双（二苯基膦基）二茂铁]二氯钯（II8.0mg，0.01mmol及二W恶烷0.6ml的混合物在氩气氛围中在70°C下搅拌45分钟。在真空中浓缩混合物并通过RPHPLC纯化产物。产量：26mg51%C3HPLC-MS:M+H=470;tR=1•97min*方法4。[0488]实施例119N-「5-苄基-6-2-苯基乙炔基吡啶-2-基]-2-甲基氨基丙-酰胺[0489][0490]将N-[l-[[5-苄基-6-2-苯基乙炔基吡啶-2-基]氨基]-1-氧代丙-2-基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯E2d26mg，0.6mmol及DCM:TFA9:1，2ml的混合物在室温搅拌90分钟。混合物用DCM稀释并用饱和NaHCO3水溶液萃取。合并的有机层经MgSO4干燥并在真空中浓缩。通过RPHPLC纯化产物。产量:411^20%。册1^：-]^:]\1+11=37041?=2.16111111*方法1。[0491]以类似方式制备以下实施例：[0492][0493][0501][0502]E2eN-[l_[[5-环戊基-6-2-苯基乙炔基）吡啶-2-基]氨基]-1-氧代丙-2-基]氨基甲酸叔丁酯[0503][0504]将N-U-L[5-溴-6-2-苯基乙炔基吡啶-2-基]氨基]-1-氧代丙-2-基]氨基甲酸叔丁酯C2d60mg，0.14mmol、溴（环戊基锌存于THF中的0.5M溶液，1.6ml，0.81mmol、乙酸钯（III•5mg，0•Olmmol、2_二环己基勝基-2'，4'，6'-三异丙基联苯6.4mg，0•Olmmol存于甲苯0.25ml中的混合物在室温搅拌6天。在真空中浓缩反应混合物并通过RPHPLC纯化产物。产量：1811^31%。册1^：-]^:]\1+11=43441?=1.97111111*方法5。[0505]实施例1662-氨基-N_[5-环戊基-6-2-苯基乙炔基吡啶-2-基]丙酰胺[0506][0507]将N-[l_[[5-环戊基-6-2-苯基乙炔基）吡啶-2-基]氨基]-1-氧代丙-2-基]氨基甲酸叔丁酯E2e18mg，0.04mmol及DCM:TFA9:1，2ml的混合物在RT下搅拌90分钟。混合物用DCM稀释并用饱和NaHCO3水溶液萃取。合并的有机层经MgSO4干燥并在真空中浓缩。通过RPHPLC纯化产物。产量：1311^94%。册1^：-]^:]\1+11=33441?=2.09111111*方法1。[0508]以类似方式制备以下化合物：[0509][0510]在绘示于方案2中的途径的变化形式中，制备以下实施例168-172:[0511]G2a5-3，5-二甲基-1，2-嗯唑-4-基-6-2-苯基乙炔基吡啶-2-胺[0512][0513]将5-溴-6-2-苯基乙炔基）吡啶-2-胺82&2^，73臟〇1、（3,5-二甲基-1，2-嘯唑-4-基）硼酸（248，170!11111〇1、08?448,289111111〇1、叁（二亚苄基丙酮）二钯（010.288，11.2mmol、三-叔丁基鑛:四氟硼酸盐8.6g，296mmol及THF200ml的混合物在氩气氛围中在50°C下搅拌lh。过滤混合物并用THF洗涤沈淀。合并的有机层在真空中浓缩，用DCM稀释并用饱和NaHCO3水溶液萃取。合并的有机层经MgSO4干燥并在真空中浓缩。通过NP色谱纯化产物。产量：12.2858%。册1^：-]^:]\1+11=29041?=1.54111111*方法6。[0514]以类似方式制备以下化合物：[0515][0516]E2fN-[卜[[5-3,5-二甲基-I，2_喝唑-4-基-6-2-苯基乙炔基吡啶-2-基]氨基]-1-氧代丙-2-基]-N-三氘代甲基氨基甲酸叔丁酯[0517][0518]将2-[2_甲基丙-2-基氧基羰基-三氘代甲基氨基]丙酸（1.4g，6.79mmol及N，N'-二环己基碳二亚胺0.71g，3.46mmol存于DCM20ml中的混合物在室温搅拌30分钟。将此混合物添加至存于DCMIOml中的5-3，5-二甲基-1，2-嗔唑-4-基-6-2-苯基乙炔基）吡啶-2-胺G2a1.0g，3.46mmol及DIPEA700yl;4.12mmol中。在室温搅拌7天后，过滤反应混合物，在真空中浓缩，并通过RPHPLC纯化产物。产物（1.29g，78%直接用于下一步骤中。[0519]实施例168N-[5-3,5-二甲基-1,2-喷唑-4-基-6-2-苯基乙炔基啦啶-2-基]_2_三氘代甲基氨基丙-酰胺[0520][0521]将N-[卜[[5-3,5-二甲基-1,2-嘴挫-4-基）-6-2-苯基乙炔基）吡啶-2-基]氨基]-1-氧代丙-2-基]-N-三氘代甲基）氨基甲酸叔丁酯E2f1.29g，2.70mm〇l&DCM:TFA9:1，20ml的混合物在室温搅拌2h。混合物用DCM稀释并用饱和NaHCO3水溶液萃取。合并的有机层经MgSO4干燥并在真空中浓缩。通过RPHPLC纯化产物。产量:0.75g73%APLC-MS:M+H=378;tR=1•44min*方法1。[0522]实施例1692-乙基氨基-N-[5-嘧啶-5-基-6-2-喹啉-6-基乙炔基吡啶-2-基]丁酰胺[0523][0524]将5-嘧啶-5-基-6-2-喹啉-6-基乙炔基）吡啶-2-胺G2b600mg，1.86mmol与NMPIOml及DIPEA1•42ml，8•35mmol混合。逐滴添加2-溴丁酰溴（985yl，8•17_〇1。将混合物在室温搅拌lh。混合物用DCM稀释并用饱和NaHCO3水溶液萃取。合并的有机层经MgSO4干燥并在真空中浓缩。将粗中间体与甲胺的THF溶液（2moII，5ml，IOmmo1混合并在室温搅拌16h。混合物用DCM稀释并用饱和NaHCO3水溶液萃取。合并的有机层经MgSO4干燥并在真空中浓缩。通过RPHPLC纯化产物。产量：25〇11^32%。冊1^：-]\^:]\1+11=423;丨1?=1.25111111*方法1〇[0525]以类似方式制备以下实施例：[0526][0527]通过进一步修饰实施例166来获得实施例171-172:[0528]实施例171N-[5-3,5-二甲基-1,2-喷唑-4-基-6-2-苯基乙炔基吡啶-2-基]_2-丙-2_基氨基丙-酰胺[0529][0530]将2-氨基-N-[5-3,5-二甲基-1,2-鳴唑-4-基-6-2-苯基乙炔基）吡啶-2-基]丙-醜胺（实施例165，20mg，0•06mmol、丙_2_酬（16•2ml，0•28mmol、乙酸（4yl，0•07mmol、MeOH0.5ml及氰基硼氢化钠5.5mg，0.08mmoI的混合物在50°C下搅拌30分钟。在真空中浓缩反应混合物并通过RPHPLC纯化产物。产量dlmgGS^hHPLC-MSiM+H=^〗。!?=1.521^11*方法1。[0531]以类似方式制备以下实施例：[0532][0533]E2gN-[l-[[5-4,6-二甲基嘧啶-5-基）-6-2-萘-2-基乙炔基）吡啶-2-基]氨基]-1-氧代丙-2-基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯[0534][0535]将[6_[2_[甲基_[2_甲基丙_2_基氧基幾基]氨基]丙酰基氨基]_2_2_萘_2_基乙炔基）吡啶_3_基]硼酸D2b5〇mg，0•llmmol、f5-溴-4,6_二甲基啼啶（26mg，0.14mmol、二氯双（三苯基膦）钯（II0.3ml及水0.1ml的混合物在氩气氛围中在80°C下搅拌2h。