申请/专利权人：豪夫迈·罗氏有限公司

申请日：2014-03-12

公开（公告）日：2024-06-04

公开（公告）号：CN110079599B

主分类号：C12Q1/6886

分类号：C12Q1/6886;C12Q1/6883;G01N33/574;G01N33/68

优先权：["20130315 US 61/802,296","20130416 US 61/812,678","20130530 US 61/829,236","20130926 US 61/883,186"]

专利状态码：有效-授权

法律状态：2024.06.04#授权;2019.08.27#实质审查的生效;2019.08.02#公开

摘要：本发明涉及治疗PD‑1和PD‑L1相关疾患的生物标志物和方法。本文中提供用于治疗病理疾患诸如癌症的生物标志物，及使用PD‑1PD‑L1途径拮抗剂的方法。特别地，提供用于癌症中患者选择和预后的生物标志物，以及治疗性处理的方法、制品及其制备方法、诊断试剂盒、检测方法及其相关做广告的方法。

主权项：1.用于测定PD-L1蛋白质的水平的试剂制备用于鉴定更有可能响应抗PD-L1抗体治疗的具有癌症的个体的试剂盒的用途，其中在抗PD-L1抗体治疗前自个体获得的肿瘤组织样品中覆盖≥10％肿瘤区域的肿瘤浸润性免疫细胞中PD-L1蛋白质的可检测表达水平指示该个体更有可能响应该抗PD-L1抗体治疗，且其中该抗PD-L1抗体包含下述高变区HVR：iGFTFSDSWIHSEQIDNO:15的HVR-H1序列；iiAWISPYGGSTYYADSVKGSEQIDNO:16的HVR-H2序列；iiiRHWPGGFDYSEQIDNO:3的HVR-H3序列；ivRASQDVSTAVASEQIDNO:17的HVR-L1序列；vSASFLYSSEQIDNO:18的HVR-L2序列；和viQQYLYHPATSEQIDNO:19的HVR-L3序列。

全文数据：治疗PD-1和PD-L1相关疾患的生物标志物和方法本申请是申请日为2014年03月12日、中国申请号为201480027406.7、发明名称为“治疗PD-1和PD-L1相关疾患的生物标志物和方法”的发明申请的分案申请。对相关申请的交叉引用本申请要求临时美国申请2013年3月15日提交的No.61802,296；2013年4月16日提交的No.61812,678；2013年5月30日提交的No.61829,236；和2013年9月26日提交的No.61883,186的优先权权益，据此通过提及将其完整收录。发明领域本文中提供用于治疗病理疾患诸如癌症的生物标志物，及使用PD-L1PD-1途径拮抗剂的方法。特别地，提供用于癌症中患者选择和预后的生物标志物，以及治疗性处理的方法、制品及其制备方法、诊断试剂盒、检测方法及其相关做广告的方法。发明背景癌症仍然是对人类健康的最致命威胁之一。在美国，癌症每年影响近130万新患者，而且是位于心脏病之后的第二位死因，占4例死亡中的大约1例。例如，肺癌是癌症的最常见形式，而且是美国女性中的首要癌症杀手。还预测癌症可能在5年内超越心血管疾病成为第一位死因。实体瘤对大多数上述死亡负有责任。虽然某些癌症的医学治疗中已经取得了重大进步，但是所有癌症的总体5年存活率在最近20年里只改进了约10％。癌症或恶性肿瘤以不受控制的方式快速生长和转移，使得及时检测和治疗极端困难。尽管癌症治疗获得了重大进展，但是仍然在寻找改良的疗法。通过述及而完整收录本文中引用的所有参考文献包括专利申请和出版物。发明概述本文中提供的是用于鉴定更有可能响应PD-L1轴结合拮抗剂治疗的具有疾病或病症的个体的方法，该方法包括：测定来自该个体的样品中PD-L1生物标志物的存在，其中该样品中存在PD-L1生物标志物指示该个体更有可能响应PD-L1轴结合拮抗剂治疗，并提供该个体会更有可能响应PD-L1轴结合拮抗剂治疗的推荐。本文中提供的是用于预测具有疾病或病症的个体对PD-L1轴结合拮抗剂治疗的响应性的方法，该方法包括：测定来自该个体的样品中PD-L1生物标志物的存在，其中该样品中存在PD-L1生物标志物指示该个体更有可能响应PD-L1轴结合拮抗剂治疗，并提供该个体会具有升高的可能性响应PD-L1轴结合拮抗剂治疗的推荐。本文中提供的是用于确定具有疾病或病症的个体会展现受益于PD-L1轴结合拮抗剂治疗的可能性的方法，该方法包括：测定来自该个体的样品中PD-L1生物标志物的存在，其中该样品中存在PD-L1生物标志物指示该个体具有升高的可能性受益于PD-L1轴结合拮抗剂治疗，并提供该个体会具有升高的可能性受益于PD-L1轴结合拮抗剂治疗的推荐。本文中提供的是用于为具有疾病或病症的个体选择疗法的方法，该方法包括：测定来自该个体的样品中PD-L1生物标志物的存在，并基于该样品中PD-L1生物标志物的存在提供为该个体选择的疗法包含PD-L1轴结合拮抗剂治疗的推荐。在一些实施方案中，该方法进一步包括将有效量的PD-L1轴结合拮抗剂施用于该个体。本文中提供的是用于治疗个体中疾病或病症的方法，该方法包括：测定来自该个体的样品中PD-L1生物标志物的存在，并将有效量的PD-L1轴结合拮抗剂施用于该个体。本文中提供的是用于治疗个体中疾病或病症的方法，其包括对该个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂，其中治疗基于来自该个体的样品中PD-L1生物标志物的存在。本文中提供的是用于为PD-L1轴结合拮抗剂做广告的方法，其包括向目标受众推广基于PD-L1生物标志物的存在使用PD-L1轴结合拮抗剂来治疗具有疾病或病症的个体。本文中提供的是用于鉴定具有疾病或病症的个体来接受PD-L1轴结合拮抗剂的测定法，该方法包括：测定来自该个体的样品中PD-L1生物标志物的存在，并基于PD-L1生物标志物的存在推荐PD-L1轴结合拮抗剂。本文中提供的是诊断试剂盒，其包括一种或多种用于测定来自具有疾病或病症的个体的样品中PD-L1生物标志物的存在的试剂，其中PD-L1生物标志物的存在意味着用PD-L1轴结合拮抗剂治疗个体时更高可能性的功效，且其中PD-L1生物标志物的缺失意味着用PD-L1轴结合拮抗剂治疗具有疾病的个体时更少可能性的功效。本文中还提供的是制品，其包括包装在一起的药学可接受载剂中的PD-L1轴结合拮抗剂和指示PD-L1轴结合拮抗剂基于PD-L1生物标志物的表达用于治疗具有疾病或病症的患者的包装插页。治疗方法包括本文中公开的任何治疗方法。又提供的用于制造制品的方法，其包括在一个包装中组合包含PD-L1轴结合拮抗剂的药物组合物和指示该药物组合物基于PD-L1生物标志物的表达用于治疗具有疾病或病症的患者的包装插页。在任何方法、测定法和或试剂盒的一些实施方案中，PD-L1生物标志物选自下组：PD-L1，PD-1，PD-L2及其任意组合。在任何方法、测定法和或试剂盒的一些实施方案中，PD-L1生物标志物是免疫相关标志物。在一些实施方案中，免疫相关标志物是T细胞相关标志物。在一些实施方案中，T细胞相关标志物选自下组：CD8A，IFN-g，EOMES，粒酶-A，CXCL9及其任意组合。在一些实施方案中，免疫相关标志物选自下组：CX3CL1，CD45RO，IDO1，半乳凝素9，MIC-A，MIC-B，CTLA-4及其任意组合。在任何方法、测定法和或试剂盒的一些实施方案中，疾病或病症为增殖性疾病或病症。在任何方法、测定法和或试剂盒的一些实施方案中，疾病或病症为免疫相关疾病或病症。在任何方法、测定法和或试剂盒的一些实施方案中，疾病或病症为癌症。在一些实施方案中，癌症选自下组：非小细胞肺癌，小细胞肺癌，肾细胞癌，结肠直肠癌，卵巢癌，乳腺癌，胰腺癌，胃癌，膀胱癌，食道癌，间皮瘤，黑素瘤，头和颈癌，甲状腺癌，肉瘤，前列腺癌，成胶质细胞瘤，宫颈癌，胸腺癌，白血病，淋巴瘤，骨髓瘤，蕈样肉芽肿，梅克尔细胞癌，和其它血液学恶性肿瘤。在任何方法、测定法和或试剂盒的一些实施方案中，其中自个体获得的样品选自下组：组织，全血，血浆，血清及其组合。在一些实施方案中，组织样品是肿瘤组织样品。在一些实施方案中，肿瘤组织样品包含肿瘤细胞，肿瘤浸润性免疫细胞，基质细胞及其任意组合。在一些实施方案中，组织样品是福尔马林固定和石蜡包埋的，存档的，新鲜的或冷冻的。在一些实施方案中，样品是全血。在一些实施方案中，全血包含免疫细胞，循环肿瘤细胞及其任意组合。在任何方法、测定法和或试剂盒的一些实施方案中，样品是在PD-L1轴结合拮抗剂治疗之前获得的。在任何方法、测定法和或试剂盒的一些实施方案中，PD-L1生物标志物的存在指示当用PD-L1轴结合拮抗剂治疗个体时该个体有可能具有增大的临床受益。在一些实施方案中，增大的临床受益包括下述一项或多项的相对增大：总体存活OS，无进展存活PFS，完全响应CR，部分响应PR及其组合。在任何方法、测定法和或试剂盒的一些实施方案中，当0％的样品包含PD-L1生物标志物时，它是样品中缺失的。在任何方法、测定法和或试剂盒的一些实施方案中，当超过0％的样品包含PD-L1生物标志物时，它是样品中存在的。在一些实施方案中，至少1％的样品中存在PD-L1生物标志物。在一些实施方案中，至少5％的样品中存在PD-L1生物标志物。在一些实施方案中，至少10％的样品中存在PD-L1生物标志物。在任何方法、测定法和或试剂盒的一些实施方案中，使用选自下组的方法检测样品中的PD-L1生物标志物：FACS，Western印迹，ELISA，免疫沉淀，免疫组织化学，免疫荧光，放射免疫测定法，点印迹，免疫检测方法，HPLC，表面等离振子共振，光谱术，质谱术，HPLC，qPCR，RT-qPCR，多重qPCR或RT-qPCR，RNA-seq，微阵列分析，SAGE，MassARRAY技术，和FISH，及其组合。在任何方法、测定法和或试剂盒的一些实施方案中，通过蛋白质表达检测样品中的PD-L1生物标志物。在一些实施方案中，通过免疫组织化学IHC测定蛋白质表达。在一些实施方案中，使用抗PD-L1抗体检测PD-L1生物标志物。在一些实施方案中，通过IHC以弱染色强度检测PD-L1生物标志物。在一些实施方案中，通过IHC以中等染色强度检测PD-L1生物标志物。在一些实施方案中，通过IHC以强染色强度检测PD-L1生物标志物。在一些实施方案中，在肿瘤细胞，肿瘤浸润性免疫细胞，基质细胞及其任意组合上检测PD-L1生物标志物。在一些实施方案中，染色是膜染色，胞质染色或其组合。在任何方法、测定法和或试剂盒的一些实施方案中，以样品中没有或无染色检测PD-L1生物标志物的缺失。在任何方法、测定法和或试剂盒的一些实施方案中，以样品中的任何染色检测PD-L1生物标志物的存在。在任何方法、测定法和或试剂盒的一些实施方案中，通过核酸表达检测样品中的PD-L1生物标志物。在一些实施方案中，使用qPCR，RT-qPCR，多重qPCR或RT-qPCR，RNA-seq，微阵列分析，SAGE，MassARRAY技术，或FISH测定核酸表达。在一些实施方案中，在肿瘤细胞，肿瘤浸润性免疫细胞，基质细胞及其任意组合上检测PD-L1生物标志物。在任何方法、测定法和或试剂盒的一些实施方案中，PD-L1轴结合拮抗剂选自下组：PD-L1结合拮抗剂和PD-1结合拮抗剂。在任何方法、测定法和或试剂盒的一些实施方案中，PD-L1轴结合拮抗剂是PD-L1结合拮抗剂。在任何方法、测定法和或试剂盒的一些实施方案中，PD-L1结合拮抗剂抑制PD-L1结合它的配体结合配偶。在任何方法、测定法和或试剂盒的一些实施方案中，PD-L1结合拮抗剂抑制PD-L1结合PD-1。在任何方法、测定法和或试剂盒的一些实施方案中，PD-L1结合拮抗剂抑制PD-L1结合B7-1。在任何方法、测定法和或试剂盒的一些实施方案中，PD-L1结合拮抗剂抑制PD-L1结合PD-1和B7-1二者。在任何方法、测定法和或试剂盒的一些实施方案中，PD-L1结合拮抗剂是抗体。在任何方法、测定法和或试剂盒的一些实施方案中，抗体是单克隆抗体。在任何方法、测定法和或试剂盒的一些实施方案中，抗体是人抗体，人源化抗体或嵌合抗体。在任何方法、测定法和或试剂盒的一些实施方案中，PD-L1轴结合拮抗剂是PD-1结合拮抗剂。在任何方法、测定法和或试剂盒的一些实施方案中，PD-1结合拮抗剂抑制PD-1结合它的配体结合配偶。在任何方法、测定法和或试剂盒的一些实施方案中，PD-1结合拮抗剂抑制PD-1结合PD-L1。在任何方法、测定法和或试剂盒的一些实施方案中，PD-1结合拮抗剂抑制PD-1结合PD-L2。在任何方法、测定法和或试剂盒的一些实施方案中，PD-1结合拮抗剂抑制PD-1结合PD-L1和PD-L2二者。在任何方法、测定法和或试剂盒的一些实施方案中，PD-1结合拮抗剂是抗体。在任何方法、测定法和或试剂盒的一些实施方案中，抗体是单克隆抗体。在任何方法、测定法和或试剂盒的一些实施方案中，抗体是人抗体，人源化抗体或嵌合抗体。在任何方法、测定法和或试剂盒的一些实施方案中，进一步包含有效量的选自下组的第二治疗剂：细胞毒剂，化疗剂，生长抑制剂，放射疗法药剂，和抗血管发生剂，及其组合。本文中提供的是用于评估个体对PD-L1轴结合拮抗剂的治疗响应的方法，该方法包括：a测定在施用PD-L1轴结合拮抗剂期间或之后的一个时间点自个体衍生的生物学样品中一种或多种生物标志物的水平；并b基于生物学样品中一种或多种生物标志物的水平与参照水平的比较维持，调节，或停止个体的治疗，其中生物学样品中一种或多种生物标志物的水平与参照水平相比的变化指示对PD-L1轴结合拮抗剂治疗的响应。