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申请/专利权人：浙江科聚生物医药有限公司

摘要：本发明涉及一种瑞卢戈利的晶型及其制备方法，所述瑞卢戈利的晶型的X射线粉末衍射图在2theta值为17.1、17.63、17.93、18.32、18.87、19.19、19.64、19.94、20.43、20.72、20.91、21.22、21.81、22.16、22.86、23.28、23.61处具有特征峰。本发明不仅可以有效控制脱氟杂质的产生，而且反应收率高，反应条件温和；通过本发明关键步骤实验条件的控制，通过高纯度的中间体来制备新晶型的原料药，该原料药经过结构表征，未见文献报道。

主权项：1.一种瑞卢戈利晶型的制备方法，其特征在于包括下述步骤：（1）称取化合物1500克，催化剂PtC5克加入到30L氢化釜中，再加入15L乙酸乙酯，将体系置换成氮气氛围，然后，将体系置换成氢气氛围，在室温下搅拌反应3小时，过滤催化剂，用甲醇淋洗，滤液减压浓缩至干，减压干燥后得化合物2，收率99.5％，化学纯度99.7％，其中脱氟杂质为0.002％； ；（2）将上述步骤中的化合物2100克加入0.5L二氧六环搅拌溶清，控温20℃搅拌下滴加入0.5L4M氯化氢二氧六环溶液，随着滴加一半后有大量晶体析出，滴加完毕，保温20℃搅拌3h，过滤，用少量乙腈洗涤，再用乙酸乙酯淋洗，再用正庚烷洗涤，50℃减压烘干，得到化合物3，收率为93％； ；（3）将8L乙腈和1.06kgCDI加入反应瓶中，搅拌下加入367.6g三乙胺，将反应液冷却至10℃，保持温度10～20℃逐份加入580g盐酸甲氧基胺，加毕搅拌反应30min，反应液溶清；加入2kg化合物3，升温至50℃搅拌反应2h，取样检测，再加入415g三乙胺，搅拌10min；在40～50℃下向反应液缓慢滴加9kg纯化水，搅拌会析出晶体，过滤，干燥得化合物4，收率为93％； ；（4）向反应瓶中加入5.6kg化合物4，50.4L乙醇，14.56L水，搅拌下加入2.16kg48％KOH水溶液，搅拌升温至60℃，保温反应5～6h，液相检测反应完全，停止加热，搅拌降温至25℃，用6M盐酸调节PH值为6～7，减压浓缩蒸除乙醇，向里加2.8L乙酸乙酯和2.8L乙醇打浆搅拌析晶，再加入12.6L水搅拌析晶，过滤，干燥，得化合物5，收率为93.7％； ；（5）向反应瓶中搅拌下加入3.85kg化合物5，1.023kg哒嗪，18.04kgDMAC，0.53gDMAP和1.85kgEDC盐酸盐，升温至50～60℃保温搅拌1h，取样检测反应完毕；降温至25℃，控制温度20～30℃加入28.9kg水，析出大量固体，干燥，收率94.8％； ；（6）向反应瓶中加入4kg化合物6，79kg甲醇，6.02kg四氢呋喃和0.25kg28％甲醇钠溶液，搅拌升温至60～70℃反应，液相检测反应完毕；降温至室温向里滴加1.53kg浓盐酸，滴毕搅拌30min，向里加入31.4kg异丙醇，室温搅拌30min后降温0～10℃后搅拌1h，过滤，滤饼用5L冷甲醇异丙醇＝11洗涤，鼓风干燥得化合物7，收率为98％； ；（7）将153g化合物7加入377gDMSO，升温至35℃搅拌溶清，再加入27g无水乙醇，搅拌用滤纸过滤去除机械杂质，用11g无水乙醇洗涤滤饼，合并后搅拌保温至15℃，再向里缓慢流加151g无水乙醇，保温15℃搅拌14h，过滤，用乙醇洗涤，50℃鼓风干燥得成品145g，收率为95％。

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