在真空中浓缩混合物并通过RPHPLC纯化产物。产量：1211^21%。册1^：-]^:]\1+11=53641?=2.22111111*方法6。[0536]实施例173N-[5-4，6_二甲基嘧啶-5-基-6-2-萘-2-基乙炔基）吡啶-2-基]-2-甲基氨基丙-酰胺[0537][0538]将N-U-E[5-4,6-二甲基嘧啶-5-基-6-2-萘-2-基乙炔基）吡啶-2-基]氨基]-1-氧代丙-2-基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯E2g12mg，0•02mmol及DCM:TFA9:1，5ml的混合物在室温搅拌60分钟。混合物用甲苯（IOml稀释并在真空中浓缩。通过RPHPLC纯化产物。产量：6mg61%C3HPLC-MS:M+H=436;tR=l.38min*方法1。[0539]以类似方式制备以下实施例：[0540][0541][0544][0545]D3aN-[l_[[4-氯-6-2-苯基乙炔基）吡啶-2-基]氨基]-1-氧代丙-2-基]氨基甲酸叔丁酯[0546][0547]将2-[2_甲基丙-2-基氧基羰基氨基]丙酸（1.178,6.19111111〇1、4-氯-6-2-苯基乙炔基）吡啶-2-胺8331.098,4.76111111〇1、三乙胺（3.631111，25.7111111〇1、私1'1]2.898，7.6Immol及匪P3.75ml的混合物在40°C下搅拌60h。向混合物中添加2-[2-甲基丙-2-基氧基羰基氨基]丙酸0.728,3.81臟〇1及撤1'1]1.458,3.81111111〇1，并在60°：下持续搅拌48h。在室温添加水并用DCM萃取混合物。合并的有机层经MgSO4干燥并在真空中浓缩。通过RPHPLC纯化产物。产量：71211^37%。册1^：-]^:]\1+11=40041?=2.27111111*方法2。[0548]实施例1972-氨基-N_[4-氯-6-2-苯基乙炔基吡啶-2-基]丙-酰胺[0549][0550]将N-[l_[[4-氯-6-2-苯基乙炔基吡啶-2-基]氨基]-1-氧代丙-2-基]氨基甲酸叔丁酯D3a20mg，0.05mmo1及DCM:TFA9:1，1.8ml的混合物在RT下搅拌90分钟。混合物用DCM稀释并用饱和NaHCO3水溶液萃取。合并的有机层经MgSO4干燥并在真空中浓缩。通过RPHPLC纯化产物。产量：14mg93%C3HPLC-MS:M+H=300;tR=1•92min*方法1。[0551]实施例1982-甲基氨基-N-[6-2-苯基乙炔基-4-三氟甲基）吡啶-2-基]丙-酰胺[0552][0553]将2-[甲基-[2-甲基丙-2-基氧基羰基]氨基]丙酸620mg，3.05mmol及N，N'_二环己基碳二亚胺315mg，1.53mmol存于DCM4ml中的混合物在室温搅拌30分钟。将此混合物添加至存于匪P5ml中的6-2-苯基乙炔基）-4-三氟甲基）吡啶-2-胺B3bIOOmg，0.38mmol及DIPEA73yl;0.42mmol中。在50°C下搅拌6天后，在真空中浓缩反应混合物并通过NP色谱纯化经boc保护的产物。将经boc保护的产物在室温用001^?49:1，41111处理1.5h。此混合物用DCM稀释并用饱和NaHCO3水溶液萃取。合并的有机层经MgSO4干燥并在真空中浓缩。通过RPHPLC纯化产物。产量：10•2mg8%。HPLC-MS:M+H=348;tR=1•46*方法1〇[0554]以类似方式自化合物C3e开始制备以下实施例：[0555][0556]D3bN-[l_[[4-甲基-6-2-苯基乙炔基）吡啶-2-基]氨基]-1-氧代丙-2-基]氨基甲酸叔丁酯[0557][0558]将N-[l_[[4-氯-6-2-苯基乙炔基吡啶-2-基]氨基]-1-氧代丙-2-基]氨基甲酸叔丁酯D3a40mg，0.1Ommol、2,4,6_三羟基_1，3，5,2,4,6_三氧杂三硼杂环己烷（36yl，0•26mmol、四（三苯基勝钮016.6mg，0.Olmmol、碳酸钟（41•5mg，0•30mmol、1，2_二甲氧基乙烷600iil及水（IOOiil的混合物在80°C下搅拌2天。在真空中浓缩混合物并通过RPHPLC纯化产物。产量：211^5%。册1^：-]^:]\1+11=38〇41?=2.18111111*方法2。[0559]实施例2002-氨基-N_[4-甲基-6-2-苯基乙炔基吡啶-2-基]丙-酰胺[0560][0561]将N-U-E[4-甲基-6-2-苯基乙炔基）吡啶-2-基]氨基]-1-氧代丙-2-基]氨基甲酸叔丁酯D3b2mg，5wnol及DCM:TFA9:1，400yl的混合物在室温搅拌4小时。混合物用DCM稀释并用饱和NaHCO3水溶液萃取。合并的有机层经MgSO4干燥并在真空中浓缩。产量：1.5mg定量）dHPLC-MS:M+H=280;tR=1•77min*方法1。[0562]实施例2012_甲基氨基-N-[6_2-苯基乙炔基-5-嘧啶-5-基-4-三氟甲基吡啶-2-基]丙-酰胺[0563][0564]在TC下在搅拌下将2-溴丙酰溴44yl，0.42mm〇l逐滴添加至6-2-苯基乙炔基-5-嘧啶-5-基-4-三氟甲基）吡啶-2-胺C3d95mg，0.28mmol、SZK59yl，0.42mmol、DMAP0.3mg，3wnol及二#恶烷（I.4ml的混合物中。将混合物升温至RT并搅拌lh。添加甲胺存于THF中的2moll溶液，1.4ml，2.8mmol并持续搅拌6h。在真空中浓缩混合物并通过RPHPLC纯化产物。产量:4511^38%。册1^：-]^:]\1+11=42641?=1.27111111*方法1。[0565]以类似方式制备以下实施例：[0566][0567]E4aN-[l_氧代-1-[[1-2_噻吩-3-基乙炔基）异喹啉-3-基]氨基]丙-2-基]氨基甲酸叔丁酯[0568:[0569]将N-[l_[l-溴异喹啉-3-基氨基]-1-氧代丙-2-基]氨基甲酸叔丁酯B4a150mg，0•38mmol、3_乙炔基噻吩（45mg，0•42mmol、鹏化铜（I7mg，0•04mmol、二氯双（三苯基膦）钯（II27mg，0.Mmmol及DIPEA200yl，1.2mmol的混合物在氩气氛围中在NMPIml中在80°C下搅拌Ih。在真空中浓缩混合物并通过RPHPLC纯化产物。产量：102mg64%。HPLC-MS:M+H=422;tR=l.99min*方法4。[0570]实施例2032-氨基-N-[1-2-噻吩-3-基乙炔基异喹啉-3-基]丙-酰胺[0571][0572]将N-U-氧代-!-[[!-2-噻吩-3-基乙炔基）异喹啉-3-基]氨基]丙-2-基]氨基甲酸叔丁酯E4a102mg，0.24mmol及DCM:TFA9:1，2ml的混合物在室温搅拌lh。混合物用甲苯（IOml稀释并在真空中浓缩。通过RPHPLC纯化产物。产量:65mg84%。HPLC-MS:M+H=322;tR=I•84min*方法I。[0573]以类似方式制备以下实施例：[0574][0575][0576][0577]E4bN-[l_氧代-1-[[1-[2_1，3-噻唑-4-基）乙炔基]异喹啉-3-基]氨基]丙-2-基]氨基甲酸叔丁酯[0578][0579]将N-[l_[l-乙炔基异喹啉-3-基）氨基]-1-氧代丙-2-基]氨基甲酸叔丁酯D4a50mg，0•15mmol、4-漠-I，3-噻唑（24mg，0•15mmol、鹏化铜（I3mg，0•02mmol、二氣双三苯基膦钯（1110呢，0.01臟〇1及01?6475111，0.44111111〇1的混合物在氩气氛围中在匪PIml中在80°C下搅拌2h。