本文中提供的是用于监测用PD-L1轴结合拮抗剂治疗的个体的响应的方法，该方法包括：a测定在施用PD-L1轴结合拮抗剂期间或之后的一个时间点自个体衍生的生物学样品中一种或多种生物标志物的水平；并b将生物学样品中一种或多种生物标志物的水平与参照水平比较以监测经历PD-L1轴结合拮抗剂治疗的个体的响应。在一些实施方案中，一种或多种生物标志物的参照水平选自下组：1施用PD-L1轴结合拮抗剂之前来自个体的一种或多种生物标志物的水平；2来自参照群体的一种或多种生物标志物的水平；3一种或多种生物标志物的预指派水平；和4在第一时间点之前的第二时间点来自个体的一种或多种生物标志物的水平。在一些实施方案中，生物学样品中一种或多种生物标志物的水平与参照水平相比的变化是水平的升高。在一些实施方案中，生物学样品中一种或多种生物标志物的水平与参照水平相比的变化是水平的降低。在一些实施方案中，一种或多种生物标志物选自PD-L1，PD-1，PD-L2及其任意组合。在一些实施方案中，生物学样品中选自PD-L1，PD-1，PD-L2及其任意组合的一种或多种生物标志物与参照水平相比升高。在一些实施方案中，生物学样品中选自PD-L1，PD-1，PD-L2及其任意组合的一种或多种生物标志物与参照水平相比升高指示对治疗的积极响应。在一些实施方案中，一种或多种生物标志物是免疫相关标志物。在一些实施方案中，一种或多种生物标志物是T细胞相关标志物。在一些实施方案中，一种或多种生物标志物是T细胞活化标志物。在一些实施方案中，生物学样品中的T细胞活化标志物与参照水平相比升高。在一些实施方案中，T细胞活化标志物选自CD8，IFN-g，粒酶-A，TNF-a，穿孔蛋白及其任意组合。在一些实施方案中，生物学样品中选自CD8，IFN-g，粒酶-A，TNF-a，穿孔蛋白及其任意组合的T细胞活化标志物与参照水平相比升高指示对治疗的积极响应。在一些实施方案中，一种或多种生物标志物是活化的增殖T细胞。在一些实施方案中，生物学样品中的活化的增殖T细胞与参照水平相比增多。在一些实施方案中，活化的增殖T细胞是CD8+Ki67+细胞，CD8+HLA-DR+Ki67+细胞及其任意组合。在一些实施方案中，一种或多种生物标志物是IL-6。在一些实施方案中，生物学样品中的IL-6水平与参照水平相比降低。在一些实施方案中，生物学样品中的IL-6水平与参照水平相比降低指示对治疗的积极响应。在一些实施方案中，生物学样品中的IL-6水平与参照水平相比升高。在一些实施方案中，生物学样品中的IL-6水平与参照水平相比升高指示对治疗的消极响应。在一些实施方案中，自个体衍生的生物学样品选自下组：细胞，组织，组织培养物，肿瘤，生物学流体及其组合。在一些实施方案中，生物学流体选自下组：血浆，血清，全血，PBMC及其组合。在一些实施方案中，组织是肿瘤组织。在一些实施方案中，肿瘤组织选自下组：肿瘤细胞，肿瘤浸润性细胞，基质细胞及其任意组合。在一些实施方案中，细胞是循环肿瘤细胞CTC。在一些实施方案中，个体罹患增殖性疾病或病症。在一些实施方案中，个体罹患癌或恶性肿瘤。在一些实施方案中，癌症或恶性肿瘤选自非小细胞肺癌，小细胞肺癌，肾细胞癌，结肠直肠癌，卵巢癌，乳腺癌，胰腺癌，胃癌，膀胱癌，食道癌，间皮瘤，黑素瘤，头和颈癌，甲状腺癌，肉瘤，前列腺癌，成胶质细胞瘤，宫颈癌，胸腺癌，白血病，淋巴瘤，骨髓瘤，蕈样肉芽肿，梅克尔细胞癌，和其它血液学恶性肿瘤。在一些实施方案中，个体罹患免疫相关疾病或病症。在一些实施方案中，PD-L1轴结合拮抗剂是PD-L1结合拮抗剂。在一些实施方案中，PD-L1结合拮抗剂抑制PD-L1结合它的配体结合配偶。在一些实施方案中，PD-L1结合拮抗剂抑制PD-L1结合PD-1。在一些实施方案中，PD-L1结合拮抗剂抑制PD-L1结合B7-1。在一些实施方案中，PD-L1结合拮抗剂抑制PD-L1结合PD-1和B7-1二者。在一些实施方案中，PD-L1结合拮抗剂是抗体。在一些实施方案中，抗体是单克隆抗体。在一些实施方案中，抗体是人抗体，人源化抗体或嵌合抗体。在一些实施方案中，PD-L1轴结合拮抗剂是PD-1结合拮抗剂。在一些实施方案中，PD-1结合拮抗剂抑制PD-1结合它的配体结合配偶。在一些实施方案中，PD-1结合拮抗剂抑制PD-1结合PD-L1。在一些实施方案中，PD-1结合拮抗剂抑制PD-1结合PD-L2。在一些实施方案中，PD-1结合拮抗剂抑制PD-1结合PD-L1和PD-L2二者。在一些实施方案中，PD-1结合拮抗剂是抗体。在一些实施方案中，抗体是单克隆抗体。在一些实施方案中，抗体是人抗体，人源化抗体或嵌合抗体。本发明涉及下述实施方案。1.一种用于鉴定更有可能响应PD-L1轴结合拮抗剂治疗的具有疾病或病症的个体的方法，该方法包括：a.测定来自该个体的样品中PD-L1生物标志物的存在，其中该样品中存在PD-L1生物标志物指示该个体更有可能响应PD-L1轴结合拮抗剂治疗，并b.提供该个体会更有可能响应PD-L1轴结合拮抗剂治疗的推荐。2.一种用于预测具有疾病或病症的个体对PD-L1轴结合拮抗剂治疗的响应性的方法，该方法包括：a.测定来自该个体的样品中PD-L1生物标志物的存在，其中该样品中存在PD-L1生物标志物指示该个体更有可能响应PD-L1轴结合拮抗剂治疗，并b.提供该个体会具有升高的可能性响应PD-L1轴结合拮抗剂治疗的推荐。3.一种用于确定具有疾病或病症的个体会展现受益于PD-L1轴结合拮抗剂治疗的可能性的方法，该方法包括：a.测定来自该个体的样品中PD-L1生物标志物的存在，其中该样品中存在PD-L1生物标志物指示该个体具有升高的可能性受益于PD-L1轴结合拮抗剂治疗，并b.提供该个体会具有升高的可能性受益于PD-L1轴结合拮抗剂治疗的推荐。4.一种用于为具有疾病或病症的个体选择疗法的方法，该方法包括：a.测定来自该个体的样品中PD-L1生物标志物的存在，并b.基于该样品中PD-L1生物标志物的存在提供为该个体选择的疗法包含PD-L1轴结合拮抗剂治疗的推荐。5.实施方案1-4任一项的方法，其进一步包括将有效量的PD-L1轴结合拮抗剂施用于该个体。6.一种用于治疗个体中疾病或病症的方法，该方法包括：a.测定来自该个体的样品中PD-L1生物标志物的存在，并b.将有效量的PD-L1轴结合拮抗剂施用于该个体。7.一种治疗个体中疾病或病症的方法，其包括对该个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂，其中治疗基于来自该个体的样品中PD-L1生物标志物的存在。8.一种用于为PD-L1轴结合拮抗剂做广告的方法，其包括向目标受众推广基于PD-L1生物标志物的存在使用PD-L1轴结合拮抗剂来治疗具有疾病或病症的个体。9.一种用于鉴定具有疾病或病症的个体来接受PD-L1轴结合拮抗剂的测定法，该方法包括：a.测定来自该个体的样品中PD-L1生物标志物的存在，并b.基于PD-L1生物标志物的存在推荐PD-L1轴结合拮抗剂。10.一种诊断试剂盒，其包括一种或多种用于测定来自具有疾病或病症的个体的样品中PD-L1生物标志物的存在的试剂，其中PD-L1生物标志物的存在意味着用PD-L1轴结合拮抗剂治疗个体时更高可能性的功效，且其中PD-L1生物标志物的缺失意味着用PD-L1轴结合拮抗剂治疗具有疾病的个体时更少可能性的功效。11.实施方案1-10任一项的方法，测定法和或试剂盒，其中该PD-L1生物标志物选自下组：PD-L1，PD-1，PD-L2及其任意组合。12.实施方案1-10任一项的方法，测定法和或试剂盒，其中该PD-L1生物标志物为免疫相关标志物。13.实施方案12的方法，测定法和或试剂盒，其中该免疫相关标志物为T细胞相关标志物。14.实施方案13的方法，测定法和或试剂盒，其中该T细胞相关标志物选自下组：CD8A，IFN-g，EOMES，粒酶-A，CXCL9及其任意组合。15.实施方案12的方法，测定法和或试剂盒，其中该免疫相关标志物选自下组：CX3CL1，CD45RO，IDO1，半乳凝素9，MIC-A，MIC-B，CTLA-4及其任意组合。16.实施方案1-15任一项的方法，测定法和或试剂盒，其中该疾病或病症为增殖性疾病或病症。17.实施方案1-15任一项的方法，测定法和或试剂盒，其中该疾病或病症为免疫相关疾病或病症。18.实施方案1-15任一项的方法，测定法和或试剂盒，其中该疾病或病症为癌症。19.实施方案18的方法，测定法和或试剂盒，其中该癌症选自下组：非小细胞肺癌，小细胞肺癌，肾细胞癌，结肠直肠癌，卵巢癌，乳腺癌，胰腺癌，胃癌，膀胱癌，食道癌，间皮瘤，黑素瘤，头和颈癌，甲状腺癌，肉瘤，前列腺癌，成胶质细胞瘤，宫颈癌，胸腺癌，白血病，淋巴瘤，骨髓瘤，蕈样肉芽肿，梅克尔细胞癌，和其它血液学恶性肿瘤。20.实施方案1-19任一项的方法，测定法和或试剂盒，其中自个体获得的样品选自下组：组织，全血，血浆，血清及其组合。21.实施方案20的方法，测定法和或试剂盒，其中该组织样品为肿瘤组织样品。22.实施方案21的方法，测定法和或试剂盒，其中该肿瘤组织样品包含肿瘤细胞，肿瘤浸润性免疫细胞，基质细胞及其任意组合。23.实施方案20-22任一项的方法，测定法和或试剂盒，其中该组织样品为福尔马林固定和石蜡包埋的，存档的，新鲜的或冷冻的。24.实施方案20的方法，测定法和或试剂盒，其中该样品为全血。25.实施方案24的方法，测定法和或试剂盒，其中该全血包含免疫细胞，循环肿瘤细胞及其任意组合。26.实施方案1-25任一项的方法，测定法和或试剂盒，其中该样品是在PD-L1轴结合拮抗剂治疗之前获得的。27.实施方案1-26任一项的方法，测定法和或试剂盒，其中PD-L1生物标志物的存在指示当用PD-L1轴结合拮抗剂治疗该个体时该个体有可能具有增大的临床受益。28.实施方案27的方法，测定法和或试剂盒，其中该增大的临床受益包括下述一项或多项的相对增大：总体存活OS，无进展存活PFS，完全响应CR，部分响应PR及其组合。29.实施方案1-28任一项的方法，测定法和或试剂盒，其中当0％的样品包含该PD-L1生物标志物时，它是该样品中缺失的。30.实施方案1-28任一项的方法，测定法和或试剂盒，其中当超过0％的样品包含该PD-L1生物标志物时，它是该样品中存在的。31.实施方案30的方法，测定法和或试剂盒，其中至少1％的样品中存在该PD-L1生物标志物。32.实施方案30的方法，测定法和或试剂盒，其中至少5％的样品中存在该PD-L1生物标志物。33.实施方案30的方法，测定法和或试剂盒，其中至少10％的样品中存在该PD-L1生物标志物。34.实施方案1-33任一项的方法，测定法和或试剂盒，其中使用选自下组的方法检测样品中的PD-L1生物标志物：FACS，Western印迹，ELISA，免疫沉淀，免疫组织化学，免疫荧光，放射免疫测定法，点印迹，免疫检测方法，HPLC，表面等离振子共振，光谱术，质谱术，HPLC，qPCR，RT-qPCR，多重qPCR或RT-qPCR，RNA-seq，微阵列分析，SAGE，MassARRAY技术，和FISH，及其组合。35.实施方案1-34任一项的方法，测定法和或试剂盒，其中通过蛋白质表达检测样品中的PD-L1生物标志物。36.实施方案35的方法，测定法和或试剂盒，其中通过免疫组织化学IHC测定蛋白质表达。37.实施方案36的方法，测定法和或试剂盒，其中使用抗PD-L1抗体检测PD-L1生物标志物。38.实施方案35-37任一项的方法，测定法和或试剂盒，其中通过IHC以弱染色强度检测PD-L1生物标志物。39.实施方案35-37任一项的方法，测定法和或试剂盒，其中通过IHC以中等染色强度检测PD-L1生物标志物。40.实施方案35-37任一项的方法，测定法和或试剂盒，其中通过IHC以强染色强度检测PD-L1生物标志物。41.实施方案30-40任一项的方法，测定法和或试剂盒，其中在肿瘤细胞，肿瘤浸润性免疫细胞，基质细胞及其任意组合上检测PD-L1生物标志物。42.实施方案30-41任一项的方法，测定法和或试剂盒，其中染色为膜染色，胞质染色及其组合。43.实施方案30-42任一项的方法，测定法和或试剂盒，其中以样品中缺失或没有染色检测PD-L1生物标志物的缺失。44.实施方案30-43任一项的方法，测定法和或试剂盒，其中以样品中的任何染色检测PD-L1生物标志物的存在。45.实施方案1-34任一项的方法，测定法和或试剂盒，其中通过核酸表达检测样品中的PD-L1生物标志物。46.实施方案45的方法，测定法和或试剂盒，其中使用qPCR，RT-qPCR，多重qPCR或RT-qPCR，RNA-seq，微阵列分析，SAGE，MassARRAY技术，或FISH测定核酸表达。47.实施方案45-46的方法，测定法和或试剂盒，其中在肿瘤细胞，肿瘤浸润性免疫细胞，基质细胞及其任意组合上检测PD-L1生物标志物。48.实施方案1-47任一项的方法，测定法和或试剂盒，其中该PD-L1轴结合拮抗剂选自下组：PD-L1结合拮抗剂和PD-1结合拮抗剂。49.实施方案48的方法，测定法和或试剂盒，其中该PD-L1轴结合拮抗剂为PD-L1结合拮抗剂。50.实施方案49的方法，测定法和或试剂盒，其中该PD-L1结合拮抗剂抑制PD-L1结合它的配体结合配偶。51.实施方案50的方法，测定法和或试剂盒，其中该PD-L1结合拮抗剂抑制PD-L1结合PD-1。52.实施方案50的方法，测定法和或试剂盒，其中该PD-L1结合拮抗剂抑制PD-L1结合B7-1。53.