申请/专利权人：中国科学院上海有机化学研究所

申请日：2022-11-17

公开（公告）日：2024-05-28

公开（公告）号：CN118084923A

主分类号：C07D487/18

分类号：C07D487/18;C07D498/18;C07D487/22;A61K31/529;A61P35/00;A61P29/00;A61P1/00;A61P31/06;A61P1/04;A61P1/06;A61P17/06;A61P27/02;A61P19/02;A61P19/08;A61P19/06;A61P1/16;A61P1/18;A61P13/12;A61P37/06;A61P7/08;A61P31/04;A61P9/10;A61P37/02;A61P3/10;A61P11/00;A61P11/06;A61P1/02;A61P25/16;A61P25/14;A61P25/28;A61P25/00;A61P37/08

优先权：

专利状态码：在审-公开

法律状态：2024.05.28#公开

摘要：本发明公开了一种作为LRRK2激酶抑制剂的环状化合物及其制备方法。本发明的LRRK2抑制剂如通式I所示，其中，R1、R2、R3、R3a、L1、L2、L3、环A和环B如说明书和权利要求书中所示。本发明还公开了通式I的制备方法以及其抑制LRRK2的活性抑制测试结果。本发明所述的通式I化合物可用于制备用于治疗帕金森和癌症的药物。

主权项：1.一种通式I所示化合物或其药学上可以接受的盐、其立体异构体或其互变异构体、或前药： 式中： 选自以下环类结构： 选自以下环类结构： R1选自氢、卤基、氰基、SF5、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12烷氧基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基；其中，R1的每个烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基均任选且独立地被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷氧基和氧代基＝O的基团取代；R2选自氢、卤素、氰基、C1-12烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基，其中R2的每个烷基、烯基、炔基、烷氧基和环烷基均任选且独立地被一个或多个选自卤基、羟基、氨基、氰基；R3a选自氢、卤基、氰基、C1-12烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基，其中R3a的每个烷基、烯基、炔基、烷氧基和环烷基均任选且独立地被一个或多个选自卤基、羟基、氨基、氰基；R3选自卤基、氰基、SF5、C1-12烷基、C1-12卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C1-6烷氧基、-COR4、-COOR4和-CONR4R5，其中R3的烷基任选地被一个或多个卤基或C1-3烷氧基取代；R3和R3a可连接形成含N、NR6、NC1-6烷基、O或S的5元杂环或杂芳环；或两个R3共同形成＝O；R4和R5各自独立地选自氢、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12烷氧基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，其中R4或R5的每个烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基均独立且任选地被一个或多个选自卤基、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷氧基和氧代基＝O的基团取代；或者R4和R5与它们所连接的原子一起形成任选取代的杂环基；Y是碳原子或氮原子，前提是满足所需共价键的要求；Z和W独立为CH、CH2、CR32t,、CR3t、NH、O、S或N；Z和W一起形成5-7元环，包括环烷烃环，环烯烃环，含有1-3个杂原子的杂环或杂芳环，杂原子选自N,O或S； 表示单键或双键；t是1、2或3；优选地，所述通式I化合物中选自以下环类结构： 其中，2个R3可任选地与和其连接的相同碳原子或不同的碳原子共同形成3至10元碳环或杂环，其中杂原子选自N、NH、NC1-6烷基、O或S；L1选自化学键、-CRaRbnNR6CRaRbm-，-OCRaRbnNR6CRaRbm-，-CRaRbnNR6CO-，-OCRaRbnNR6CO-，-CRaRbnNR6CRaRbmNR6-、-CRaRbnOCRaRbm-、-NR6CRaRbnOCRaRbm-,-CRaRbnOCRaRbmNR6-、-CRaRbnOCRaRbmO-,-CRaRbnSCRaRbm-,-CRaRbnSCRaRbmNR6-,-CRaRbm-、-CRaRbnNR6C3-6环烷基-、-CRaRbnNR6C3-6环烷基-NR6-、-OCRaRbqCH＝CHCRaRbr-、-OCRaRbqCH＝CHCRaRbrNR6-、-OCRaRbnCH＝CHCRaRbmO-、-NR6CRaRbnCH＝CHCRaRbm-、-NR6CRaRbnCH＝CHCRaRbmO-、-NR6CRaRbnCH＝CHCRaRbmS-、-NR6CRaRbnCH＝CHCRaRbmNR6-、-SCRaRbnCH＝CHCRaRbm-、SCRaRbnCH＝CHCRaRbmNR6-、-NR6CRaRbnCH＝CHCRaRbmS-、-RaRbnCH＝CHCRaRbmS-、-OCRaRbnCH＝CHCRaRbmS-、-SCRaRbnCH＝CHCRaRbmO-、-苯基-、-杂环基-、-杂芳基-；n选0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；m选自1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；L2选自-CRaRb-、-CRaa＝CRbb-、-CO-、-COCO-、-CS-、-SO2-、-C3-6环烷基-、-苯基-、-5或6元杂环基-、-5或6元杂芳基-；L3选自化学键、-CRaRbq-、-CRaRbq-NR6-、-NR6CRaRbq-、-OCRaRbq-NR6-、-NR6CRaRbqO-、-OCRaRbq-、-CRaRbqO-、-CRaRbq-C3-6环烷基-、5元或6元杂环基、-CRaRbq-CRaa＝CRbb-、-C3-6环烷基-NR6-、-CRaRbqNR6-、-CRaRbqNR6CO-、-CRaRbqNR6COO-、-CRaRbqCONR6-、CRaRbqOCONR6-；q选自0、1、2、3、4、5或6；t为1、2、3或4；各个R6各自独立地选自下组：氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、-COC1-6烷基、-COC1-6芳基、-COC1-6杂芳基、-COC3-6环烷基、-SO2C1-6烷基、-SO2C1-6芳基、-SO2C1-6杂芳基、-SO2C3-6环烷基、-CONR7C1-6芳基、-CONR7C1-6杂芳基、-CONR7C3-6环烷基、-SO2NR7C1-6烷基、-SO2NR7C1-6芳基、-SO2NR7C1-6杂芳基、-SO2NR7C3-6环烷基、-COCONR7C1-6芳基、-COCONR7C1-6杂芳基、-COCONR7C3-6环烷基；其中R6的每个烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基均任选且独立地被一个或多个选自卤基、羟基、氨基、氰基、C1-6烷氧基和氧代基＝O的基团取代；R7选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；其中R7的每个烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基均任选且独立地被一个或多个选自卤基、羟基、氨基、氰基、C1-6烷氧基和氧代基＝O的基团取代；Ra和Rb独立地选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6环烷基、C1-6卤代环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、羟基、CONH2、CONHC1-6烷基、CONC1-6烷基2、C1-6烷基磺酰、SO2NH2、SO2NHC1-6烷基、NHCONH2、NHCONHC1-6烷基、NHCOOC1-6烷基、CO-C1-6烷基、1-6杂烷基、杂环基或杂环基烷基；或者Ra和Rb与它们所连接的碳原子可以形成一个三到六元的碳环或杂环，杂环中杂原子选自NR6、O、S；Raa和Rbb独立地选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6环烷基、C1-6卤代环烷基；或者Raa和Rbb与它们所连接的碳原子可以形成一个三到六元的碳环或杂环，杂环中杂原子选自NR6、O、S；当未特别说明情况下，各个环烷基为C3-6环烷基，各个杂环基为3-10元杂环基、各个芳基为C6-10芳基，各个杂芳基为5-10元杂芳基。在另一优选例中，R1和R2各自独立地选自氢、卤基、氰基、SF5、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、杂环基、芳基和杂芳基。

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