在真空中浓缩混合物并通过RPHPLC纯化产物。产量：12mg19%〇HPLC-MS:M+H=423;tR=1•84min*方法4〇[0580]实施例2262-氨基-N-[l-[2-1，3_噻唑-4-基）乙炔基]异喹啉-3-基]丙-酰胺[0581][0582]将N-[l_氧代_1-[[1-[2-1，3-噻唑-4-基）乙炔基]异喹啉-3-基]氨基]丙-2-基]氨基甲酸叔丁酯E4b12mg，0.03mmo1及DCM:TFA9:1，3ml的混合物在室温搅拌Ih。混合物用DCM稀释并用饱和NaHCO3水溶液萃取。合并的有机层经MgSO4干燥并在真空中浓缩。通过RPHPLC纯化产物。产量：2mg22%C3HPLC-MS:M+H=323;tR=1•65min*方法1。[0583]以类似方式制备以下实施例：[0584][0585][0586][5-[苯磺酰基（甲基氨基]-6-2-苯基乙炔基）吡啶-2-基]氨基]-I-氧代丙-2-基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯[0587][0588]将2-[甲基-[2-甲基丙-2-基氧基羰基]氨基]丙酸（54mg，0.26mmo1及N，N'-二环己基碳二亚胺（27mg，0.13mmol存于DCM1.5ml中的混合物在室温搅拌20分钟。将此混合物添加至存于DCM0.5ml中的N-[6-氨基-2-2-苯基乙炔基吡啶-3-基]-N-甲基苯磺酰胺E5a16mg，0.04mmol及DIPEA9yl;0.05mmol中。在40°C下搅拌4天后，反应混合物用DCM稀释并用水萃取。合并的有机层经MgSO4干燥并在真空中浓缩。粗产物22mg未经进一步纯化即用于下一步骤中。[0589]实施例243N-[5-[苯磺酰基（甲基氨基]-6-2-苯基乙炔基吡啶-2-基]-2-甲基氨基丙-酰胺[0590[0591]将N-[l_[[5-[苯磺酰基（甲基氨基]-6-2-苯基乙炔基）吡啶-2-基]氨基]-1-氧代丙-2-基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯F5a25mg及0011?厶9:1，31111的混合物在室温搅拌2h。混合物用DCM稀释并用饱和NaHCO3水溶液萃取。合并的有机层经MgSO4干燥并在真空中浓缩。通过RPHPLC纯化产物。产量：7mg。HPLC-MS:M+H=449;tR=1•49min*方法1。[0592]F5bN_甲基-N-[l_[[5-[甲基氧杂环己烷-4-羰基氨基]-6-2-苯基乙炔基）吡啶-2-基]氨基]-1-氧代丙-2-基]氨基甲酸叔丁酯[0593][0594]在室温，将NaH存于矿物油中的60%分散液，2.3mg，0.06mmol添加至存于THFIml中的N-甲基-N-[l-[[5-氧杂环己烷-4-羰基氨基-6-2-苯基乙炔基啦啶-2-基]氨基]-1-氧代丙-2-基]氨基甲酸叔丁酯E5b35mg，0.Mmmol中。搅拌10分钟后，向混合物中添加硫酸二甲酯4yl，0.06mmol并持续搅拌20分钟。在真空中浓缩混合物并通过RPHPLC纯化产物。产量:511^23%。册1：-]^:]\1+11=52141?=2.06111111*方法2。[0595]实施例244N-甲基-N-[6-[2-甲基氨基丙酰基氨基]-2-2-苯基乙炔基吡啶-3-基]氧杂环己烷-4-甲酰胺[0596:[0597]将N-甲基-N-E1-E[5-[甲基氧杂环己烷-4-羰基氨基]-6-2-苯基乙炔基吡啶-2_基]氨基]-1_氧代丙-2-基]氨基甲酸叔丁酯F5b5mg及DCM:TFA9:1，Iml的混合物在室温搅拌100分钟。混合物用DCM稀释并用饱和NaHCO3水溶液萃取。合并的有机层经MgSO4干燥并在真空中浓缩。通过RPHPLC纯化产物。产量：7mg。HPLC-MS:M+H=421;tR=1.33min*方法1。[0598]以类似方式制备以下实施例。对于实施例214-215,省略烷基化步骤D5转变成E5〇[0599][0600]生物方法[0601]XIAPBIR3及cIAPlBIR3结合分析DELFIA[0602]人类乂1六？的811?3域（涵盖氨基酸241至356414?811«及314?1的811«域（涵盖氨基酸256至363;CIAP1BIR3作为GST-融合蛋白自大肠杆菌E.coli表达及纯化。使用肽AVPIAQKSE-Lys生物素）（代表成熟人类SMACSMAC肽）的N末端作为蛋白质-肽相互作用分析中的相互作用配偶体。[0603]将BIR3域（IOnM与SMAC肽（IOnM在分析缓冲液（50mMTris,120mMNaCl，0.1%BSA，lmM017,0.05%1^丨〇1^100中，在室温下，于抑制化合物存在下一起培育1小时。将分析混合物转移至涂布有抗生物蛋白链菌素的分析板，并在室温下培育1小时，以使生物素化肽及有关BIR3域结合至分析板。在若干个洗涤步骤后，添加Eu标记的抗-GST抗体（例如PerkinElmerDELFIAEu-Nl-抗GSTAD0250，以按照PerkinElmer说明书检测811?3域-SMAC肽相互作用。简言之，添加抗体（以1:5000稀释于PerkinElmerDELFIA分析缓冲液2013-01中）并培育1小时。使用Delfia洗涤缓冲液PerkinElmerDELFIA洗涤2013-05实施3次洗涤步骤后，添加增强溶液PerkinElmer增强溶液2013-02并继续培育10分钟。在WallacVictor中使用标准分析设定测量时间解析铕荧光。[0604]由BIR3域与SMAC肽在经连续稀释的化合物例如1:5存在下一起培育获得的分析结果计算抑制化合物的IC50值。将DELFIA分析结果相对于化合物浓度绘制曲线，且使用软件GraphPadPrizm来计算半数最大抑制浓度（IC50值）。[0605]代表实施例的生物活性的IC50值列示于下表中。所有IC50值皆以nM表示且在式I化合物毗邻R1处含有手性中心的情形下代表S-异构体的活性。[0606][0607][0608][0609][0615][0616]根据其生物学性质，本发明通式（I化合物、其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物及所有上述形式的盐皆适于治疗特征在于过度或异常细胞增殖的疾病。[0617]所述疾病包括（例如）：病毒感染（例如，HIV及卡波西氏肉瘤（Kaposi'ssarcoma;炎症及自体免疫疾病（例如，结肠炎、关节炎、阿尔茨海默氏病Alzheimer'sdisease、肾小球肾炎及伤口愈合）；细菌、真菌和或寄生虫感染；白血病、淋巴瘤及实体肿瘤例如，癌及肉瘤）；皮肤疾病例如，牛皮癣）；基于增生的疾病，其特征在于细胞例如，纤维胚细胞、肝细胞、骨及骨髓细胞、软骨或平滑肌细胞或上皮细胞）的数量增加例如，子宫内膜增生）；骨疾病及心血管疾病例如，再狭窄及肥大）。其亦适于保护增殖细胞例如毛细胞、肠细胞、血细胞及祖细胞免受由辐射、UV治疗和或细胞抑制治疗引起的DNA损伤。