实施方案50的方法，测定法和或试剂盒，其中该PD-L1结合拮抗剂抑制PD-L1结合PD-1和B7-1二者。54.实施方案50的方法，测定法和或试剂盒，其中该PD-L1结合拮抗剂为抗体。55.实施方案54的方法，测定法和或试剂盒，其中该抗体为单克隆抗体。56.实施方案55的方法，测定法和或试剂盒，其中该抗体为人抗体，人源化抗体或嵌合抗体。57.实施方案48的方法，测定法和或试剂盒，其中该PD-L1轴结合拮抗剂为PD-1结合拮抗剂。58.实施方案57的方法，测定法和或试剂盒，其中该PD-1结合拮抗剂抑制PD-1结合它的配体结合配偶。59.实施方案58的方法，测定法和或试剂盒，其中该PD-1结合拮抗剂抑制PD-1结合PD-L1。60.实施方案58的方法，测定法和或试剂盒，其中该PD-1结合拮抗剂抑制PD-1结合PD-L2。61.实施方案58的方法，测定法和或试剂盒，其中该PD-1结合拮抗剂抑制PD-1结合PD-L1和PD-L2二者。62.实施方案58的方法，测定法和或试剂盒，其中该PD-1结合拮抗剂为抗体。63.实施方案62的方法，测定法和或试剂盒，其中该抗体为单克隆抗体。64.实施方案63的方法，测定法和或试剂盒，其中该抗体为人抗体，人源化抗体或嵌合抗体。65.实施方案1-64任一项的方法，测定法和或试剂盒，其进一步包括有效量的选自下组的第二治疗剂：细胞毒剂，化疗剂，生长抑制剂，放射疗法药剂，和抗血管发生剂，及其组合。66.一种用于评估个体对PD-L1轴结合拮抗剂的治疗响应的方法，该方法包括：a测定在施用PD-L1轴结合拮抗剂期间或之后的一个时间点自该个体衍生的生物学样品中一种或多种生物标志物的水平；并b基于生物学样品中一种或多种生物标志物的水平与参照水平的比较维持，调节，或停止个体的治疗，其中生物学样品中一种或多种生物标志物的水平与参照水平相比的变化指示对PD-L1轴结合拮抗剂治疗的响应。67.一种用于监测用PD-L1轴结合拮抗剂治疗的个体的响应的方法，该方法包括：a测定在施用PD-L1轴结合拮抗剂期间或之后的一个时间点自该个体衍生的生物学样品中一种或多种生物标志物的水平；并b将生物学样品中一种或多种生物标志物的水平与参照水平比较以监测经历PD-L1轴结合拮抗剂治疗的个体的响应。68.实施方案66-67任一项的方法，其中该一种或多种生物标志物的参照水平选自下组：1施用PD-L1轴结合拮抗剂之前来自个体的一种或多种生物标志物的水平；2来自参照群体的一种或多种生物标志物的水平；3一种或多种生物标志物的预指派水平；和4在第一时间点之前的第二时间点来自个体的一种或多种生物标志物的水平。69.实施方案66-68任一项的方法，其中生物学样品中一种或多种生物标志物的水平与参照水平相比的变化为该水平的升高。70.实施方案66-68任一项的方法，其中生物学样品中一种或多种生物标志物的水平与参照水平相比的变化为该水平的降低。71.实施方案66-70任一项的方法，其中该一种或多种生物标志物选自下组：PD-L1，PD-1，PD-L2及其任意组合。72.实施方案66-71任一项的方法，其中该一种或多种生物标志物为免疫相关标志物。73.实施方案66-71任一项的方法，其中该一种或多种生物标志物为T细胞相关标志物。74.实施方案66-71任一项的方法，其中该一种或多种生物标志物为T细胞活化标志物。75.实施方案74的方法，其中生物学样品中的T细胞活化标志物与参照水平相比升高。76.实施方案75的方法，其中该T细胞活化标志物选自下组：CD8，IFN-g，粒酶-A，TNF-a，穿孔蛋白及其任意组合。77.实施方案66-71任一项的方法，其中该一种或多种生物标志物为活化的增殖T细胞。78.实施方案77的方法，其中生物学样品中的活化的增殖T细胞与参照水平相比增多。79.实施方案78的方法，其中该活化的增殖T细胞为CD8+Ki67+细胞，CD8+HLA-DR+Ki67+细胞及其任意组合。80.实施方案66-71任一项的方法，其中该一种或多种生物标志物为IL-6。81.实施方案80的方法，其中生物学样品中的IL-6水平与参照水平相比降低。82.实施方案66-81任一项的方法，其中自个体衍生的生物学样品选自下组：细胞，组织，组织培养物，肿瘤，生物学流体及其组合。83.实施方案82的方法，其中该生物学流体选自下组：血浆，血清，全血，PBMC及其组合。84.实施方案82的方法，其中该组织为肿瘤组织。85.实施方案84的方法，其中该肿瘤组织选自下组：肿瘤细胞，肿瘤浸润性细胞，基质细胞及其任意组合。86.实施方案82的方法，其中该细胞为循环肿瘤细胞CTC。87.实施方案66-86任一项的方法，其中该个体罹患增殖性疾病或病症。88.实施方案66-86任一项的方法，其中该个体罹患癌症或恶性肿瘤。89.实施方案88的方法，其中该癌症或恶性肿瘤选自非小细胞肺癌，小细胞肺癌，肾细胞癌，结肠直肠癌，卵巢癌，乳腺癌，胰腺癌，胃癌，膀胱癌，食道癌，间皮瘤，黑素瘤，头和颈癌，甲状腺癌，肉瘤，前列腺癌，成胶质细胞瘤，宫颈癌，胸腺癌，白血病，淋巴瘤，骨髓瘤，蕈样肉芽肿，梅克尔细胞癌，和其它血液学恶性肿瘤。90.实施方案66-86任一项的方法，其中该个体罹患免疫相关疾病或病症。91.实施方案66-90任一项的方法，其中该PD-L1轴结合拮抗剂为PD-L1结合拮抗剂。92.实施方案91的方法，其中该PD-L1结合拮抗剂抑制PD-L1结合它的配体结合配偶。93.实施方案92的方法，其中该PD-L1结合拮抗剂抑制PD-L1结合PD-1。94.实施方案92的方法，其中该PD-L1结合拮抗剂抑制PD-L1结合B7-1。95.实施方案92的方法，其中该PD-L1结合拮抗剂抑制PD-L1结合PD-1和B7-1二者。96.实施方案91的方法，其中该PD-L1结合拮抗剂为抗体。97.实施方案96的方法，其中该抗体为单克隆抗体。98.实施方案96的方法，其中该抗体为人抗体，人源化抗体或嵌合抗体。99.实施方案66-90任一项的方法，其中该PD-L1轴结合拮抗剂为PD-1结合拮抗剂。100.实施方案99的方法，其中该PD-1结合拮抗剂抑制PD-1结合它的配体结合配偶。101.实施方案100的方法，其中该PD-1结合拮抗剂抑制PD-1结合PD-L1。102.实施方案100的方法，其中该PD-1结合拮抗剂抑制PD-1结合PD-L2。103.实施方案100的方法，其中该PD-1结合拮抗剂抑制PD-1结合PD-L1和PD-L2二者。104.实施方案99的方法，其中该PD-1结合拮抗剂为抗体。105.实施方案104的方法，其中该抗体为单克隆抗体。106.实施方案104的方法，其中该抗体为人抗体，人源化抗体或嵌合抗体。附图简述专利或申请文件含有至少一幅着色的附图。此专利或专利申请公开文本及彩色附图的拷贝会在请求和支付必要费用后由专利局提供。图1显示对照细胞样品的例示性IHC分析。A亲本HEK-293细胞的阴性对照IHC染色；B具有弱染色强度的用重组人PD-L1转染的HEK-293细胞的IHC染色；C具有中等染色强度的用重组人PD-L1转染的HEK-293细胞的IHC染色；D具有强染色强度的用重组人PD-L1转染的HEK-293细胞的IHC染色；E胎盘组织样品的阳性组织对照IHC染色；F扁桃体组织样品的阳性组织对照IHC染色。所有IHC染色是使用一种专利抗PD-L1抗体实施的。图2显示来自A三重阴性乳腺癌；B恶性黑素瘤；CNSCLC，腺癌的肿瘤样品的例示性PD-L1阳性IHC染色。图3显示肿瘤浸润性免疫细胞中的PD-L1表达与癌症患者中对抗PD-L1治疗的PD或PRCR响应的关联。PD＝进行性疾病；PR＝部分响应；CR＝完全响应。A一个肿瘤样品区域内PD-L1+肿瘤浸润性免疫细胞的％，使用PD-L1IHC分析。B肿瘤样品内的总免疫浸润物内PD-L1+IC的％，使用PD-L1IHC分析。图4显示肿瘤样品中的PD-L1基因表达与癌症患者中对抗PD-L1治疗的PD或PRCR响应的关联，使用PD-L1qPCR分析。PD＝进行性疾病；PR＝部分响应；CR＝完全响应。图5显示肿瘤样品中的PD-1基因表达与癌症患者中对抗PD-L1治疗的PD或PRCR响应的关联。PD＝进行性疾病；PR＝部分响应；CR＝完全响应。图6显示肿瘤样品中的多种免疫基因表达与癌症患者中对抗PD-L1治疗的PD或PR响应的关联。PD＝进行性疾病；PR＝部分响应。图7显示来自用抗PD-L1抗体治疗的患者的系列治疗前中肿瘤活检的示意图。评估来自罹患多种适应症包括黑素瘤，肾细胞癌RCC，非小细胞肺癌NSCLC，头和颈癌H&N，结肠直肠癌CRC，胃，和乳腺癌、用抗PD-L1抗体n＝26治疗的患者的成对基线包括治疗前或存档肿瘤组织和治疗中肿瘤活检。图8显示aCD8+T细胞浸润的升高与来自响应抗PD-L1抗体治疗的患者的肿瘤样品中PD-L1表达的升高有关；和b用抗PD-L1抗体治疗之后，响应抗PD-L1抗体治疗的患者中T细胞活化标志物包括粒酶A，穿孔蛋白，IFN-g，TNFa和CD8的升高。图9汇总经历抗PD-L1抗体治疗的患者中PD-L1表达的变化。图10显示a血液中升高的增殖T细胞鉴定为CD8+Ki67+细胞的频率；和b经历抗PD-L1抗体治疗的患者中升高的活化的增殖T细胞鉴定为CD8+HLA-DR+Ki67+细胞的频率。图11显示血浆中IL-6水平的降低与响应抗PD-L1抗体治疗的患者有关，而且血浆中IL-6水平的升高与在抗PD-L1抗体治疗后进展的患者有关。图12显示肿瘤样品中多种免疫基因表达与癌症患者中对抗PD-L1治疗的PD或PRCR响应的关联。PD＝进行性疾病；PR＝部分响应；CR＝完全响应。图13显示来自黑素瘤或NSCLC的肿瘤样品中的IDO1基因表达与癌症患者中对抗PD-L1治疗的PD或PRCR响应的关联。PD＝进行性疾病；PR＝部分响应；CR＝完全响应。图14显示自响应抗PD-L1抗体治疗的患者收集的血液中的循环T细胞上PD-L1表达的升高。PD＝进行性疾病；PR＝部分响应；CR＝完全响应。图15显示肿瘤样品中细胞毒性Th1细胞，IFN-g和T细胞运输标志物的基因表达与癌症患者中对抗PD-L1治疗的PD或PRCR响应的关联。PD＝进行性疾病；PR＝部分响应；CR＝完全响应。图16显示响应抗PD-L1抗体治疗的黑素瘤患者中T细胞活化标志物的升高。图17显示不响应抗PD-L1抗体治疗的黑素瘤患者中肿瘤内T细胞的低频率和T细胞活化标志物的缺失。图18显示响应抗PD-L1抗体治疗的患者的血液中CD8+HLA-DR+Ki-67+活化的T细胞频率的瞬时升高。图19显示CD4+ICOS+T细胞的波动，这个T细胞群体的延迟增多与响应有关和减少与疾病进展在周期3后发生有关。图20显示PD-L1表达的适应性升高在响应抗PD-L1抗体治疗的患者中是突出的。图21显示CTLA4表达与对抗PD-L1抗体治疗的响应的关联，而fractalkineCX3CL1的表达与进展有关。图22显示六种癌症适应症间与TeffT效应细胞，TregT调节细胞，和Th17细胞有关的基因签名的关联。图23显示不响应抗PD-L1治疗的患者中朝向更高的IL17F肿瘤基因表达的趋势。R＝响应者；nR＝非响应者。图24显示IL-17F的肿瘤基因表达在对抗PD-L1治疗具有晚期响应的患者中更高。图25显示经历抗PD-L1抗体治疗的患者中循环CD8+HLA-DR+Ki67+细胞的瞬时增多。aUBC患者中，b所有患者中。图26显示经历抗PD-L1抗体治疗的患者中血浆IL-18的瞬时升高。而且，基线血浆MCP-1在对抗PD-L1治疗具有部分响应完全响应PRCR的患者中更低。IL-18和MCP-1均还在单核细胞中优势表达。图27显示来自在抗PD-L1抗体治疗之后进展的患者的治疗前肿瘤展示按比例更高的在髓样细胞例如单核细胞，树突细胞中优势表达的髓样基因签名IL-8，CCL2，和IL1B图28显示响应抗PD-L1抗体治疗的患者的血液中可溶性PD-L1的关联。图29显示肿瘤浸润性免疫细胞IC中的PD-L1表达和对抗PD-L1治疗的响应之间的联系。aNSCLC中，b所有肿瘤中。图30显示肿瘤细胞中的PD-L1表达和对抗PD-L1治疗的响应之间的联系。aNSCLC中，b所有肿瘤中。发明详述定义术语“PD-L1轴结合拮抗剂”为如下的分子，其抑制PD-L1轴结合配偶与一种或多种它的结合配偶相互作用，从而去除源自PD-1信号传导轴上的信号传导的T细胞功能障碍–一项结果是恢复或增强T细胞功能。如本文中使用的，PD-L1轴结合拮抗剂包括PD-L1结合拮抗剂和PD-1结合拮抗剂以及干扰PD-L1和PD-1例如PD-L2-Fc融合物之间相互作用的分子。术语“PD-L1结合拮抗剂”为如下的分子，其降低，阻断，抑制，消除或干扰源自PD-L1与一种或多种它的结合配偶诸如PD-1，B7-1相互作用的信号转导。在一些实施方案中，PD-L1结合拮抗剂是抑制PD-L1结合它的结合配偶的分子。在一个特定方面，PD-L1结合拮抗剂抑制PD-L1结合PD-1和或B7-1。在一些实施方案中，PD-L1结合拮抗剂包括降低，阻断，抑制，消除或干扰源自PD-L1与一种或多种它的结合配偶诸如PD-1，B7-1相互作用的信号转导的抗PD-L1抗体，其抗原结合片段，免疫粘附素，融合蛋白，寡肽和其它分子。在一个实施方案中，PD-L1结合拮抗剂降低由或经由T淋巴细胞和其它细胞上表达的细胞表面蛋白质介导的负面信号经由PD-L1或PD-1介导信号传导，从而使得功能障碍性T细胞不太非功能障碍性。术语“PD-1结合拮抗剂”为如下的分子，其降低，阻断，抑制，消除或干扰源自PD-1与一种或多种它的结合配偶诸如PD-L1，PD-L2相互作用的信号转导。