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申请/专利权人：山东同新药业有限公司

摘要：本发明公开了一种17α‑羟基黄体酮的合成方法，属于17α‑羟基黄体酮技术领域，所述合成方法由以下步骤组成：制备氰基化催化剂，制备促解离剂，制备吸水剂，制备格氏试剂，氰基化，保护，甲基化；所述制备氰基化催化剂，由以下步骤组成：活化，原位生长氧化铝簇，羟基化，接枝，负载；所述制备吸水剂，由以下步骤组成：一次交联，二次交联；本发明的合成路线简单，能够避免剧毒性氰基化试剂的使用，降低17位羰基氰基化的反应温度，提高17位羰基氰基化的纯度和收率，提高甲基化的收率，还能够避免环境湿度对甲基化的反应速度和收率的影响。

主权项：1.一种17α-羟基黄体酮的合成方法，其特征在于，由以下步骤组成：制备氰基化催化剂，制备促解离剂，制备吸水剂，制备格氏试剂，氰基化，保护，甲基化；所述制备氰基化催化剂，由以下步骤组成：活化，原位生长氧化铝簇，羟基化，接枝，负载；所述活化的方法为，将惰性氧化铝瓷球、硝酸水溶液加入烧杯中，静置，过滤，清洗、干燥滤渣，得到活化氧化铝瓷球；所述原位生长氧化铝簇的方法为，将九水合硝酸铝、尿素、无水乙醇、去离子水加入反应釜中，搅拌，转入高压水热釜中，向高压水热釜中加入活化氧化铝瓷球，调节pH至10-10.5，密闭高压水热釜，将高压水热釜置于烘箱中，将烘箱的温度控制至150-160℃,静置，取出并打开高压水热釜，降温，过滤，清洗、干燥滤渣，然后与浓硫酸加入烧杯中，静置，过滤，清洗、干燥滤渣，在800-900℃下煅烧，得到氧化铝簇包覆的氧化铝瓷球；所述羟基化的方法为，将氧化铝簇包覆的氧化铝瓷球、过氧化氢水溶液加入反应釜中，搅拌，过滤，清洗、干燥滤渣，得到羟基化氧化铝瓷球；所述接枝的方法为，将乙二胺四乙酸二酐、N,N-二甲基甲酰胺混合均匀后转入反应釜中，向反应釜中加入羟基化氧化铝瓷球，将反应釜的温度控制至65-75℃，搅拌，过滤，清洗、干燥滤渣，得到接枝氧化铝瓷球；所述负载的方法为，将醋酸钯、硝酸水溶液加入反应釜中，搅拌，加入去离子水，继续搅拌，加入接枝氧化铝瓷球，继续搅拌，过滤，清洗、干燥滤渣，得到氰基化催化剂；所述制备促解离剂的方法为，将1-丁基-3-甲基咪唑溴盐、N,N-二甲基甲酰胺加入反应釜中，搅拌，加入所述羟基化中得到的羟基化瓷球，搅拌，静置，过滤，清洗、干燥滤渣，得到促解离剂；所述制备吸水剂，由以下步骤组成：一次交联，二次交联；所述一次交联的方法为，将3A分子筛球、聚乙烯醇2488水溶液加入反应釜中，搅拌，过滤，干燥滤渣，然后与戊二醛水溶液、盐酸水溶液、去离子水加入反应釜中，将反应釜的温度控制至70-80℃，搅拌，过滤，清洗、干燥滤渣，得到一次交联物；所述二次交联的方法为，将一次交联物、聚乙烯醇0588水溶液加入反应釜中，搅拌，过滤，干燥滤渣，然后与戊二醛水溶液、盐酸水溶液、去离子水加入反应釜中，将反应釜的温度控制至70-80℃，搅拌，过滤，清洗、干燥滤渣，得到吸水剂；所述氰基化，将4-雄烯二酮、三水合亚铁氰化钾、氰基化催化剂、促解离剂、甲醇、碳酸钾水溶液加入反应釜中，将反应釜的温度控制至80-85℃，搅拌，分离氰基化催化剂和促解离剂，将反应釜的温度控制至5-10℃，停止搅拌，静置，得到反应液，将反应液加入温度为5-10℃的盐酸水溶液中水析，加入结束后过滤，清洗、干燥滤渣，得到17β-氰基-17α-羟基雄甾-4-烯-3-酮；所述甲基化的方法为，将所述制备格氏试剂中得到的格氏试剂、吸水剂加入反应釜中，将反应釜的温度控制至0-5℃，搅拌并将所述保护中得到的保护反应物滴加至反应釜中，滴加结束后继续搅拌，然后分离吸水剂，加入氯化铵水溶液，加入结束后继续搅拌，减压蒸馏出四氢呋喃，与甲醇加入反应釜中，将反应釜的温度控制至40-45℃，搅拌并调节pH至1.5-2，搅拌，减压蒸馏出甲醇，与去离子水加入反应釜中，将反应釜的温度控制至5-10℃，搅拌，静置，过滤，干燥滤渣，与二氯甲烷、无水乙醇加入反应釜中，将反应釜的温度控制至40-50℃，搅拌，加入活性炭，搅拌，去除活性炭，去除90wt%的溶剂，降低至5-10℃，过滤，干燥滤渣，得到17α-羟基黄体酮。

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