[0618]举例而言，可用本发明化合物治疗以下癌症（并不限于此）：脑肿瘤，例如听神经瘤、星形细胞瘤例如毛状星形细胞瘤、原纤维性星形细胞瘤、原浆性星形细胞瘤、肥胖型星形细胞瘤、未分化星形细胞瘤及神经胶质胚细胞瘤）、脑淋巴瘤、脑转移、垂体肿瘤例如促乳素瘤、产生HGH人类生长激素）的肿瘤及产生ACTH促肾上腺皮质激素）的肿瘤）、颅咽管瘤、神经管胚细胞瘤、脑脊髓膜瘤及寡树突神经胶细胞瘤;神经肿瘤赘瘤），例如植物神经系统肿瘤例如交感神经胚细胞瘤、神经节瘤、副神经节瘤亲铬细胞瘤、嗜铬细胞瘤及颈动脉球肿瘤）、外周神经系统的肿瘤（例如截肢性神经瘤、神经纤维瘤、神经鞘瘤neurinoma神经鞘瘤（neurilemmoma、许旺氏细胞瘤（Schwannoma及恶性许旺氏细胞瘤）以及中枢神经系统肿瘤例如脑肿瘤及骨髓肿瘤）；肠癌，例如直肠癌、结肠癌、结肠直肠癌、肛门癌、大肠癌、小肠肿瘤及十二指肠肿瘤;眼睑肿瘤，例如基底细胞瘤basalioma或基底细胞癌（basalcellcarcinoma;膜腺癌（pancreaticcancer或carcinomaofthepancreas;膀脫癌（bladdercancer或carcinomaofthebladder;肺癌（支气管癌），例如小细胞支气管癌燕麦状细胞癌及非小细胞支气管癌NSCLC，例如扁平上皮癌、腺癌及大细胞支气管癌；乳腺癌，例如乳房癌（例如浸润性乳管癌）、胶体癌、小叶浸润性癌、管状癌、腺囊肿癌及乳头状癌；非霍奇金氏淋巴瘤non-Hodgkin'slymphomaNHL，例如伯基特氏淋巴瘤1^0^；[1：1：'81711^1101]^、低度恶性非霍奇金氏淋巴瘤顺1及蕈样霉菌病;子宫癌或子宫内膜癌或子宫体癌；CUP综合征（原发部位不明癌）；卵巢癌（ovariancancer或ovariancarcinoma，例如黏液性癌、子宫内膜癌或楽;液性癌;胆囊癌;胆管癌，例如克拉特斯金肿瘤Klatskintumour;睾丸癌，例如精原细胞瘤及非精原细胞瘤;淋巴瘤淋巴肉瘤），例如恶性淋巴瘤、霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤NHL例如慢性淋巴管白血病）、白血病网状内皮增殖病、免疫细胞瘤、浆细胞瘤多发性骨髓瘤）、免疫胚细胞瘤、伯基特氏淋巴瘤、T-区蕈样霉菌病、大细胞未分化淋巴胚细胞瘤及淋巴胚细胞瘤;喉癌，例如声带肿瘤、声门上肿瘤、声门肿瘤及声门下喉部肿瘤;骨癌，例如骨软骨瘤、软骨瘤、软骨胚细胞瘤、软骨黏液样纤维瘤、骨瘤、骨样骨瘤、骨胚细胞瘤、嗜酸性球性肉芽肿、巨细胞肿瘤、软骨肉瘤、骨肉瘤、尤因氏肉瘤Ewing'ssarcoma、网状肉瘤、衆细胞瘤、纤维性发育不全、青少年骨囊肿及动脉瘤骨囊肿;头颈肿瘤，例如位于唇、舌、口底、口腔、齿龈、颚、唾液腺、咽、鼻腔、鼻副窦、喉及中耳的肿瘤；肝癌，例如肝细胞癌（IiVerceIIcarcin〇ma或hepatocelIularcarcinoma，HCC;白血病，例如急性白血病例如急性淋巴性淋巴胚细胞性白血病ALL、急性骨髓样白血病AML;慢性白血病，例如慢性淋巴性白血病CLL、慢性骨髓样白血病CML;胃癌（stomachcancer或gastriccarcinoma，例如乳头状腺癌、管状腺癌及黏液腺癌、戒指状细胞癌、腺鳞状癌、小细胞癌及未分化癌;黑色素瘤，例如浅表扩散性黑色素瘤、结节性黑色素瘤、恶性雀斑样痣黑色素瘤及肢端雀斑性黑色素瘤；肾癌，例如肾细胞癌或肾上腺瘤或格拉维茨氏肿瘤（Grawitz'stumour;食管癌（oesophagealcancer或carcinomaoftheoesophagus;阴莖癌；前列腺癌；喉癌（throatcancer或咽癌carcinomasofthepharynx，例如鼻咽癌、口咽癌及下咽癌;视网膜胚细胞瘤;例如阴道癌vaginalcancer或vaginalcarcinoma;扁平上皮癌、腺癌、原位性癌、恶性黑色素瘤及肉瘤；甲状腺癌，例如乳头状癌、滤胞癌及甲状腺髓质癌，以及未分化癌;脊髓瘤、皮肤的表皮样癌及扁平上皮癌;胸腺瘤、尿道癌及外阴癌。[0619]可用本发明化合物治疗的优选癌症为肺癌、肝癌、结肠癌、脑癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、肾癌、胃癌、头癌、颈癌、淋巴瘤及白血病。[0620]所述新颖化合物任选亦可与放射疗法或其他"目前最优选技术"化合物例如，细胞抑制或细胞毒性物质、细胞增殖抑制剂、抗血管生成物质、类固醇或抗体组合用于预防、短期或长期治疗上述疾病。[0621]通式（I化合物可单独使用或与本发明其他活性物质组合使用，任选亦可与其他药物活性物质组合使用。[0622]可与本发明化合物组合给予的化学治疗剂包括并不限于此）：激素、激素类似物及抗激素（例如，他莫昔芬（tamoxifen、托瑞米芬（toremifene、雷洛昔芬（raloxifene、氣维司群（fulvestrant、乙酸甲-130-地孕酮megestrolacetate、氣利坦（fIutamide、尼鲁米特（11；[111丨3111116、比卡鲁胺（13；[03111丨3111116、胺鲁米特（3111；[1108111丨6丨11；[111116、乙酸环丙孕酮（cyproteroneacetate、非那雄胺（finasteride、乙酸布舍瑞林（buserelinacetate、氣氢可的松（fludrocortisone、氣甲睾酮（fluoxymesterone、甲轻孕酮medroxyprogesterone、奥曲肽（octreotide、芳香酶抑制剂（例如，阿那曲挫anastrozole、来曲挫（Ietrozole、利阿挫（Iiarozole、伏氣挫（vorozole、依西美坦6乂611168丨3116、阿他美坦（3丨311168丨3116、：1冊11激动剂及措抗剂（例如，乙酸戈舍瑞林goserelinacetate、柳培林（luprolide、生长因子抑制剂生长因子例如"血小板衍生生长因子"及"肝细胞生长因子"，抑制剂例如"生长因子"抗体、"生长因子受体"抗体及酪胺酸激酶抑制剂，例如西妥昔单抗（cetuximab、吉非替尼（gefitinib、伊马替尼imatinib、拉帕替尼（Iapatinib及曲司佐单抗trastuzumab;抗代谢药物例如，抗叶酸剂antifolate，例如胺甲蝶呤methotrexate、雷替曲塞raltitrexed;喃啶类似物，例如5-氟尿喃啶氟1^^«3；[1、卡培他滨（03。03；^313；[11及吉西他滨801113；^313；[11;卩票呤及腺苷类似物，例如疏喂呤（mercaptopurine、硫鸟卩票呤（thioguanine、克拉屈滨cladribine及喷司他丁（pentostatin、阿糖胞苷（cytarabine、氟达拉滨fIudarabine;抗肿瘤抗生素（例如，蒽环类抗生素（anthracycIin，例如多柔比星doxorubicin、柔红霉素（daunorubicin、表柔比星（epirubicin及伊达比星idarubicin、丝裂霉素-Cmitomycin-C、博来霉素（bleomycin、放线菌素D1&^；[11011173；[11、普卡霉素。1；[0311173；[11、链脲霉素（8丨代。