在一些实施方案中，PD-1结合拮抗剂是抑制PD-1结合它的结合配偶的分子。在一个特定方面，PD-1结合拮抗剂抑制PD-1结合PD-L1和或PD-L2。例如，PD-1结合拮抗剂包括降低，阻断，抑制，消除或干扰源自PD-1与PD-L1和或PD-L2相互作用的信号转导的抗PD-1抗体，其抗原结合片段，免疫粘附素，融合蛋白，寡肽和其它分子。在一个实施方案中，PD-1结合拮抗剂降低由或经由T淋巴细胞和其它细胞上表达的细胞表面蛋白质介导的负面信号经由PD-1或PD-L1介导信号传导，从而使得功能障碍性T细胞不太非功能障碍性。术语“程序性死亡配体1”和“PD-L1”在本文中指天然序列PD-L1多肽、多肽变体及天然序列多肽和多肽变体的片段其在本文中进一步定义。本文中描述的PD-L1多肽可以是自多种来源，诸如自人组织类型或自另一种来源分离，或者通过重组或合成方法制备的PD-L1多肽。“天然序列PD-L1多肽”包括与从自然界衍生的相应PD-L1多肽具有相同氨基酸序列的多肽。“PD-L1多肽变体”或其变型意指与如本文中公开的任何天然序列PD-L1多肽序列具有至少约80％氨基酸序列同一性的PD-L1多肽，一般为活性PD-L1多肽，如本文中定义的。例如，此类PD-L1多肽变体包括如下的PD-L1多肽，其中在天然氨基酸序列的N或C端添加或删除一个或多个氨基酸残基。通常，PD-L1多肽变体与如本文中公开的天然序列PD-L1多肽序列会具有至少约80％氨基酸序列同一性，或者至少约81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％氨基酸序列同一性。通常，PD-L1变体多肽的长度是至少约10个氨基酸，或者长度为至少约20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289个氨基酸，或更多个。任选地，与天然PD-L1多肽序列相比，PD-L1变体多肽会具有不超过1处保守氨基酸替代，或者与天然PD-L1多肽序列相比不超过2、3、4、5、6、7、8、9、或10处保守氨基酸替代。如本文中定义的，术语“PD-L1拮抗剂”指部分或完全阻断、抑制、或中和由天然序列PD-L1介导的生物学活性和或功能的任何分子。在某些实施方案中，此类拮抗剂结合PD-L1。依照一个实施方案，拮抗剂是多肽。依照另一个实施方案，拮抗剂是抗PD-L1抗体。依照另一个实施方案，拮抗剂是小分子拮抗剂。依照另一个实施方案，拮抗剂是多核苷酸拮抗剂。“多核苷酸”或“核酸”在本文中可互换使用，指任何长度的核苷酸聚合物，包括DNA和RNA。核苷酸可以是脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸、经过修饰的核苷酸或碱基、和或其类似物，或者是可通过DNA或RNA聚合酶，或者通过合成反应掺入聚合物中的任何底物。多核苷酸可包含经过修饰的核苷酸，诸如甲基化核苷酸及其类似物。若存在的话，对核苷酸结构的修饰可以在装配聚合物之前或之后进行。核苷酸序列可以由非核苷酸组分中断。多核苷酸可以在合成后进一步修饰，诸如通过与标记物缀合。其它类型的修饰包括例如“帽”，将一个或多个天然存在的核苷酸用类似物替代，核苷酸间修饰诸如例如具有不带电荷连接例如甲基膦酸酯、磷酸三酯、磷酰胺酯phosphoamidate、氨基甲酸酯等和具有带电荷连接例如硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯等的修饰，含有悬垂模块pendantmoiety诸如例如蛋白质例如核酸酶、毒素、抗体、信号肽、聚L-赖氨酸等的修饰，具有嵌入剂例如吖啶、补骨脂素等的修饰，含有螯合剂例如金属、放射性金属、硼、氧化性金属等的修饰，含有烷化剂的修饰，具有经修饰连接例如α端基异构核酸anomericnucleicacid等的修饰，以及未修饰形式的多核苷酸。另外，通常存在于糖类中的任何羟基基团可以用例如膦酸phosphonate基团、磷酸phosphate基团替换，用标准保护基团保护，或活化以制备与别的核苷酸的别的连接，或者可缀合至固体或半固体支持物。可磷酸化或者用胺或1-20个碳原子的有机加帽基团模块取代5’和3’末端OH。其它羟基也可衍生成标准保护基团。多核苷酸也可含有本领域普遍知道的核糖或脱氧核糖糖类的类似物形式，包括例如2’-氧-甲基-、2’-氧-烯丙基-、2’-氟-或2’-叠氮-核糖，碳环糖类似物，α-端基异构糖，差向异构糖诸如阿拉伯糖、木糖或来苏糖、吡喃糖、呋喃糖、景天庚酮糖，无环类似物及脱碱基核苷类似物诸如甲基核糖核苷。可用备选连接基团替换一个或多个磷酸二酯连接。这些备选连接基团包括但不限于以下实施方案，其中磷酸酯用POS“硫代酸酯”thioate、PSS“二硫代酸酯”dithioate、ONR2“酰胺酯”amidate、POR、POOR’、CO或CH2“甲缩醛”formacetal替代，其中R或R’各自独立为H或者取代或未取代的烃基1-20个C，任选含有醚-O-连接、芳基、烯基、环烃基、环烯基或芳烃基araldyl。并非多核苷酸中的所有连接都必需是相同的。前述描述适用于本文中提及的所有多核苷酸，包括RNA和DNA。如本文中所使用的，“寡核苷酸”一般指短的、单链的多核苷酸，其在长度上小于约250个核苷酸，但这不是必须的。寡核苷酸可以是合成的。术语“寡核苷酸”和“多核苷酸”并不互相排斥。上文关于多核苷酸的描述同样且完全可适用于寡核苷酸。术语“引物”指能够与核酸杂交并允许互补核酸的聚合作用一般通过提供游离的3’-OH基团的单链多核苷酸。术语“小分子”指具有约2000道尔顿或更小，优选约500道尔顿或更小的分子量的任何分子。术语“宿主细胞”、“宿主细胞系”、和“宿主细胞培养物”可互换使用，并且指已经导入有外源核酸的细胞，包括此类细胞的后代。宿主细胞包括“转化体”和“经转化的细胞”，其包括原代的经转化的细胞及自其衍生的后代而不考虑传代的次数。后代在核酸内容物上可以与亲本细胞不完全相同，而是可以含有突变。本文中包括具有与在初始转化细胞中筛选或选择的相同功能或生物学活性的突变体后代。如本文中使用的，术语“载体”指能够扩增与其连接的另一种核酸的核酸分子。该术语包括作为自身复制型核酸结构的载体及整合入接受其导入的宿主细胞的基因组中的载体。某些载体能够指导与其可操作连接的核酸的表达。此类载体在本文中称为“表达载体”。“分离的”抗体指已经与其天然环境的组分分开的抗体。在一些实施方案中，抗体纯化至大于95％或99％的纯度，如通过例如电泳例如SDS-PAGE、等电聚焦IEF、毛细管电泳或层析例如离子交换或反相HPLC测定的。关于用于评估抗体纯度的方法的综述，见例如Flatmanetal.,J.Chromatogr.B848:79-872007。“分离的”核酸指已经与其天然环境的组分分开的核酸分子。分离的核酸包括通常含有核酸分子的细胞中含有的核酸分子，但是核酸分子在染色体外或在与其天然染色体位置不同的染色体位置处存在。本文中的术语“抗体”以最广义使用，并且涵盖各种抗体结构，包括但不限于单克隆抗体、多克隆抗体、多特异性抗体例如双特异性抗体、和抗体片段，只要它们展现出期望的抗原结合活性。术语“抗PD-L1抗体”和“结合PD-L1的抗体”指能够以足够亲和力结合PD-L1，使得该抗体可作为诊断剂和或治疗剂用于靶向PD-L1的抗体。在一个实施方案中，根据例如通过放射免疫测定法RIA的测量，抗PD-L1抗体结合无关的、非PD-L1的蛋白质的程度小于该抗体对PD-L1的结合的约10％。在某些实施方案中，抗PD-L1抗体结合在来自不同物种的PD-L1中保守的PD-L1表位。“阻断性”抗体或“拮抗性”抗体是抑制或降低其结合的抗原的生物学活性的抗体。优选的阻断性抗体或拮抗性抗体实质性或完全抑制抗原的生物学活性。“亲和力”指分子例如抗体的单一结合位点与其结合配偶例如抗原之间全部非共价相互作用总和的强度。除非另有指示，如本文中使用的，“结合亲和力”指反映结合对的成员例如抗体和抗原之间1:1相互作用的内在结合亲和力。分子X对其配偶Y的亲和力通常可以用解离常数Kd来表述。亲和力可以通过本领域知道的常用方法来测量，包括本文中所描述的方法。下文描述了用于测量结合亲和力的具体的说明性和例示性的实施方案。“亲和力成熟的”抗体指在一个或多个高变区HVR中具有一处或多处改变的抗体，与不拥有此类改变的亲本抗体相比，此类改变导致该抗体对抗原的亲和力改善。“抗体片段”指与完整抗体不同的分子，其包含完整抗体的如下部分，该部分结合完整抗体所结合的抗原。抗体片段的例子包括但不限于Fv、Fab、Fab’、Fab’-SH、Fab’2；双抗体；线性抗体；单链抗体分子例如scFv；和由抗体片段形成的多特异性抗体。与参照抗体“结合相同表位的抗体”指在竞争测定法中将参照抗体对其抗原的结合阻断50％或更多的抗体，且相反，参照抗体在竞争测定法中将该抗体对其抗原的结合阻断50％或更多。本文中提供了例示性的竞争测定法。术语“嵌合”抗体指其中的重和或轻链的一部分自特定的来源或物种衍生，而重和或轻链的剩余部分自不同来源或物种衍生的抗体。抗体的“类”指其重链拥有的恒定域或恒定区的类型。抗体有5大类：IgA、IgD、IgE、IgG、和IgM，并且这些中的几种可以进一步分成亚类同种型，例如，IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1、和IgA2。与不同类免疫球蛋白对应的重链恒定域分别称作α、δ、ε、γ、和μ。术语“全长抗体”、“完整抗体”、和“全抗体”在本文中可互换使用，指与天然抗体结构具有基本上类似的结构或者具有含有如本文中所限定的Fc区的重链的抗体。如本文中使用的，术语“单克隆抗体”指从一群基本上同质的抗体获得的抗体，即构成群体的各个抗体是相同的和或结合相同表位，除了例如含有天然存在的突变或在单克隆抗体制备物的生成期间发生的可能的变体抗体外，此类变体一般以极小量存在。与通常包含针对不同决定簇表位的不同抗体的多克隆抗体制备物不同，单克隆抗体制备物的每个单克隆抗体针对抗原上的单一决定簇。如此，修饰语“单克隆”指示抗体自一群基本上同质的抗体获得的特性，而不应解释为要求通过任何特定方法来生成抗体。例如，可以通过多种技术来生成要依照本发明使用的单克隆抗体，包括但不限于杂交瘤方法、重组DNA方法、噬菌体展示方法、和利用含有所有或部分人免疫球蛋白基因座的转基因动物的方法，本文中描述了用于生成单克隆抗体的此类方法和其它例示性方法。“人抗体”指拥有与由人或人细胞生成的或利用人抗体全集或其它人抗体编码序列自非人来源衍生的抗体的氨基酸序列对应的氨基酸序列的抗体。人抗体的此定义明确排除包含非人抗原结合残基的人源化抗体。“人源化”抗体指包含来自非人HVR的氨基酸残基和来自人FR的氨基酸残基的嵌合抗体。在某些实施方案中，人源化抗体会包含至少一个，通常两个基本上整个可变域，其中所有或基本上所有HVR例如CDR对应于非人抗体的那些，且所有或基本上所有FR对应于人抗体的那些。任选地，人源化抗体可以至少包含自人抗体衍生的抗体恒定区的一部分。抗体，例如非人抗体的“人源化形式”指已经经历人源化的抗体。“免疫缀合物”指与一种或多种异源分子，包括但不限于细胞毒剂缀合的抗体。关于参考多肽序列的“百分比％氨基酸序列同一性”定义为比对序列并在必要时引入缺口以实现最大百分比序列同一性后，且不将任何保守替代视为序列同一性的一部分时，候选序列中与参考多肽序列中的氨基酸残基相同的氨基酸残基的百分率。为测定百分比氨基酸序列同一性目的的比对可以本领域技术范围内的多种方式进行，例如使用公众可得到的计算机软件，诸如BLAST、BLAST-2、ALIGN或MegalignDNASTAR软件。本领域技术人员可决定用于比对序列的适宜参数，包括对所比较序列全长实现最大比对所需的任何算法。然而，为了本文中的目的，％氨基酸序列同一性值是使用序列比较计算机程序ALIGN-2生成的。ALIGN-2序列比较计算机程序由Genentech公司编写，源代码已经连同用户文档一起提交给美国版权局USCopyrightOffice，WashingtonD.C.，20559，并以美国版权注册号TXU510087注册。公众可自Genentech公司SouthSanFrancisco，California得到ALIGN-2程序，或者可以自源代码编译。ALIGN-2程序应当编译成在UNIX操作系统，包括数码UNIXV4.0D上使用。所有序列比较参数由ALIGN-2程序设定且不变。在采用ALIGN-2来比较氨基酸序列的情况中，给定氨基酸序列A相对于to、与with、或针对against给定氨基酸序列B的％氨基酸序列同一性或者可表述为具有或包含相对于、与、或针对给定氨基酸序列B的某一％氨基酸序列同一性的给定氨基酸序列A如下计算：分数XY乘100其中X是由序列比对程序ALIGN-2在该程序的A和B比对中评分为相同匹配的氨基酸残基数，且其中Y是B中的氨基酸残基总数。可以领会，若氨基酸序列A的长度与氨基酸序列B的长度不相等，则A相对于B的％氨基酸序列同一性将不等于B相对于A的％氨基酸序列同一性。除非另有具体说明，本文中所使用的所有％氨基酸序列同一性值都是依照上一段所述，使用ALIGN-2计算机程序获得的。术语“检测”包括任何检测手段，包括直接和间接检测。如本文中使用的，术语“生物标志物”指可在样品中检测的指示物，例如预测性、诊断性和或预后性的指示物。