申请/专利权人：中国科学院大连化学物理研究所

申请日：2021-02-07

公开（公告）日：2024-04-23

公开（公告）号：CN114907425B

主分类号：C07H15/26

分类号：C07H15/26;C07H1/08;C07H17/02;A61K31/706;A61P29/00;A61P25/30;A61P25/16;A61P25/18;A61P25/28;A61P25/24;A61P25/14

优先权：

专利状态码：有效-授权

法律状态：2024.04.23#授权;2022.09.02#实质审查的生效;2022.08.16#公开

摘要：本发明涉及一种来自蝙蝠葛根的异喹啉生物碱衍生物的制备方法及其用途，所述化合物经多巴胺D1受体靶点测试表明具有一定的药理活性，可用于制备预防或治疗与D1受体等相关疾病的药物开发中。附新化合物结构

主权项：1.一种异喹啉生物碱衍生物制备方法，包括以下步骤：（1）药材提取：北豆根干燥药材1公斤~100公斤，每公斤药材加入6~10L体积分数50%~90%的乙醇浸泡，浸泡1~24h，加热至50℃~90℃回流提取1~3h，过滤得提取液；共回流提取1~5次，合并提取液，所得的提取液浓缩至按每公斤药材计0.3~0.6L，即得北豆根提取液；（2）总碱制备：在上述北豆根提取液中加入体积浓度0.1%~3%的硫酸调pH至1~4后，加入该酸调后的提取液体积的1~3倍体积的乙酸乙酯萃取，分层，获得乙酸乙酯萃取层和酸水层，共萃取1~5次，即酸水层再萃取0~4次，再在酸水层中加入弱碱调pH至8~10，接着加入碱调后的样品体积的1~3倍体积的正丁醇萃取，分层，获得正丁醇层和碱水层，共萃取1~5次，即碱水层再萃取0~4次，合并正丁醇层，浓缩，即得北豆根粗碱，然后通过离子交换色谱柱，脱色除杂，即得精制的总碱；（3）将步骤（2）所得总碱采用C18HCE填料的反相柱进行分离纯化，所述C18HCE填料的粒径为5~60um，体积比为0：100~100：0的甲酸-甲醇甲酸-水溶液洗脱，得到馏分F1~F8；洗脱梯度为0-10min，0%B；10-20min，10%B；20-35min，20%B；35-45min，25%B；45-60min,30%B；60-75min，90%B洗脱，得到8个馏分分别为F1、F2、F3、F4、F5、F6、F7、F8；8个馏分的RT分别为0~17min、17~24min、24~28min、28~32.5min、32.5~38.5min、38.5~52min、52~62min、62~74min；所述甲酸-甲醇中甲酸的体积浓度为0.01%~5%；所述甲酸-水溶液中甲酸的体积浓度为0.01%~5%；（4）将步骤（3）所得子馏分F2经过反相制备级HPLC制备，色谱柱为C8CE固定相，5~60μm，20×250~100×250mm，流动相A为氨水-甲醇，B为氨水-水，洗脱梯度为0~80分钟，0%A~95%A，共得到11个子馏分，分别为F2-1～F2-10；洗脱梯度为0~40min，5%~95%A；40~50min，95%A，共得到11个子馏分，分别为F2-1、F2-2、F2-3、F2-4、F2-5、F2-6、F2-71、F2-72、F2-8、F2-9、F2-10；所述11个子馏分的RT分别为4~6min、6~8min、8~12min、12~15min、15~18min、18~20min、20~25min、25~28min、28~31min、31~33min、33~37min；所述氨水-甲醇中氨水体积分数为0.01%~10%；所述氨水-水中氨水的体积分数为0.01%~10%；（5）将步骤（3）所得子馏分F6经过反相制备级HPLC制备，色谱柱为C18CE固定相，5~60μm，20×250~100×250mm，流动相A为氨水-甲醇，B为氨水-水，洗脱梯度为0~80分钟，0%A~95%A，按峰收集，共得到8个子馏分，分别为F6-1～F6-8；洗脱梯度为0~30min，10%~95%A，30~40min，95%A，共得到8个子馏分，分别为F6-1、F6-2、F6-3、F6-4、F6-5、F6-6、F6-7、F6-8；所述8个子馏分的RT分别为2~7min、7~11min、11~13min、13~17min、17~22min、22~27min、27~31min、31~35min；所述氨水-甲醇中氨水体积分数为0.01%~10%；所述氨水-水中氨水的体积分数为0.01%~10%；（6）将步骤（4）所得子馏分F2-71经过制备级HPLC制备，色谱柱采用C18ME固定相，5~60μm，4.6×250~50×250mm，流动相为乙腈和水，各含体积分数0.01~1%的三氟乙酸，洗脱梯度为0~60分钟，5%A~95%A，所得馏分再经过C18CE，5~60μm，4.6×250~20×250mm，洗脱梯度为0~60分钟，0%A~90%A，所得馏分再继续通过C18HCE固定相，5~60μm，4.6×250~20×250mm，流动相A为甲酸-甲醇，B为甲酸-水，所述甲酸-甲醇中甲酸体积分数为0.01%~1%；所述甲酸-水中甲酸的体积分数为0.01%~1%；洗脱梯度为0~40分钟，0%A~90%A，按峰收集，得到化合物2和4；（7）将步骤（4）所得子馏分F2-72经过制备级HPLC制备，色谱柱采用SCX，5~60μm，4.6×250~20×250mm，流动相为乙腈A、水B和水C，洗脱梯度为0~60分钟，5%A~95%A，所得馏分再经过C18CE，5~60μm，4.6×250~20×250mm，洗脱梯度为0~60分钟，0%A~90%A，所得馏分通过C18HCE固定相，5~60μm，4.6×250~20×250mm，流动相A为甲醇，B为甲酸-水，洗脱梯度为0~40分钟，0%A~90%A，所得馏分再继续通过C18HCE固定相，5~60μm，4.6×250~20×250mm，流动相A为乙腈，B为甲酸-水，洗脱梯度为0~40分钟，0%A~90%A，按峰收集，得到化合物1；所述甲酸-水中甲酸的体积分数为0.01%~1%；所述水B含浓度10mM~100mM的三氟乙酸钠；所述水C:含浓度10mM~100mM的磷酸二氢钠，加磷酸，调pH至2~5；（8）将步骤（5）所得子馏分F6-4经过制备级HPLC制备，色谱柱采用C18ME固定相，5~60μm，4.6×250~50×250mm，流动相为乙腈和水，其中各含体积分数0.01~1%的三氟乙酸，洗脱梯度为0~60分钟，5%A~95%A，所得馏分再经过C18CE，5~60μm，4.6×250~20×250mm，洗脱梯度为0~60分钟，0%A~90%A，所得馏分再继续通过C18HCE固定相，5~60μm，4.6×250~20×250mm，流动相A为甲酸-甲醇，B为甲酸-水，洗脱梯度为0~40分钟，0%A~90%A，按峰收集，得到化合物3；所述甲酸-甲醇中甲酸的体积分数为0.01%~1%；所述甲酸-水中甲酸的体积分数为0.01%~1%。

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百度查询： 中国科学院大连化学物理研究所 一种异喹啉生物碱衍生物及其制备和用途

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