丨0203；[11;钼衍生物（例如，顺钼、奥沙利钼（0XaIipIatin、卡钼（carb0pIatin;焼化剂（例如，雌莫司汀estramustin、双氯乙基甲胺（meclorethamine、美法仑melphalan、苯丁酸氮芥chlorambucil、白消安（busulphan、达卡巴嗪（dacarbazin、环磷酰胺cyclophosphamide、异环磷酰胺（ifosfamide、替莫挫胺（temozolomide、亚硝基脲ni七1'08011代3，例如亚硝基脲氮芥（031'111118七；[11及洛莫司汀（10111118七；[11、噻替哌（也；[^6口&;抗有丝分裂剂例如，长春花生物碱Vincaalkaloid，例如长春碱vinblastine、长春地辛vindesin、长春瑞滨vinorelbin及长春新碱vincristine;及紫杉焼taxane，例如紫杉醇paclitaxel、多西他赛docetaxel;拓扑异构酶抑制剂（例如，表鬼臼毒素epipodophyllotoxin，例如依托泊苷（etoposide及凡毕复（etopophos、替尼泊苷teniposide、安卩丫啶amsacrin、拓扑替康topotecan、伊立替康（irinotecan、米托蒽醌mitoxantron以及多种化学治疗剂，例如胺磷汀amifostin、阿那格雷anagrelid、氯膦酸盐（cIodronat、非尔司亭（filgrastin、干扰素a、亚叶酸钙（Ieucovorin、利妥昔单抗rituximab、丙卡巴餅procarbazine、左旋四咪挫（levamisole、美司钠mesna、米托坦mitotane、胺轻二磷酸二钠pamidronate及卟菲尔钠porfimer0[0623]其他可能的组合配偶体为2-氯脱氧腺苷、2-氟脱氧胞苷、2-甲氧基雌二醇、2C4、3-丙胺酰基-半胱胺二硫化物3-alethine、131-I-TM-601、3CPA、7-乙基-10-羟基喜树碱、16-氮杂-埃博霉素816-&2&6口〇七1^1〇1168、八105972、八204197、阿地白介素aldesleukin、阿利维A酸（alitretinoin、六甲蜜胺（altretamine、阿伏西地alvocidib、胺萘非特amonafide、蒽吡挫（anthrapyrazole、AG-2037、AP_5280、阿帕齐醌（apaziquone、阿坡胺（apomine、阿拉糖（aranose、阿加来必（arglabin、阿佐昔芬八210992、六8-£6卩^1«^-300^1?1^-142886^20-6244^1«^-704^20-8330^5-703026、氮胞苷azacytidine、氮杂埃博霉素B、阿佐萘非特azonafide、BAY-43-9006、BBR-3464、BBR-3576、贝伐珠单抗（bevacizumab、二梓檬酸比立考达（biricodardicitrate、BCX-1777、注射用盐酸博来霉素（1316〇^1〇、81^-25、815-184476、815-247550、815-188797、815-275291、BNP-1350、BNP-7787、BIBW2992、BIBF1120、博来霉素酸（bleomycinicacid、博来霉素A、博来霉素B、苔藓抑素-Ibryostatin-1、硼替佐米（bortezomib、布塔利星brostallicin、白消安、CA-4前药、CA_4、CapCell、骨化三醇（calcitriol、卡奈替尼canertinib、莰佛胺（canfosfamide、卡培他滨、羧基邻苯二甲酸合钼carboxyphthalatoplatin、CCI-779、CEP_701、CEP_751、CBT_1、头抱克月亏（cefixime、高三尖杉酯碱06：[1&七011；[11、头孢曲松（06：^1^&10116、塞来昔布（0616301；[13、西莫白介素。61111016111^11、西马多丁（。6111&10衍11、：1149876551?0-4987655、氯烯雌醚chlorotrianisene、西仑吉肽（cilengitide、环抱素（ciclosporin、CDAII、CDC_394、□^-602、克罗拉滨310€&以13；[11、秋水仙喊301311；[3；[11、考布他汀六43011113代七&8七&七;[11八4、0^-828、0^-11^以、011'-3、克利特非辛52^7卩加卩1^^1152、0'?-37、0?-461、^-247、氰基吗啉多柔比星、阿糖胞苷、D24851、地西他滨（decitabine、脱氧代比星deoxorubicin、脱氧比星deoxyrubicin、脱氧柯福霉素deoxycoformycin、缩酷酸肽depsipeptide、脱氧埃博霉素B、地塞米松dexamethasone、右雷佐生dexrazoxanet、乙底酷diethylstiIbestrol、氟替康difIomotecan、3，4-二羟基苯氧月亏酸didox、〕]\0〇、多拉司他汀101〇1&8七&七;[1110、多拉达挫10從1111&2016、£7010、£-6201、依达曲沙edatrexat、依多曲肽（edotreotide、乙法昔罗（efaproxiral、依氟鸟氨酸eflornithine、EKB-569、EKB_509、依沙芦星（elsamitrucin、埃博霉素B、依帕珠单抗6卩以加21111^13、£1?-86526、埃罗替尼（61'1^;[11；[13、£1'-18-0013、乙炔基胞苷、乙炔基雌二醇、依沙替康（exatecan、甲磺酸依沙替康、依西美坦（exemestane、依昔舒林exisulind、芬维A胺fenretinide、氣尿苷fIoxuridine、叶酸、FOLFOX、F0LFIRI、福美坦：[01'11168七3116、加柔比星（83131'1113；[3；[11、麦芽酷镓（8311；[1111111^1如13七6、吉非替尼、吉妥珠单抗（gemtuzumab、吉马替康（gimatecan、葡磷酰胺（glufosfamide、GCS_I00、G17DT免疫原、611、6?-100、651-5126766、651-1120212、6¥2016、格拉司琼（8從1^86让011、六甲蜜胺、组织胺、高三尖杉酯碱、透明质酸、羟基脲、己酸羟孕酮、伊班膦酸盐（ibandronate、替伊莫单抗（;[131'；^11111011^13、依达曲沙613奸613七6、己二稀雌酷1161168奸01、10?^-5109、IMC-1C11、易木诺（immunol、吲地磺胺（indisulam、干扰素a-2a、干扰素a-2b、白介素-2、洛那法尼（ionafarnib、异丙钼（iproplatin、伊罗夫文（irofulven、异高软海绵素-Bisohomohalichondrin_B、异黄酉同（isofIavone、异维A酉爱（isotretinoin、易莎平ixabepilone、JRX-2、JSF-154、J-107088、共轭雌激素、卡哈立得FkahalidF、酮康唑ketoconazoIe、KW_2170、洛钼（lobaplatin、来氣米特（IefIunomide、来格司亭Ienograstim、亮脯利特（leuprolide、亮丙瑞林（leuporeIin、来昔帕泛（Iexidronam、LGD-1550、利奈挫胺（linezolid、得克萨菲卩林镥（lutetiumtexaphyrin、洛美曲索Iometrexol、洛美曲索（losoxantrone、LU223651、勒托替康（Iurtotecan、马磷酰胺mafosfamide、马立马司他marimastat、氮芥、甲睾酮methyltestosteron、甲泼尼龙1^也71卩代11118010116、]\^^-10755、]\〇}-11210、]\〇}-447、]\^^、米噪妥林（11111〇8七&111'；[11、米诺麟酸（minodronicacid、丝裂霉素（mitomycin、米伏布尔（mivobulin、MK_2206、MLN518、莫特沙芬钆（motexafingadolinium、MS-209、MS-275、MX6、奈立膦酸1161'111'0113七6、新伐司他（1160¥38七30、尼美舒利（11；[11168111116、硝酸甘油（硝基glycerin、诺拉曲塞nolatrexed、诺瑞林norelin、N_乙酰基半胱胺酸、06-;基鸟口票呤、奥美拉挫（omeprazole、维特斯朋（oncophage、奥密钼（ormiplatin、奥他赛ortataxel、吡略蒽醌（oxantrazoIe、雌二醇（oestrogen、帕土匹龙（patupilone、培非司亭（卩68^8以8"111、？