生物标志物可以充当由特定的分子、病理学、组织学和或临床特征表征的特定疾病或病症例如癌症亚型的指示物。在一些实施方案中，生物标志物是一种基因。生物标志物包括但不限于，多核苷酸例如DNA和或RNA、多核苷酸拷贝数目改变例如DNA拷贝数、多肽、多肽和多核苷酸修饰例如翻译后修饰、碳水化合物和或基于糖脂的分子标志物。术语“生物标志物签名”、“签名”、“生物标志物表达签名”或“表达签名”在本文中可互换使用，指其表达为指示物，例如预测性、诊断性和或预后性指示物的一种或一组生物标志物。生物标志物签名可以充当由特定的分子、病理学、组织学和或临床特征表征的特定疾病或病症例如癌症亚型的指示物。在一些实施方案中，生物标志物签名是“基因签名”。术语“基因签名”与“基因表达签名”可互换使用，指其表达为指示物，例如预测性、诊断性和或预后性指示物的一种或一组多核苷酸。在一些实施方案中，生物标志物签名是“蛋白质签名”。术语“蛋白质签名”与“蛋白质表达签名”可互换使用，指其表达为指示物，例如预测性、诊断性和或预后性指示物的一种或一组多肽。生物标志物与个体增加的临床益处有关的“量”或“水平”是生物学样品中的可检测水平。这些可通过本领域技术人员已知的及本文中公开的方法来测量。所评估的生物标志物的表达水平或量可用于确定对治疗的响应。术语“表达的水平”或“表达水平”一般可互换使用，一般指生物学样品中生物标志物的量。“表达”一般指信息例如基因编码和或表观遗传转化成细胞中存在并运行的结构的过程。因此，如本文中使用的，“表达”可以指转录成多核苷酸、翻译成多肽、或甚至多核苷酸和或多肽修饰例如多肽的翻译后修饰。转录的多核苷酸的、翻译的多肽的、或多核苷酸和或多肽修饰例如多肽的翻译后修饰的片段也应视为表达的，无论它们是源自通过可变剪接生成的转录物或经过降解的转录物，或者是源自多肽的翻译后加工例如通过蛋白水解。“表达的基因”包括转录成多核苷酸如mRNA、然后翻译成多肽的基因，还有转录成RNA但不翻译成多肽的基因例如转运和核糖体RNA。“升高的表达”、“升高的表达水平”或“升高的水平”指相对于对照如不具有疾病或病症例如癌症的个体或内部对照例如持家型生物标志物，个体中生物标志物的增加的表达或增加的水平。“降低的表达”、“降低的表达水平”或“降低的水平”指相对于对照诸如没有罹患疾病或病症例如癌症的个体或内部对照例如持家型生物标志物，个体中生物标志物的降低的表达或降低的水平。术语“持家型生物标志物”指通常相似地存在于所有细胞类型中的一种生物标志物或一组生物标志物例如多核苷酸和或多肽。在一些实施方案中，持家型生物标志物是“持家基因”。“持家基因”在本文中指一种基因或一组基因，其编码活性对于细胞功能维持而言必要的蛋白质，且通常相似地存在于所有细胞类型中。如本文中使用的，“扩增”一般指生成多拷贝的期望序列的过程。“多拷贝”指至少2个拷贝。“拷贝”不必然意味着与模板序列有完全的序列互补性或同一性。例如，拷贝可以包含核苷酸类似物诸如脱氧肌苷、有意的序列变化诸如经由包含与模板可杂交但不互补的序列的引物引入的序列变化和或扩增期间发生的序列错误。术语“多重PCR”指出于在单个反应中扩增两种或更多种DNA序列的目的，使用超过一套引物在自单一来源例如个体获得的核酸上进行的单个PCR反应。杂交反应的“严格性”可以由本领域中的普通技术人员容易地确定，而且通常根据探针长度、洗涤温度和盐浓度凭经验计算。一般而言，较长的探针要求较高的温度以正确退火，而较短的探针需要较低的温度。杂交通常依赖于当互补链存在于低于其解链温度的环境中时变性DNA重新退火的能力。探针与可杂交序列之间的期望同源性程度越高，可使用的相对温度也越高。结果，可推出较高相对温度将趋向于使反应条件更为严格，而较低温度也就较不严格。关于杂交反应严格性的其它细节和解释，参见Ausubeletal.,CurrentProtocolsinMolecularBiology,WileyIntersciencePublishers,1995。如本文中所定义的，“严格条件”或“高严格条件”可由以下鉴定：1对于洗涤采用低离子强度和高温，例如0.015M氯化钠0.0015M柠檬酸钠0.1％十二烷基硫酸钠，50℃；2在杂交期间使用变性剂，诸如甲酰胺，例如50％vv甲酰胺及0.1％牛血清清蛋白0.1％Ficoll0.1％聚乙烯吡咯烷酮50mM磷酸钠缓冲液pH6.5及750mM氯化钠、75mM柠檬酸钠，42℃；或3在使用50％甲酰胺、5xSSC0.75MNaCl、0.075M柠檬酸钠、50mM磷酸钠pH6.8、0.1％焦磷酸钠、5x登哈特Denhardt氏溶液、超声处理的鲑精DNA50μgml、0.1％SDS和10％硫酸右旋糖苷的溶液中在42℃过夜杂交，在42℃于0.2xSSC氯化钠柠檬酸钠洗涤10分钟，然后在55℃进行由含有EDTA的0.1xSSC组成的10分钟高严格洗涤。“中等严格条件”可以如Sambrooketal.,MolecularCloning:ALaboratoryManual,NewYork:ColdSpringHarborPress,1989所描述的来定义，而且包括使用与上文所述那些相比较不太严格的洗涤溶液和杂交条件例如温度、离子强度和％SDS。中等严格条件的一个例子是在含：20％甲酰胺、5xSSC150mMNaCl、15mM柠檬酸三钠、50mM磷酸钠pH7.6、5x登哈特氏溶液、10％硫酸右旋糖苷和20mgml变性的剪切的鲑精DNA的溶液中于37℃温育过夜，然后于约37-50℃在1xSSC中洗涤滤膜。熟练技术人员会认识到如何根据适应诸如探针长度等因素的需要来调节温度、离子强度等。“聚合酶链式反应”或“PCR”技术在用于本文时一般指其中如1987年7月28日公告的美国专利第4,683,195号中所记载的，扩增微量的核酸、RNA和或DNA特定片段的流程。通常，需要获知目的区域末端或以外的序列信息，从而可设计寡核苷酸引物；这些引物在序列上将与待扩增模板的相对链相同或相似。两条引物的5’末端核苷酸可与所扩增物质的末端一致。PCR可用于从总基因组DNA和由总细胞RNA转录的cDNA、噬菌体或质粒序列等扩增特定RNA序列、特定DNA序列。一般参见Mullis等,ColdSpringHarborSymp.Quant.Biol.51:2631987；Erliched.,PCRTechnology,StocktonPress,NY,1989。在用于本文时，PCR视为用于扩增核酸测试样品的核酸聚合酶反应方法的一个但非唯一的例子，包括使用已知核酸DNA或RNA作为引物并利用核酸聚合酶来扩增或生成特定核酸片段，或者扩增或生成与特定核酸互补的特定核酸片段。“定量实时聚合酶链式反应”或“qRT-PCR”指PCR的一种形式，其中在PCR反应的每个步骤测量PCR产物的量。这种技术已经记载于多份出版物，包括Cronin等,Am.J.Pathol.1641:35-422004；Ma等,CancerCell.5:607-6162004。术语“微阵列”指可杂交阵列元素，优选多核苷酸探针在基片上的有序排列。术语“多核苷酸”在以单数或复数使用时一般指任何多聚核糖核苷酸或多聚脱氧核糖核苷酸，可以是未经修饰的RNA或DNA或者是经过修饰的RNA或DNA。如此，例如，本文中所定义的多核苷酸包括但不限于单链和双链DNA、包含单链区和双链区的DNA、单链和双链RNA、及包含单链区和双链区的RNA，包含DNA和RNA的杂合分子，它可以是单链的，或者更典型的是双链的，或者包含单链区和双链区。另外，术语“多核苷酸”在用于本文时指包含RNA或DNA或RNA和DNA二者的三链区。此类区中的链可来自相同分子或来自不同分子。所述区可包含一种或多种分子的整个，但是更典型的是只包含有些分子的一个区。三股螺旋区的分子之一常常是寡核苷酸。术语“多核苷酸”明确包括cDNA。该术语包括包含一种或多种经修饰碱基的DNA包括cDNA和RNA。如此，主链为稳定性或其它原因而修饰的DNA或RNA也是“多核苷酸”该术语在本文中的意图所在。此外，包含罕见碱基诸如肌苷或经修饰碱基诸如氚化碱基的DNA或RNA也包括在本文中所定义的术语“多核苷酸”内。一般而言，术语“多核苷酸”涵盖未修饰多核苷酸的所有化学、酶学和或代谢修饰形式，以及病毒和细胞，包括简单和复杂细胞的特征性的DNA和RNA的化学形式。术语“寡核苷酸”指相对较短的多核苷酸，包括但不限于单链脱氧核糖核苷酸、单链或双链核糖核苷酸、RNA:DNA杂合物、及双链DNA。寡核苷酸，诸如单链DNA探针寡核苷酸，常常通过化学方法来合成，例如使用商品化的自动化寡核苷酸合成仪。然而，寡核苷酸可通过多种其它方法来制备，包括体外重组DNA介导的技术和通过DNA在细胞和生物体中的表达。术语“诊断”在本文中用于指对分子或病理学状态、疾病或疾患例如癌症的鉴定或分类。例如，“诊断”可以指特定癌症类型的鉴定。“诊断”还可以指特定癌症亚型的分类，例如通过组织病理学标准或分子特征例如由一种或一组生物标志物例如特定基因或由所述基因编码的蛋白质的表达表征的亚型。术语“帮助做出诊断”在本文中用于指帮助进行关于特定类型的疾病或病症例如癌症的症状或状况的存在或性质的临床确定的方法。例如，帮助做出疾病或状况例如癌症诊断的方法可以包括在来自个体的生物学样品中测量特定的生物标志物。术语“样品”在用于本文时指获得自或衍生自感兴趣的受试者和或个体的组合物，其包含有待根据例如物理、生化、化学和或生理特点来表征和或鉴定的细胞和或其它分子实体。例如，短语“疾病样品”或其变体指得自感兴趣的受试者的任何样品，预计或已知其包含待表征的细胞和或分子实体。样品包括但不限于，原代或培养的细胞或细胞系、细胞上清、细胞裂解物、血小板、血清、血浆、玻璃体液、淋巴液、滑液、滤泡液follicularfluid、精液、羊水、乳、全血、血液衍生的细胞、尿液、脑脊髓液、唾液、痰、泪、汗液、粘液、肿瘤裂解物、和组织培养液tissueculturemedium、组织提取物如匀浆化的组织、肿瘤组织、细胞提取物、及其组合。“组织样品”或“细胞样品”意指从受试者或个体的组织获得的相似细胞的集合。组织或细胞样品的来源可以是实体组织如来自新鲜、冷冻和或保存的器官，组织样品，活组织检查和或抽吸物；血液或任何血液成分如血浆；体液如脑脊髓液、羊水、腹膜液或间隙液interstitialfluid；来自受试者的妊娠或发育中任意时间的细胞。组织样品还可以是原代或培养的细胞或细胞系。任选地，组织或细胞样品自患病的组织器官获得。组织样品可以含有在自然界中不天然与组织混杂的化合物，如防腐剂、抗凝血剂、缓冲剂、固定剂、营养物、抗生素等。如本文中使用的，“参照样品”、“参照细胞”、“参照组织”、“对照样品”、“对照细胞”或“对照组织”指用于比较目的的样品、细胞、组织、标准、或水平。在一个实施方案中，参照样品、参照细胞、参照组织、对照样品、对照细胞或对照组织自同一受试者或个体的健康和或无疾病身体部位例如组织或细胞获得。例如，临近于患病细胞或组织的健康和或无疾病细胞或组织例如临近肿瘤的细胞或组织。在另一个实施方案中，参照样品自同一受试者或个体的身体的未治疗组织和或细胞获得。在又一个实施方案中，参照样品、参照细胞、参照组织、对照样品、对照细胞或对照组织自不是该受试者或个体的个体的健康和或无疾病身体部位例如组织或细胞获得。在再一个实施方案中，参照样品、参照细胞、参照组织、对照样品、对照细胞或对照组织自不是该受试者或个体的个体身体的未治疗组织和或细胞获得。为本发明目的，组织样品的“切片”意指一块或一片组织样品，例如从组织样品上切下来的一薄片组织或细胞。应当了解，可以制作多片组织样品切片并进行分析，只要理解可以将组织样品的同一切片用于形态学和分子两个水平的分析或者针对多肽和多核苷酸二者进行分析。“关联”或“联系”意指以任何方式将第一分析或方案的性能和或结果与第二分析或方案的性能和或结果进行比较。例如，可以将第一分析或方案的结果用于实施第二方案，和或，可以使用第一分析或方案的结果来决定是否应当实施第二分析或方案。就多肽分析或方案的实施方案而言，可以使用多肽表达分析或方案的结果来决定是否应当实施特定治疗方案。就多核苷酸分析或方案的实施方案而言，可以使用多核苷酸表达分析或方案的结果来决定是否应当实施特定治疗方案。“个体响应”或“响应”可使用指示对个体益处的任何终点评估，包括但不限于：1一定程度地抑制疾病进展例如癌症进展，包括减缓和完全阻滞；2缩小肿瘤尺寸；3抑制即减轻、减缓或完全终止癌细胞浸润入临近周围器官和或组织；4抑制即减轻、减缓或完全终止转移；5一定程度地减轻与疾病或病症例如癌症有关的一种或多种症状；6存活包括总体存活和无进展存活的长度延长或扩展；和或9治疗后给定时间点的死亡率降低。患者对药物治疗的“有效响应”或“响应性”及类似用语指对处于疾病或病症诸如癌症风险或患有疾病或病症诸如癌症的患者给予的临床或治疗好处。在一个实施方案中，此类好处包括如下任何一项或多项：延长存活包括总体存活和无进展存活；导致客观响应包括完全响应或部分响应；或改善癌症体征或症状。在一个实施方案中，使用生物标志物例如PD-L1表达，例如使用IHC测定的来鉴定预测具有相对于不表达该生物标志物的患者升高的可能性响应药物例如抗PD-L1抗体治疗的患者。在一个实施方案中，使用生物标志物例如PD-L1表达，例如使用IHC测定的来鉴定预测具有相对于不以相同水平表达该生物标志物的患者升高的可能性响应药物例如抗PD-L1抗体治疗的患者。在一个实施方案中，使用生物标志物的存在来鉴定相对于不存在该生物标志物的患者更有可能响应药物治疗的患者。在另一个实施方案中，使用生物标志物的存在来确定患者会具有相对于不存在该生物标志物的患者升高的可能性受益于药物治疗。“存活”survival指患者保持存活，而且包括总体存活overallsurvival和无进展存活progressfreesurvival。“总体存活”指保持一定时期诸如1年、5年等存活的患者，自诊断或治疗时起计算。“无进展存活”指保持存活且癌症没有进展或恶化的患者。“延长存活”意味着使接受治疗的患者的总体存活或无进展存活相对于未接受治疗的患者即相对于未用药物治疗的患者，或相对于不以指定水平表达生物标志物的患者，和或相对于用已获批准的抗肿瘤剂治疗的患者有延长。“客观响应”objectiveresponse指可测量的响应，包括完全响应CR或部分响应PR。“完全响应”completeresponse或“CR”指癌症的所有体征响应治疗而消失。这并不总是意味着癌症已经治愈。“部分响应”partialresponse或“PR”指一处或多处肿瘤或损害的大小或体内癌症的程度响应治疗而减小。术语“基本上相同”在用于本文时表示两个数值之间足够高的相似程度，以致本领域技术人员将认为在用所述数值例如Kd值或表达所测量的生物学特性背景内两个数值之间的差异具有很小的或没有生物学和或统计学显著性。作为参照比较值的函数，所述两个数值之间的差异例如小于约50％，小于约40％，小于约30％，小于约20％，和或小于约10％。短语“实质性不同”在用于本文时表示两个数值之间足够高的差异程度，以致本领域技术人员将认为在用所述数值例如Kd值所测量的生物学特性背景内两个数值之间的差异具有统计学显著性。作为参照比较分子值的函数，所述两个数值之间的差异例如大于约10％，大于约20％，大于约30％，大于约40％，和或大于约50％。词语“标记物”在用于本文时指可检测的化合物或组合物。标记物通常与试剂如多核苷酸探针或抗体直接或间接缀合或融合，而且协助对其所缀合或融合的试剂的检测。标记物可以是通过自身就可检测的例如放射性同位素标记物或荧光标记物，或者在酶标记物的情况中，可催化产生可检测产物的底物化合物或组合物的化学改变。“有效量”指在必需的剂量和时间段上有效实现期望的治疗或预防结果的量。“治疗有效量”指治疗剂在哺乳动物中治疗或预防疾病或病症的量。在癌症的情况中，治疗有效量的治疗剂可减少癌细胞的数目；缩小原发性肿瘤的尺寸；抑制即一定程度的减缓，优选阻止癌细胞浸润入周围器官；抑制即一定程度的减缓，优选阻止肿瘤转移；一定程度的抑制肿瘤生长；和或一定程度的减轻一种或多种与病症有关的症状。根据药物可阻止现有癌细胞生长和或杀死现有癌细胞的程度，它可以是细胞抑制性的和或细胞毒性的。对于癌症疗法，体内功效可以通过例如评估存活持续时间、距疾病进展的时间TTP、响应率RR、响应持续时间、和或生活质量来测量。术语“癌症”和“癌性的”指向或描述哺乳动物中典型的以不受调节的细胞生长为特征的生理疾患。此定义中包括良性和恶性癌症。“早期癌症”或“早期肿瘤”指非侵入性的或转移性的，或者归为0期、I期、或II期癌症的癌症。癌症的例子包括但不限于癌、淋巴瘤、母细胞瘤包括髓母细胞瘤和视网膜母细胞瘤、肉瘤包括脂肪肉瘤和滑膜细胞肉瘤、神经内分泌肿瘤包括类癌瘤、胃泌素瘤和胰岛细胞癌、间皮瘤、施旺氏细胞瘤包括听神经瘤、脑膜瘤、腺癌、黑素瘤、和白血病或淋巴样恶性肿瘤。此类癌症的更具体例子包括鳞状细胞癌例如上皮鳞状细胞癌、肺癌包括小细胞肺癌SCLC、非小细胞肺癌NSCLC、肺的腺癌和肺的鳞癌、腹膜癌、肝细胞癌、胃癌gastric或stomachcancer包括胃肠癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤、宫颈癌、卵巢癌、肝癌livercancer或hepaticcarcinoma、膀胱癌、肝瘤hepatoma、乳腺癌包括转移性乳腺癌、结肠癌、直肠癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌或子宫癌、唾液腺癌、肾癌kidney或renalcancer、前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、肛门癌、阴茎癌、梅克尔细胞癌、蕈样肉芽肿、睾丸癌、食管癌、胆管肿瘤、及头和颈癌和造血恶性肿瘤。在一些实施方案中，癌症是三重阴性转移性乳腺癌，包括任何经组织学确认的具有局部复发性或转移性疾病的三重阴性ER-、PR-、HER2-乳腺癌其中局部复发性疾病不适合具有治愈目的的切除术。术语“药物配制剂”指其形式容许其中含有的活性成分的生物学活性是有效的，且不含对会施用该配制剂的受试者产生不可接受的毒性的别的成分的制剂。“药学可接受载体”指药物配制剂中除了活性成分外对受试者无毒的成分。药学可接受载体包括但不限于缓冲剂、赋形剂、稳定剂、或防腐剂。如本文中使用的，“治疗处理”及其语法变型指试图改变所治疗个体的自然进程的临床干预，可以是为了预防或在临床病理学的进程中进行。治疗的期望效果包括但不限于预防疾病的发生或复发、缓解症状、削弱疾病的任何直接或间接病理学后果、预防转移、减缓疾病进展的速率、改善或减轻疾病状态、及免除或改善预后。在一些实施方案中，使用抗体来延迟疾病的形成或减缓疾病的进展。术语“抗癌疗法”指在治疗癌症中有用的疗法。抗癌治疗剂的例子包括但不限于例如化疗剂、生长抑制剂、细胞毒剂、放射疗法中所使用的药剂、抗血管发生剂、凋亡剂、抗微管蛋白剂、和其它治疗癌症的药剂，抗CD20抗体、血小板衍生生长因子抑制剂例如GleevecTMImatinibMesylate、COX-2抑制剂例如celecoxib、干扰素、细胞因子、结合一种或多种以下靶物的拮抗剂例如中和性抗体PDGFR-β、BlyS、APRIL、BCMA受体、TRAILApo2、和其它生物活性和有机化学剂，等。本发明还包括它们的组合。术语“细胞毒剂”在用于本文时指抑制或防止细胞的功能和或引起细胞破坏的物质。该术语意图包括放射性同位素例如At211、I131、I125、Y90、Re186、Re188、Sm153、Bi212、P32和Lu的放射性同位素、化疗剂，例如甲氨蝶呤methotrexate、阿霉素adriamicin、长春花生物碱类vincaalkaloids长春新碱vincristine、长春碱vinblastine、依托泊苷etoposide、多柔比星doxorubicin、美法仑melphalan、丝裂霉素mitomycinC、苯丁酸氮芥chlorambucil、柔红霉素daunorubicin或其它嵌入剂、酶及其片段、诸如溶核酶、抗生素、和毒素，诸如小分子毒素或者细菌、真菌、植物或动物起源的酶活毒素，包括其片段和或变体；及下文披露的各种抗肿瘤药或抗癌药。下文记载了其它细胞毒剂。杀肿瘤药引起肿瘤细胞的破坏。“化疗剂”指可用于治疗癌症的化学化合物。化疗剂的实例包括烷化剂类alkylatingagents，诸如塞替派thiotepa和环磷酰胺cyclophosphamide磺酸烷基酯类alkylsulfonates，诸如白消安busulfan、英丙舒凡improsulfan和哌泊舒凡piposulfan；氮丙啶类aziridines，诸如苯佐替派benzodopa、卡波醌carboquone、美妥替派meturedopa和乌瑞替派uredopa；乙撑亚胺类ethylenimines和甲基蜜胺类methylamelamines，包括六甲蜜胺altretamine、三乙撑蜜胺triethylenemelamine、三乙撑磷酰胺triethylenephosphoramide、三乙撑硫代磷酰胺triethylenethiophosphoramide和三羟甲蜜胺trimethylomelamine；番荔枝内酯类acetogenin尤其是布拉他辛bullatacin和布拉他辛酮bullatacinone；δ-9-四氢大麻酚tetrahydrocannabinol屈大麻酚dronabinol，；β-拉帕醌lapachone；拉帕醇lapachol；秋水仙素类colchicines；白桦脂酸betulinicacid；喜树碱camptothecin包括合成类似物托泊替康topotecanCPT-11伊立替康irinotecan，、乙酰喜树碱、东莨菪亭scopolectin和9-氨基喜树碱；苔藓抑素bryostatin；callystatin；CC-1065包括其阿多来新adozelesin、卡折来新carzelesin和比折来新bizelesin合成类似物；鬼臼毒素podophyllotoxin；鬼臼酸podophyllinicacid；替尼泊苷teniposide；隐藻素类cryptophycins特别是隐藻素1和隐藻素8；多拉司他汀dolastatin；duocarmycin包括合成类似物，KW-2189和CB1-TM1；艾榴塞洛素eleutherobin；pancratistatin；sarcodictyin；海绵抑素spongistatin；氮芥类nitrogenmustards，诸如苯丁酸氮芥chlorambucil、萘氮芥chlornaphazine、胆磷酰胺chlorophosphamide、雌莫司汀estramustine、异环磷酰胺ifosfamide、双氯乙基甲胺mechlorethamine、盐酸氧氮芥mechlorethamineoxidehydrochloride、美法仑melphalan、新氮芥novembichin、苯芥胆甾醇phenesterine、泼尼莫司汀prednimustine、曲磷胺trofosfamide、尿嘧啶氮芥uracilmustard；亚硝脲类nitrosoureas，诸如卡莫司汀carmustine、氯脲菌素chlorozotocin、福莫司汀fotemustine、洛莫司汀lomustine、尼莫司汀nimustine和雷莫司汀ranimnustine；抗生素类，诸如烯二炔类抗生素enediyne如加利车霉素calicheamicin，尤其是加利车霉素γ1I和加利车霉素ωI1参见例如Nicolaouetal.,Angew.ChemIntl.Ed.Engl.,33:183-1861994；CDP323，一种口服α-4整联蛋白抑制剂；蒽环类抗生素dynemicin，包括dynemicinA；埃斯波霉素esperamicin；以及新制癌素neocarzinostatin发色团和相关色蛋白烯二炔类抗生素发色团、阿克拉霉素aclacinomysin、放线菌素actinomycin、氨茴霉素authramycin、偶氮丝氨酸azaserine、博来霉素bleomycin、放线菌素Ccactinomycin、carabicin、洋红霉素carminomycin、嗜癌霉素carzinophilin、色霉素chromomycin、放线菌素Ddactinomycin、柔红霉素daunorubicin、地托比星detorubicin、6-二氮-5-氧-L-正亮氨酸、多柔比星doxorubicin包括吗啉代多柔比星、氰基吗啉代多柔比星、2-吡咯代多柔比星、盐酸多柔比星脂质体注射剂脂质体多柔比星TLCD-99PEG化脂质体多柔比星和脱氧多柔比星、表柔比星epirubicin、依索比星esorubicin、伊达比星idarubicin、麻西罗霉素marcellomycin、丝裂霉素类mitomycins诸如丝裂霉素C、霉酚酸mycophenolicacid、诺拉霉素nogalamycin、橄榄霉素olivomycin、培洛霉素peplomycin、泊非霉素porfiromycin、嘌呤霉素puromycin、三铁阿霉素quelamycin、罗多比星rodorubicin、链黑菌素streptonigrin、链佐星streptozocin、杀结核菌素tubercidin、乌苯美司ubenimex、净司他丁zinostatin、佐柔比星zorubicin；抗代谢物类，诸如甲氨蝶呤、吉西他滨gemcitabine替加氟tegafur卡培他滨capecitabine埃坡霉素epothilone和5-氟尿嘧啶5-FU；叶酸类似物，诸如二甲叶酸denopterin、甲氨蝶呤、蝶酰三谷氨酸pteropterin、三甲曲沙trimetrexate；嘌呤类似物，诸如氟达拉滨fludarabine、6-巯基嘌呤mercaptopurine、硫咪嘌呤thiamiprine、硫鸟嘌呤thioguanine；嘧啶类似物，诸如安西他滨ancitabine、阿扎胞苷azacitidine、6-氮尿苷、卡莫氟carmofur、阿糖胞苷cytarabine、双脱氧尿苷dideoxyuridine、去氧氟尿苷doxifluridine、依诺他滨enocitabine、氟尿苷floxuridine；雄激素类，诸如卡鲁睾酮calusterone、丙酸屈他雄酮dromostanolonepropionate、表硫雄醇epitiostanol、美雄烷mepitiostane、睾内酯testolactone；抗肾上腺类，诸如氨鲁米特aminoglutethimide、米托坦mitotane、曲洛司坦trilostane；叶酸补充剂，诸如亚叶酸frolinicacid；醋葡醛内酯aceglatone；醛磷酰胺糖苷aldophosphamideglycoside；氨基乙酰丙酸aminolevulinicacid；恩尿嘧啶eniluracil；安吖啶amsacrine；bestrabucil；比生群bisantrene；依达曲沙edatraxate；地磷酰胺defofamine；地美可辛demecolcine；地吖醌diaziquone；elfornithine；依利醋铵elliptiniumacetate；epothilone；依托格鲁etoglucid；硝酸镓；羟脲hydroxyurea；香菇多糖lentinan；氯尼达明lonidainine；美登木素生物碱类maytansinoids，诸如美登素maytansine和安丝菌素ansamitocin；米托胍腙mitoguazone；米托蒽醌mitoxantrone；莫哌达醇mopidanmol；二胺硝吖啶nitraerine；喷司他丁pentostatin；蛋氨氮芥phenamet；吡柔比星pirarubicin；洛索蒽醌losoxantrone；2-乙基酰肼ethylhydrazide；丙卡巴肼procarbazine；多糖复合物JHSNaturalProducts，Eugene，OR；雷佐生razoxane；根霉素rhizoxin；西索菲兰sizofiran；螺旋锗spirogermanium；细交链孢菌酮酸tenuazonicacid；三亚胺醌triaziquone；2,2’,2”-三氯三乙胺；单端孢菌素类trichothecenes尤其是T-2毒素、疣孢菌素verracurinA、杆孢菌素roridinA和蛇行菌素anguidine；乌拉坦urethan；长春地辛vindesine；达卡巴嗪dacarbazine；甘露醇氮芥mannomustine；二溴甘露醇mitobronitol；二溴卫矛醇mitolactol；哌泊溴烷pipobroman；gacytosine；阿糖胞苷arabinoside“Ara-C”；塞替派thiotepa；类紫杉醇taxoid，例如帕利他塞paclitaxel清蛋白改造的纳米颗粒剂型帕利他塞ABRAXANETM和多西他塞docetaxel苯丁酸氮芥chloranbucil；6-硫鸟嘌呤thioguanine；巯基嘌呤mercaptopurine；甲氨蝶呤methotrexate；铂剂，诸如顺铂cisplatin、奥沙利铂oxaliplatin例如和卡铂carboplatin；长春药类vincas，其阻止微管蛋白聚合形成微管，包括长春碱vinblastine长春新碱vincristine长春地辛vindesine、和长春瑞滨vinorelbine依托泊苷etoposideVP-16；异环磷酰胺ifosfamide；米托蒽醌mitoxantrone；亚叶酸leucovorin；能灭瘤novantrone；依达曲沙edatrexate；道诺霉素daunomycin；氨基蝶呤aminopterin；伊本膦酸盐ibandronate；拓扑异构酶抑制剂RFS2000；二氟甲基鸟氨酸DMFO；类维A酸retinoids，诸如维A酸retinoicacid，包括贝沙罗汀bexarotene二膦酸盐类bisphosphonates，诸如氯膦酸盐clodronate例如或、依替膦酸钠etidronateNE-58095、唑来膦酸唑来膦酸盐zoledronicacidzoledronate阿伦膦酸盐alendronate帕米膦酸盐pamidronate替鲁膦酸盐tiludronate或利塞膦酸盐risedronate以及曲沙他滨troxacitabine1,3-二氧戊环核苷胞嘧啶类似物；反义寡核苷酸，特别是抑制牵涉异常细胞增殖的信号途经中的基因表达的反义寡核苷酸，诸如例如PKC-α、Raf、H-Ras和表皮生长因子受体EGF-R；疫苗，诸如疫苗和基因疗法疫苗，例如疫苗、疫苗和疫苗；拓扑异构酶1抑制剂例如；rmRH例如；BAY439006sorafenib；Bayer；SU-11248sunitinib，Pfizer；哌立福辛perifosine，COX-2抑制剂如塞来考昔celecoxib或艾托考昔etoricoxib，蛋白体抑制剂例如PS341；bortezomibCCI-779；tipifarnibR11577；orafenib，ABT510；Bcl-2抑制剂，诸如oblimersensodiumpixantrone；EGFR抑制剂见下文定义；酪氨酸激酶抑制剂见下文定义；丝氨酸-苏氨酸激酶抑制剂，诸如雷帕霉素rapamycinsirolimus，；法尼基转移酶抑制剂，诸如lonafarnibSCH6636，SARASARTM；及任何上述各项的药学可接受盐、酸或衍生物；以及两种或更多种上述各项的组合，诸如CHOP环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松龙联合疗法的缩写和FOLFOX奥沙利铂ELOXATINTM联合5-FU和亚叶酸的治疗方案的缩写。如本文中定义的化疗剂包括起调节、降低、阻断或抑制可促进癌生长的激素效果作用的“抗激素剂”或“内分泌治疗剂”类。它们自身可以是激素，包括但不限于：具有混合的激动剂拮抗剂特性的抗雌激素类，包括他莫昔芬tamoxifen4-羟基他莫昔芬、托瑞米芬toremifene艾多昔芬idoxifene、屈洛昔芬droloxifene、雷洛昔芬raloxifene曲沃昔芬trioxifene、那洛昔芬keoxifene，和选择性雌激素受体调节剂类SERM，诸如SERM3；没有激动剂特性的纯的抗雌激素类，诸如氟维司群fulvestrant和EM800此类药剂可阻断雌激素受体ER二聚化、抑制DNA结合、提高ER周转、和或遏制ER水平；芳香酶抑制剂类，包括类固醇芳香酶抑制剂类，诸如福美坦formestane和依西美坦exemestane和非类固醇芳香酶抑制剂类，诸如阿那曲唑anastrazole来曲唑letrozole和氨鲁米特aminoglutethimide，和其它芳香酶抑制剂类，包括伏氯唑vorozole醋酸甲地孕酮megestrolacetate法倔唑fadrozole和45-咪唑；促黄体生成激素释放激素激动剂类，包括亮丙瑞林leuprolide和、戈舍瑞林goserelin、布舍瑞林buserelin和曲普瑞林tripterelin；性类固醇类sexsteroids，包括妊娠素类progestine，诸如醋酸甲地孕酮megestrolacetate和醋酸甲羟孕酮medroxyprogesteroneacetate，雌激素类，诸如二乙基己烯雌酚diethylstilbestrol和普雷马林premarin，和雄激素类类视黄酸类，诸如氟甲睾酮fluoxymesterone、所有反式视黄酸transretionicacid和芬维A胺fenretinide；奥那司酮onapristone；抗孕酮类；雌激素受体下调剂类ERD；抗雄激素类，诸如氟他米特flutamide、尼鲁米特nilutamide和比卡米特bicalutamide；及任何上述物质的药剂学可接受的盐、酸或衍生物；以及两种或多种上述物质的组合。术语“前药”在用于本申请时指与母药parentdrug相比对肿瘤细胞的细胞毒性较小并能够酶促活化或转变为更具活性母药形式的药用活性物质的前体或衍生物形式。参见例如Wilman,“ProdrugsinCancerChemotherapy”BiochemicalSocietyTransactions,14,pp.375-382,615thMeetingBelfast1986和Stellaetal.,“Prodrugs:AChemicalApproachtoTargetedDrugDelivery,”DirectedDrugDelivery,Borchardtetal.,ed.,pp.247-267,HumanaPress1985。本发明的前药包括但不限于含磷酸盐酯前药、含硫代磷酸盐酯前药、含硫酸盐酯前药、含肽前药、D-氨基酸修饰前药、糖基化前药、含β-内酰胺前药、含任选取代苯氧基乙酰胺的前药或含任选取代苯乙酰胺的前药、可转化为更具活性而无细胞毒性的药物的5-氟胞嘧啶和其它5-氟尿苷前药。可衍生为本发明使用的前药形式的细胞毒性药物的例子包括但不限于上文描述的那些化疗剂。“生长抑制剂”在用于本文时指抑制细胞例如在体外或在体内其生长依赖于PD-L1表达的细胞生长的化合物或组合物。生长抑制剂的例子包括阻断细胞周期行进处于S期以外的位置的药剂，诸如诱导G1停滞和M期停滞的药剂。经典的M期阻断剂包括长春药类vincas长春新碱vincristine和长春碱vinblastine、紫杉烷类taxanes、和拓扑异构酶II抑制剂诸如多柔比星doxorubicin、表柔比星epirubicin、柔红霉素daunorubicin、依托泊苷etoposide和博来霉素bleomycin。那些阻滞G1的药剂也溢出进入S期停滞，例如DNA烷化剂类诸如他莫昔芬tamoxifen、泼尼松prednisone、达卡巴嗪dacarbazine、双氯乙基甲胺mechlorethamine、顺铂cisplatin、甲氨蝶呤methotrexate、5-氟尿嘧啶5-fluorouracil和ara-C。更多信息可参见TheMolecularBasisofCancer,MendelsohnandIsrael,eds.,Chapter1,entitled"Cellcycleregulation,oncogenes,andantineoplasticdrugs"byMurakamietal.WBSaunders:Philadelphia,1995，尤其是第13页。紫杉烷类帕利他赛paclitaxel和多西他赛docetaxel是衍生自紫杉树的抗癌药。衍生自欧洲紫杉的多西他赛Rhone-PoulencRorer是帕利他赛Bristol-MyersSquibb的半合成类似物。帕利他赛和多西他赛促进由微管蛋白二聚体装配成微管并通过防止解聚使微管稳定，导致对细胞中有丝分裂的抑制。“放射疗法”指使用定向伽马射线或贝塔射线来诱发对细胞的足够损伤，以限制细胞正常发挥功能的能力或全然破坏细胞。应当领会，本领域知道许多方式来确定治疗的剂量和持续时间。典型的治疗作为一次施用来给予，而典型的剂量范围为每天10-200个单位戈瑞Gray。“个体”或“受试者”指哺乳动物。哺乳动物包括但不限于驯养动物例如牛、绵羊、猫、犬、和马、灵长类例如人和非人灵长类诸如猴、兔、和啮齿类例如小鼠和大鼠。在某些实施方案中，个体或受试者是人。术语“并行”在本文中用于指施用两种或更多种治疗剂，其中至少部分施用在时间上交叠。因而，并行施用包括如下的剂量给药方案，一种或多种药剂的施用中断后继续施用一种或多种其它药剂。“降低或抑制”指引起20％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、或更大的总体降低的能力。降低或抑制可以指所治疗的病症的症状、转移的存在或大小、或原发性肿瘤的大小。术语“包装插页”用于指通常包括在治疗用产品的商业包装中的说明书，它们包含有关涉及此类治疗用产品应用的适应征、用法、剂量、施用、组合疗法、禁忌症和或警告的信息。“制品”是包含至少一种试剂，例如用于治疗疾病或病症例如癌症的药物或用于特异性检测本文所述生物标志物的探针的任何制造物例如包装或容器或试剂盒。在某些实施方案中，制造物或试剂盒以用于实施本文所述方法的单位推销、分销或销售。“目标受众”指接受如通过推销或做广告尤其为了特定用途、治疗、或适应症进行的特定药物宣传或意图进行的特定药物宣传的人群或机构，诸如个体，群体，报纸、医学文献、和杂志读者，电视或因特网观众，无线电或因特网听众，内科医生，药品公司等。在本文中使用时，短语“基于”意味着关于一种或多种生物标志物的信息用于告知治疗决定、包装插页上提供的信息、或营销促销指导、等。如本领域技术人员理解的，本文中提述“约”某值或参数包括且描述针对该值或参数本身的实施方案。例如，提述“约X”的描述包括对“X”的描述。应当理解，本文中描述的方面和实施方案包括由和或基本上由各方面和实施方案“组成”。如本文中使用的，单数形式“一个”、“一种”和“所述该”包括复数提及物，除非另外指示。I.方法和用途本文中提供的是利用PD-L1生物标志物的方法。特别是，提供利用PD-L1轴结合拮抗剂和PD-L1生物标志物的方法。诊断方法本文中提供的是用于鉴定更有可能响应PD-L1轴结合拮抗剂治疗的具有疾病或病症的个体的方法，该方法包括：测定来自该个体的样品中PD-L1生物标志物的存在，其中该样品中存在PD-L1生物标志物指示该个体更有可能响应该PD-L1轴结合拮抗剂治疗，并提供该个体会更有可能响应PD-L1轴结合拮抗剂治疗的推荐。本文中进一步提供的是用于预测具有疾病或病症的个体对PD-L1轴结合拮抗剂治疗的响应性的方法，该方法包括：测定来自该个体的样品中PD-L1生物标志物的存在，其中该样品中存在PD-L1生物标志物指示该个体更有可能响应该PD-L1轴结合拮抗剂治疗，并提供该个体会具有升高的可能性响应PD-L1轴结合拮抗剂治疗的推荐。本文中进一步提供的是用于确定具有疾病或病症的个体会展现受益于PD-L1轴结合拮抗剂治疗的可能性的方法，该方法包括：测定来自该个体的样品中PD-L1生物标志物的存在，其中该样品中存在PD-L1生物标志物指示该个体具有升高的可能性受益于该PD-L1轴结合拮抗剂治疗，并提供该个体会具有升高的可能性受益于PD-L1轴结合拮抗剂治疗的推荐。本文中进一步提供的是用于为具有疾病或病症的个体选择疗法的方法，该方法包括：测定来自该个体的样品中PD-L1生物标志物的存在，并基于该样品中PD-L1生物标志物的存在提供为该个体选择的疗法包含PD-L1轴结合拮抗剂治疗的推荐。