：1-3145、培非司亭、？81-1402、？£6-紫杉醇、？£?-005、？-04、卩1^412、？54、？1-88、培利替尼（。61；^；[11；[13、培美曲塞。61116奸6161、培瑞克斯。61^1^1、哌立福辛（卩6^€081脱）、紫苏子醇（卩641171&1。01101、？6-1'}1、？62、？1^-4032冊-5185426、PT-100、吡钼picoplatin、新戊酰氧甲基丁酸pivaloyloxymethyIbutyrate、匹杉琼（pixantrone、脱氢雌马酷Ophenoxodiol0、PKI166、普来曲塞（plevitrexed、普利霉素（口11。&1117。;[11、3,7，11，15-四甲基-2,4,6，10，14-十六碳五稀酸（卩017卩以11；[。acid、泊非霉素porfiromycin、泼尼松prednisone、泼尼松龙prednisolone、二盐酸氨萘非特quinamed、奎奴普丁（quinupristin、RAF_265、雷莫司琼ramosetinn、豹娃酶^&叩;[1'仙86、1^£六-1198六¥869766、蝴蝶霉素（^匕6^311173；[11类似物、瑞威密得revimid、RG_7167、根霉素rhizoxin、rhu_MAb、利塞麟酸盐risedronate、利妥昔单抗、罗非昔布（rofecoxib、R0-31-7453、R0-5126766、RPR10988IA、盐酸佐柔比星rubidazon、卢比替康rubitecan、R-氣比洛芬R-flurbiprofen、S_9788、萨巴比星sabarubicin、SAHA、沙格司亭（sargramostim、沙钼（satraplatin、SB408075、SU5416、5116668、50-101、司莫司汀（86111118^11、西奥骨化醇（860。&13沅01、5]\1-11355、5138、514071、SR-27897、SR-31747、SRL-172、索拉非尼（sorafenib、螺铂（spiroplatin、角鲨胺squalamine、环庚焼异轻月亏酸（suberanilohydroxamicacid、舒尼替尼（sutent、T900607、T138067、TAS_103、泰克地那林tacedinaline、他拉泊芬（talaporfin、他立喹达^31^911；^31'、泰素帝（丨310丨6代）、二十二碳六稀酸-紫杉醇（丨31^代1；[11、他扎罗汀七&23!'0^6116、替加氣^683：[111'、帝盟多^611102013111116、替米利芬^68111；[11€6116、睾酮testosterone、丙酸睾酮、替米利芬、四钼（tetraplatin、河豚毒素（tetrodotoxin、替扎他滨（tezacitabine、沙立度胺（thalidomide、色拉卢克（theralux、吡柔比星让6『31'1113；[3；[11、西米他辛（让71116^33；[11、噻挫駿胺核苷^1320：[111'；[11、替吡法尼七1口1€3!11；[13、替拉扎明^；[從。32胺）、托拉地新^0313168；[116、拓优得^011111161、拓若莫芬（toremofin、曲贝替定（trabectedin、反式]\110-107、反式视黄酸（化&118^七;[11；[0acid、贺癌平冻晶注射剂traszutumab、维A酸tretinoin、三乙酰尿苷、3-氨基吡啶-2-甲醛硫代缩氨基脲（七1^&口;[116、三甲曲沙（奸;[1116七代1&七6、孔1-286、1'}0258、优若西丁urocidin、戊柔比星（valrubicin、瓦他拉尼（vatalanib、长春新碱、长春氟宁vinfIunine、维鲁利秦virulizin、WX-UK1、维克替比（vectibix、希罗达xeIoda、XEL0X、XL-281、XL-518R-7420、YM-511、YM-598、ZD-4190、ZD-6474、ZD-4054、ZD-0473、ZD-6126、ZD_9331、ZDI839、唑来勝酸（zoledronat及唑喹达（zosuquidar。[0624]适宜制剂包括例如片剂、胶囊、栓剂、溶液尤其注射皮下注射、静脉注射、肌内注射及输注用溶液）、酏剂、乳液或可分散粉剂。药物活性化合物的含量应在组合物作为整体的0.1重量％至90重量％、优选地0.5重量％至50重量％范围内，即该量足以达成下文所指定的剂量范围。若需要，每天可分若干次给予指定剂量。[0625]适宜片剂可通过例如）将活性物质与已知赋形剂混合来获得，所述赋形剂为（例如惰性稀释剂，例如碳酸钙、磷酸钙或乳糖;崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸;黏结剂，例如淀粉或明胶;润滑剂，例如硬脂酸镁或滑石;和或延迟释放剂，例如羧甲基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素或聚乙酸乙烯酯。片剂亦可包含若干层。[0626]因此，包衣片剂可通过用通常用于片剂涂层的物质（例如可力酮C0IlidoneSS胶、阿拉伯胶gumarabic、滑石、二氧化钛或糖）涂覆以与片剂类似的方式产生的核心而制备。为达成延迟释放或防止不兼容性，核心亦可由许多层组成。类似地，片剂涂层可由多层组成以达成延迟释放，其中可使用上述用于片剂的赋形剂。[0627]含有本发明活性物质或其组合的糖浆或酏剂可另外含有甜味剂例如糖精、赛克拉美cyclamate、甘油或糖及增味剂例如调味剂，例如香草醛或柑橘萃取物）。其亦可含有悬浮液佐剂或增稠剂例如羧甲基纤维素钠）、湿润剂例如脂肪醇与环氧乙烷的缩合产物或防腐剂例如对羟基苯甲酸酯）。[0628]注射及输注用溶液为按常规方式制备，例如添加等渗剂、防腐剂例如对羟基苯甲酸酯）或稳定剂（例如乙二胺四乙酸的碱金属盐），任选使用乳化剂和或分散剂，同时（例如若使用水作为稀释剂，则可任选使用有机溶剂作为溶合剂或溶解助剂，并转移至注射小瓶或安瓿或输注瓶中。[0629]含有一或多种活性物质或活性物质组合的胶囊可通过例如将所述活性物质与惰性载剂例如乳糖或山梨糖醇混合并将其装入明胶胶囊中来制备。[0630]适宜栓剂可通过例如与出于此目的提供的载剂例如中性脂肪或聚乙二醇或其衍生物混合来制备。[0631]可使用的赋形剂包括例如水;药学上可接受的有机溶剂，例如石蜡例如石油馏分）、植物油例如花生油或芝麻油）、单官能或多官能醇例如乙醇或甘油）；载剂，例如天然矿物粉末例如高岭土kaolin、黏土、滑石、白垩）、合成矿物粉末例如高分散硅酸及硅酸盐）、糖例如蔗糖、乳糖及葡萄糖）、乳化剂例如木质素、亚硫酸盐废液、甲基纤维素、淀粉及聚乙烯吡咯烷酮及润滑剂例如硬脂酸镁、滑石、硬脂酸及月桂基硫酸钠）。[0632]所述制剂为通过常规方法给予，优选地通过口服或透皮途径、最优选地通过口服途径给予。对于口服给予而言，片剂除上述载剂以外当然还可含有例如柠檬酸钠、碳酸钙及磷酸二钙等添加剂以及例如淀粉优选马铃薯淀粉）、明胶及例如此类等各种添加剂。此外，同时例如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠及滑石等润滑剂可用于制片工艺。在水性悬浮液的情形下，除上述赋形剂以外所述活性物质亦可与各种增味剂或着色剂组合。[0633]对于非经肠使用而言，可使用活性物质与适宜液体载剂的溶液。[0634]然而，依据体重、给予途径、个体对药物的反应、其调配物的性质及药物给予时间或间隔而定，有时可能需要偏离指定量。因此，在一些情形下，可能使用低于上述最低剂量的量即已足够，而在其他情形下可能不得不超出上限。当大量给予时，可适当地将其分成许多较小剂量在一天中不同时间给予。[0635]下文的调配物实施例阐释本发明，而不限制其范围：[0636]药物调配物的实施例A片剂每个片剂式I的活性物质100ITlg乳糖140mg[0637]玉米淀粉240mg聚乙烯^比格炫酮15mg硬脂酸镁5mg500mg[0638]将精细研磨的活性物质、乳糖及部分玉米淀粉混合在一起。使混合物过筛，然后用聚乙烯吡咯烷酮的水溶液将其润湿，捏合，湿法制粒并干燥。筛分颗粒、剩余玉米淀粉及硬脂酸镁并将其混合在一起。压制混合物以产生具有适宜形状及大小的片剂。B片剂每个片剂式I的活性物质80mg乳糖55mg玉米淀粉l.:90_mg.[0639]微晶纤维素35mg聚乙烯吡洛垸酮15mg羧•曱基淀扮钠23mg硬脂酸镇2mg400mg[0640]将精细研磨的活性物质、部分玉米淀粉、乳糖、微晶纤维素及聚乙烯吡咯烷酮混合在一起，将混合物过筛并与剩余玉米淀粉及水一起处理以形成颗粒，对颗粒进行干燥并过筛。添加羧甲基淀粉钠及硬脂酸镁并加以混合，并压制混合物以形成具有适宜大小的片剂。[0641]C安瓿溶液[0642]式（I的活性物质50mg[0643]氯化钠50mg[0644]注射用水5mL[0645]将活性物质溶解于水中，其pH为水自身的pH或任选为pH5.5至6.5，并添加氯化钠使其具有等渗性。将所获得的溶液滤除致热源，并在无菌条件下将滤液转移至安瓿中，然后将其灭菌并通过恪化密封。所述安瓿含有5mg、25mg及50mg活性物质。

权利要求：1.式I化合物其中R1为_&-5烷基；R2、R2a独立地选自-Η或任选经一或多个-F取代的_&-5烷基；R3选自-C6-1Q芳基、5至14元杂芳基，所述基团各自任选独立地经一或多个独立地选择的R6取代;或R3选自-&-6烷基、-C4-7环烯基或5至14元芳香族环系，所述基团各自任选独立地经一或多个独立地选择的R6a取代；R6选自-CN、卤素、3烷基、3烷基、-C0-R12、5至6元杂芳基，该5至6元杂芳基任选经_&-3烷基取代;或R6为苯基，该苯基任选经-0-&-3烷基取代；R6a选自=0、-CN、卤素、3烷基、3烷基、-C0-R12、5至6元杂芳基，该5至6元杂芳基任选经_&-3烷基取代;或R6a为苯基，该苯基任选经-0-&-3烷基取代；R12选自-NH2、-NH-Ch烷基、5至7元非芳香族杂环基或-0-Q-3烷基，所述-Ch烷基任选经5至7元非芳香族杂环基取代；R4选自-H、-C6-iq芳基、5至14元杂芳基，所述基团各自任选独立地经一或多个独立地选择的R7取代，或R4选自烷基、5至14元芳香族环系、-C5-7环烷基，所述基团各自任选独立地经一或多个独立地选择的R7a取代，或R4选自-NR8，R9，其中R8、R9独立地选自Η、-&-3烷基、-C0-R1Q、-S02-R11R1Q、Rn独立地选自5至7元非芳香族杂环基、-C5-7环烷基、-C6-ίο芳基、5至10元杂芳基；R7选自-CN、卤素、-CF3、_N〇2、_Ci-3烷基、Κι-3烷基、_NH2、_NH-Ci-3烷基、_NCi-3烷基2、-NHCΟ-Ci-3烷基、-cΟ-R13、-cΟOCH3、-0-&-3烷基、5至14元杂芳基、-o-苯基、-CH2-苯基、苯基，该苯基各自任选经卤素取代；或5至6元非芳香族杂环基，该5至6元非芳香族杂环基任选经_&-3烷基取代；R7a选自=0、-CN、卤素、-CF3、_N〇2、_Ci-3烷基、Κι-3烷基、_順2、_NH-Ci-3烷基、_NCi-3烧基）2、_NHCΟ-Ci-3烷基、_CΟ-R13、-CΟOCH3、_0_Ci-3烷基、5至14兀杂芳基、苯基、-CH2_苯基、苯基，该苯基各自任选经卤素取代；或5至6元非芳香族杂环基，该5至6元非芳香族杂环基任选经_&-3烷基取代;其中R13选自-〇H、-順2、_NH-Ci-3烷基、_Ci-3烷基；R5选自-Η、ή'素、_Ci-3烷基、-〇-Ci-3烷基，所述-Ci-3烷基任选经一或多个ή'素取代；或R4与R5-起形成-C6-1Q芳基，在上述芳香族环系、杂芳基和杂环基中，杂原子选自氧、氮和硫原子，所述芳香族环系是指单环或稠合多环结构，其中至少一个环状基团为芳香环或杂芳环，且其中所述式I化合物可任选以盐形式存在。2.如权利要求1的化合物，其中R1选自-CH3、-CH2-CH3。3·如权利要求1的化合物，其中R2及R2a独立地选自-11、-013、-012-013、-01-0132、-CH22-CH3〇4·如权利要求2的化合物，其中R2及R2a独立地选自-!1、-013、-012-013、-01-0132、-CH22-CH3〇5.如权利要求1的化合物，其中R3选自-C6-1Q芳基、5至14元杂芳基，所述基团各自任选独立地经一或多个独立地选择的R6取代，或R3选自-C5-7环烯基、5至14元芳香族环系，所述基团各自任选独立地经一或多个独立地选择的R6a取代，或R3为-CH2-苯基，该苯基任选经-0-&-3烷基取代，且其中R6及1^如权利要求1中所定义。6.如权利要求2的化合物，其中R3选自-C6-1Q芳基、5至14元杂芳基，所述基团各自任选独立地经一或多个独立地选择的R6取代，或R3选自-C5-7环烯基、5至14元芳香族环系，所述基团各自任选独立地经一或多个独立地选择的R6a取代，或R3为-CH2-苯基，该苯基任选经-0-&-3烷基取代，且其中R6及1^如权利要求1中所定义。7.如权利要求3的化合物，其中R3选自-C6-1Q芳基、5至14元杂芳基，所述基团各自任选独立地经一或多个独立地选择的R6取代，或R3选自-C5-7环烯基、5至14元芳香族环系，所述基团各自任选独立地经一或多个独立地选择的R6a取代，或R3为-CH2-苯基，该苯基任选经-0-&-3烷基取代，且其中R6及1^如权利要求1中所定义。8.如权利要求4的化合物，其中R3选自-C6-1Q芳基、5至14元杂芳基，所述基团各自任选独立地经一或多个独立地选择的R6取代，或R3选自-C5-7环烯基、5至14元芳香族环系，所述基团各自任选独立地经一或多个独立地选择的R6a取代，或R3为-CH2-苯基，该苯基任选经-0-&-3烷基取代，且其中R6及1^如权利要求1中所定义。9.如权利要求1的化合物，其中R3选自-C6-1Q芳基、5至14元杂芳基，所述基团各自任选独立地经一或多个独立地选择的R6取代，或R3选自5至14元芳香族环系，所述基团任选独立地经一或多个独立地选择的R6a取代，其中R6及R6a如权利要求1中所定义。10.如权利要求2的化合物，其中R3选自-C6-1Q芳基、5至14元杂芳基，所述基团各自任选独立地经一或多个独立地选择的R6取代，或R3选自5至14元芳香族环系，所述基团任选独立地经一或多个独立地选择的R6a取代，其中R6及R6a如权利要求1中所定义。11.如权利要求3的化合物，其中R3选自-C6-1Q芳基、5至14元杂芳基，所述基团各自任选独立地经一或多个独立地选择的R6取代，或R3选自5至14元芳香族环系，所述基团任选独立地经一或多个独立地选择的R6a取代，其中R6及R6a如权利要求1中所定义。12.如权利要求4的化合物，其中R3选自-C6-1Q芳基、5至14元杂芳基，所述基团各自任选独立地经一或多个独立地选择的R6取代，或R3选自5至14元芳香族环系，所述基团任选独立地经一或多个独立地选择的R6a取代，其中R6及R6a如权利要求1中所定义。13.如权利要求1的化合物，其中R3选自-CH2-苯基、所述基团各自任选如权利要求1中所定义被取代。14.如权利要求2的化合物，其中R3选自-CH2-苯基、所述基团各自任选如权利要求1中所定义被取代。15.如权利要求3的化合物，其中R3选自-CH2-苯基、所述基团各自任选如权利要求1中所定义被取代。16.如权利要求4的化合物，其中R3选自-CH2-苯基、所述基团各自任选如权利要求1中所定义被取代。17.如权利要求1的化合物，其中R3选自19.如权利要求3的化合物，其中R3选自21.如权利要求1至20中任一项的化合物，其中R4选自-H、-C6-1Q芳基、5至14元杂芳基，所述基团各自任选独立地经一或多个独立地选择的R7取代，或R4选自-Ch烷基、5至14元芳香族环系及-C5-7环烷基，所述基团各自任选独立地经一或多个独立地选择的R7a取代，或R4选自-NR8，R9，其中R7、R7a、R8及R9如权利要求1中所定义。22.如权利要求21的化合物，其中R4选自-C6-1Q芳基、5至14元杂芳基，所述基团各自任选独立地经一或多个独立地选择的R7取代，或R4选自5至14元芳香族环系、-C5-7环烷基，所述基团各自任选独立地经一或多个独立地选择的R7a取代，或R4选自-NR8，R9，其中R7、R7a、R8及R9如权利要求1中所定义。23.如权利要求21的化合物，其中R4选自-C6-1Q芳基、5至14元杂芳基，所述基团各自任选独立地经一或多个独立地选择的R7取代，或R4为5至14元芳香族环系，所述基团各自任选独立地经一或多个独立地选择的R7a取代，其中R7及R7a如权利要求1中所定义。24.如权利要求21的化合物，其中R4选自-H、3烷基、-CH2-苯基、_NCH3-S〇2-苯基、-NCH3C〇-R1Q;-NH-C〇-R1Q，其中R1Q独立地选自吗啉基、环戊基、苯基，或R4选自所述基团各自任选如权利要求1中所定义被取代。25.如权利要求21的化合物，其中R4选自26·如权利要求1至20中任一项的化合物，其中R5选自-H、-Cl、-F、-CF3、-〇CH3、-CH3〇27·如权利要求21的化合物，其中R5选自-H、-Cl、-F、-CF3、-〇CH3、-CH3〇28·如权利要求22的化合物，其中R5选自-H、-Cl、-F、-CF3、-〇CH3、-CH3〇29·如权利要求23的化合物，其中R5选自-H、-Cl、-F、-CF3、-〇CH3、-CH3〇30·如权利要求24的化合物，其中R5选自-H、-Cl、-F、-CF3、-〇CH3、-CH3〇31·如权利要求25的化合物，其中R5选自-H、-Cl、-F、-CF3、-〇CH3、-CH3〇32.如权利要求1至20中任一项的化合物，其中R4与R5-起形成苯基。33.如权利要求1至20中任一项的化合物，其中R6选自-FrCU-d-CH^-O-CH3、-C0NHCH3、-C0NH2、C00CH3、-C0-吗啉基、-C0-0-CH2-四氢吡喃、苯基、或R6a选自=0、-F、-Cl、-CN、-CH3、-0CH3、-C0NHCH3、-C0NH2、C00CH3、-C0J3·基、-C0-0-CH2-四氢吡喃、苯基、34·如权利要求21的化合物，其中R6选自-F、-C1、-CN、-CH3、-〇-CH3、-C0NHCH3、-C0nh2、cooch3、-co-吗啉基、-co-o-ch2-四氢啦喃、苯基、或R6a选自=0、-F、-Cl、-CN、-CH3、-0CH3、-C0NHCH3、-C0NH2、C00CH3、-C0J3·基、-co-o-ch2-四氢吡喃、苯基、35.如权利要求26的化合物，其中护选自4、-：1、-^-〇13、-0-〇13、-：0順〇13、-：0NH2、C00CH3、-C0-吗啉基、-C0-0-CH2-四氢吡喃、苯基、或R6a选自=0、-F、-Cl、-CN、-CH3、-0CH3、-C0NHCH3、-C0NH2、C00CH3、-C0J3·基、-C0-0-CH2-四氢吡喃、苯基、36·如权利要求32的化合物，其中R6选自-F、-Cl、-CN、-CH3、-0-CH3、-C0NHCH3、-C0nh2、cooch3、-co-吗啉基、-co-o-ch2-四氢吡喃、苯基、或R6a选自=0、-F、-Cl、-CN、-CH3、-0CH3、-C0NHCH3、-C0NH2、C00CH3、-C0J3·基、-C0-0-CH2-四氢吡喃、苯基、37.如权利要求22-25和27-31中任一项的化合物，其中护选自4、-：1、-^-〇13、-〇-〇13、-任选呈其药学上可接受的盐的形式。53.权利要求1的化合物，任选呈其药学上可接受的盐的形式。54.权利要求1的化合物，任选呈其药学上可接受的盐的形式。55.权利要求1的化合物，任选呈其药学上可接受的盐的形式。56.如权利要求1至55中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗癌症。57.如权利要求1至55中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗和或预防乳腺癌、前列腺癌、脑癌或卵巢癌、非小细胞支气管癌、非小细胞肺癌、黑色素瘤及慢性淋巴性白血病CLL。58.-种药物组合物，其包含如权利要求1至57中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。59.-种药物组合物，其包含如权利要求1至57中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗和或预防癌症。60.-种药物组合物，其包含如权利要求1至57中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗和或预防乳腺癌、前列腺癌、脑癌或卵巢癌、非小细胞支气管癌、非小细胞肺癌、黑色素瘤及慢性淋巴性白血病CLL。61.如权利要求1至57中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗和或预防人类癌症的药物中的用途。62.如权利要求1至57中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗和或预防人类乳腺癌、前列腺癌、脑癌或卵巢癌、非小细胞支气管癌、非小细胞肺癌、黑色素瘤及慢性淋巴性白血病CLL的药物中的用途。

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