在一些实施方案中，该方法进一步包括将有效量的PD-L1轴结合拮抗剂施用于该个体。在一些实施方案中，PD-L1生物标志物选自下组：PD-L1，PD-1，PD-L2及其任意组合。在一些实施方案中，PD-L1生物标志物是免疫相关标志物。免疫相关标志物指由免疫细胞或其它细胞例如肿瘤细胞，内皮细胞，成纤维细胞或其它基质细胞表达的标志物。如果由免疫细胞以外的细胞表达的话，标志物可以涉及调节免疫细胞生物学或功能，诸如活化，引发，抗原识别和呈递，细胞因子和趋化因子生成，增殖，迁移，存活，抗体生成等等。在一些实施方案中，免疫相关标志物是T细胞相关标志物。在一些实施方案中，T细胞相关标志物选自下组：CD8A，IFN-g，EOMES，粒酶-A，CXCL9及其任意组合。在一些实施方案中，免疫相关标志物选自下组：CX3CL1，CD45RO，IDO1，半乳凝素9，MIC-A，MIC-B，CTLA-4及其任意组合。在一些实施方案中，PD-L1生物标志物的存在指示当用PD-L1轴结合拮抗剂治疗个体时该个体有可能具有增大的临床受益。在一些实施方案中，增大的临床受益包括下述一项或多项的相对增大：总体存活OS，无进展存活PFS，完全响应CR，部分响应PR及其组合。在一些实施方案中，当0％的样品包含PD-L1生物标志物时，它是样品中缺失的。在一些实施方案中，当超过0％的样品包含PD-L1生物标志物时，它是样品中存在的。在一些实施方案中，至少1％的样品中存在PD-L1生物标志物。在一些实施方案中，至少5％的样品中存在PD-L1生物标志物。在一些实施方案中，至少10％的样品中存在PD-L1生物标志物。在一些实施方案中，使用选自下组的方法检测样品中的PD-L1生物标志物：FACS，Western印迹，ELISA，免疫沉淀，免疫组织化学，免疫荧光，放射免疫测定法，点印迹，免疫检测方法，HPLC，表面等离振子共振，光谱术，质谱术，HPLC，qPCR，RT-qPCR，多重qPCR或RT-qPCR，RNA-seq，微阵列分析，SAGE，MassARRAY技术，和FISH，及其组合。在一些实施方案中，通过蛋白质表达检测样品中的PD-L1生物标志物。在一些实施方案中，通过免疫组织化学IHC测定蛋白质表达。在一些实施方案中，使用抗PD-L1抗体检测PD-L1生物标志物。在一些实施方案中，通过IHC以弱染色强度检测PD-L1生物标志物。在一些实施方案中，通过IHC以中等染色强度检测PD-L1生物标志物。在一些实施方案中，通过IHC以强染色强度检测PD-L1生物标志物。在一些实施方案中，使用蛋白质表达分析诸如IHC分析在肿瘤细胞，肿瘤浸润性免疫细胞或其组合上检测PD-L1生物标志物。肿瘤浸润性免疫细胞包括但不限于肿瘤内免疫细胞，肿瘤周围免疫细胞或其任意组合，其它肿瘤基质细胞例如成纤维细胞。此类肿瘤浸润性免疫细胞可以是T淋巴细胞诸如CD8+T淋巴细胞和或CD4+T淋巴细胞，B淋巴细胞，或其它骨髓谱系细胞，包括粒细胞嗜中性细胞，嗜曙红细胞，嗜碱性细胞，单核细胞，巨噬细胞，树突细胞即指状树突细胞，组织细胞，和天然杀伤细胞。在一些实施方案中，以膜染色，胞质染色及其组合检测PD-L1生物标志物的染色。在其它实施方案中，以样品中没有或无染色检测PD-L1生物标志物的缺失。在一些实施方案中，通过核酸表达检测样品中的PD-L1生物标志物。在一些实施方案中，使用qPCR，rtPCR，RNA-seq，多重qPCR或RT-qPCR，微阵列分析，SAGE，MassARRAY技术，或FISH测定核酸表达。在一些实施方案中，使用核酸表达诸如qPCR分析在肿瘤细胞，肿瘤浸润性免疫细胞，基质细胞及其任意组合上检测PD-L1生物标志物。在任何方法、测定法和或试剂盒的一些实施方案中，PD-L1轴结合拮抗剂选自下组：PD-L1结合拮抗剂和PD-1结合拮抗剂。在任何方法、测定法和或试剂盒的一些实施方案中，PD-L1轴结合拮抗剂是PD-L1结合拮抗剂。在任何方法、测定法和或试剂盒的一些实施方案中，PD-L1结合拮抗剂抑制PD-L1结合它的配体结合配偶。在任何方法、测定法和或试剂盒的一些实施方案中，PD-L1结合拮抗剂抑制PD-L1结合PD-1。在任何方法、测定法和或试剂盒的一些实施方案中，PD-L1结合拮抗剂抑制PD-L1结合B7-1。在任何方法、测定法和或试剂盒的一些实施方案中，PD-L1结合拮抗剂抑制PD-L1结合PD-1和B7-1二者。在任何方法、测定法和或试剂盒的一些实施方案中，PD-L1结合拮抗剂是抗体。在任何方法、测定法和或试剂盒的一些实施方案中，抗体是单克隆抗体。在任何方法、测定法和或试剂盒的一些实施方案中，抗体是人抗体，人源化抗体或嵌合抗体。在任何方法、测定法和或试剂盒的一些实施方案中，PD-L1轴结合拮抗剂是PD-1结合拮抗剂。在任何方法、测定法和或试剂盒的一些实施方案中，PD-1结合拮抗剂抑制PD-1结合它的配体结合配偶。在任何方法、测定法和或试剂盒的一些实施方案中，PD-1结合拮抗剂抑制PD-1结合PD-L1。在任何方法、测定法和或试剂盒的一些实施方案中，PD-1结合拮抗剂抑制PD-1结合PD-L2。在任何方法、测定法和或试剂盒的一些实施方案中，PD-1结合拮抗剂抑制PD-1结合PD-L1和PD-L2二者。在一些实施方案中，自个体获得的样品选自下组：组织，全血，血浆，血清及其组合。在一些实施方案中，样品是组织样品。在一些实施方案中，样品是肿瘤组织样品。在一些实施方案中，肿瘤组织样品包含肿瘤细胞，肿瘤浸润性免疫细胞，基质细胞或其任意组合。在一些实施方案中，样品是在PD-L1轴结合拮抗剂治疗之前获得的。在一些实施方案中，组织样品是福尔马林固定和石蜡包埋的，存档的，新鲜的或冷冻的。在一些实施方案中，样品是全血。在一些实施方案中，全血包含免疫细胞，循环肿瘤细胞及其任意组合。在一些实施方案中，疾病或病症为增殖性疾病或病症。在一些实施方案中，疾病或病症为免疫相关疾病或病症。在一些实施方案中，疾病或病症为癌症。在一些实施方案中，癌症为非小细胞肺癌，小细胞肺癌，肾细胞癌，结肠直肠癌，卵巢癌，乳腺癌，胰腺癌，胃癌，膀胱癌，食道癌，间皮瘤，黑素瘤，头和颈癌，甲状腺癌，肉瘤，前列腺癌，成胶质细胞瘤，宫颈癌，胸腺癌，白血病，淋巴瘤，骨髓瘤，蕈样肉芽肿，梅克尔细胞癌，和其它血液学恶性肿瘤。可以基于本领域中已知的任何适宜标准定性和或定量地测定生物标志物例如PD-L1的存在和或表达水平量，所述标准包括但不限于DNA、mRNA、cDNA、蛋白质、蛋白质片段和或基因拷贝数。在某些实施方案中，第一样品中生物标志物的存在和或表达水平量相比于第二样品中的存在缺失和或表达水平量增加或升高。在某些实施方案中，第一样品中生物标志物的存在缺失和或表达水平量相比于第二样品中的存在和或表达水平量减少或降低。在某些实施方案中，第二样品是参照样品、参照细胞、参照组织、对照样品、对照细胞或对照组织。本文中描述了用于测定基因的存在缺失和或表达水平量的其他公开内容。在任何方法的一些实施方案中，升高的表达指生物标志物例如蛋白质或核酸例如基因或mRNA水平中相比于参照样品、参照细胞、参照组织、对照样品、对照细胞或对照组织的任意的约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或更高的总体增加，其通过标准的本领域已知方法诸如本文中描述的那些检测。在某些实施方案中，升高的表达指样品中生物标志物的表达水平量的增加，其中所述增加是参照样品、参照细胞、参照组织、对照样品、对照细胞或对照组织中相应生物标志物表达水平量的任意的至少约1.5倍、1.75倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、25倍、50倍、75倍或100倍。在一些实施方案中，升高的表达指相比参照样品、参照细胞、参照组织、对照样品、对照细胞、对照组织或内部对照例如持家基因高约1.5倍、约1.75倍、约2倍、约2.25倍、约2.5倍、约2.75倍、约3.0倍或约3.25倍的总体增加。在任何方法的一些实施方案中，降低的表达指生物标志物例如蛋白质或核酸例如基因或mRNA水平中相比于参照样品、参照细胞、参照组织、对照样品、对照细胞或对照组织的任意的约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或更高的总体降低，其通过标准的本领域已知方法诸如本文中描述的那些检测。在某些实施方案中，降低的表达指样品中生物标志物的表达水平量的降低，其中所述降低是参照样品、参照细胞、参照组织、对照样品、对照细胞或对照组织中相应生物标志物表达水平量的任意的至少约0.9倍、0.8倍、0.7倍、0.6倍、0.5倍、0.4倍、0.3倍、0.2倍、0.1倍、0.05倍或0.01倍。可通过许多方法学来分析样品中各种生物标志物的存在和或表达水平量，其中许多是本领域中已知且熟练技术人员理解的，包括但不限于免疫组织化学“IHC”、Western印迹分析、免疫沉淀、分子结合测定法、ELISA、ELIFA、荧光激活细胞分选“FACS”、MassARRAY、蛋白组学、基于血液的定量测定法如例如血清ELISA、生化酶活性测定法、原位杂交、Southern分析、Northern分析、全基因组测序、聚合酶链式反应“PCR”包括定量实时PCR“qRT-PCR”和其他扩增类型检测方法，如例如分支的DNA、SISBA、TMA等、RNA-Seq、FISH、微阵列分析、基因表达概况分析、和或基因表达系列分析“SAGE”，以及可通过蛋白质、基因和或组织阵列分析实施的许多种测定法中的任一种。用于评估基因和基因产物状态的典型方案见于例如Ausubeletal.,eds.,1995,CurrentProtocolsInMolecularBiology，Units2NorthernBlotting,4SouthernBlotting,15Immunoblotting和18PCRAnalysis。还可使用多重免疫测定法如那些可从RulesBasedMedicine或MesoScaleDiscovery“MSD”获得的。在一些实施方案中，使用包括以下的方法测定生物标志物的存在和或表达水平量：a在样品如患者癌症样品上实施基因表达概况分析、PCR诸如rtPCR或qRT-PCR、RNA-seq、微阵列分析、SAGE、MassARRAY技术、或FISH；并b测定生物标志物在样品中的存在和或表达水平量。在一些实施方案中，微阵列方法包括使用微阵列芯片，其具有一种或多种能在严格条件下与编码上文所述基因的核酸分子杂交的核酸分子或具有一种或多种能与一种或多种由上文所述基因编码的蛋白质结合的多肽诸如肽或抗体。在一个实施方案中，PCR方法是qRT-PCR。在一个实施方案中，PCR方法是多重PCR。在一些实施方案中，通过微阵列测量基因表达。在一些实施方案中，通过qRT-PCR测量基因表达。在一些实施方案中，通过多重PCR来测量表达。用于评估细胞中mRNA的方法是众所周知的，包括例如使用互补DNA探针的杂交测定法诸如使用经标记的特异于一种或多种基因的核糖核酸探针的原位杂交、Northern印迹和相关技术和各种核酸扩增测定法诸如使用特异于一种或多种基因的互补引物的RT-PCR，及其它扩增型检测方法，诸如例如分支DNA、SISBA、TMA等。可以使用Northern、点印迹或PCR分析方便地对来自哺乳动物的样品测定mRNA。另外，此类方法可以包括一个或多个如下步骤，其容许测定生物学样品中靶mRNA的水平例如通过同时检查“持家”基因诸如肌动蛋白家族成员的比较性对照mRNA序列的水平。任选的是，可以测定所扩增靶cDNA的序列。任选方法包括通过微阵列技术在组织或细胞样品中检查或检测mRNA如靶mRNA的方案。使用核酸微阵列，将来自测试和对照组织样品的测试和对照mRNA样品逆转录并标记以生成cDNA探针。然后，将探针与固定化于固体支持物上的核酸阵列杂交。阵列配置为使得阵列每个成员的序列和位置是已知的。例如，可将其表达与抗血管生成疗法的增加或降低的临床益处相关的基因选择集在固体支持物上呈阵列。经标记探针与特定阵列成员的杂交指示得到该探针的样品表达该基因。依照一些实施方案，通过观察前述基因的蛋白质表达水平来测量存在和或表达水平量。在某些实施方案中，所述方法包括使生物学样品与针对本文所述生物标志物的抗体例如抗PD-L1抗体在允许生物标志物结合的条件下接触，并检测抗体与生物标志物之间是否形成复合物。这类方法可以是体外或体内方法。在一个实施方案中，使用抗体来选择符合使用PD-L1轴结合拮抗剂疗法的资格的受试者，例如用于选择患者的生物标志物。在某些实施方案中，使用IHC和染色方案来检查样品中生物标志物蛋白质的存在和或表达水平量。已显示对组织切片的IHC染色是一种测定或检测样品中蛋白质的存在的可靠方法。在任何方法、测定法和或试剂盒的一些实施方案中，PD-L1生物标志物为PD-L1。在一些实施方案中，通过免疫组织化学来检测PD-L1。在一些实施方案中，来自个体的样品中升高的PD-L1生物标志物表达为升高的蛋白质表达，而且在又一些实施方案中，是使用IHC测定的。在一个实施方案中，使用包括下述的方法来测定生物标志物的表达水平：a用抗体对样品诸如受试者癌症样品实施IHC分析；和b测定样品中生物标志物的表达水平。在一些实施方案中，IHC染色强度是相对于参照确定的。在一些实施方案中，参照为参照值。在一些实施方案中，参照为参照样品例如对照细胞系染色样品或来自非癌症患者的组织样品。IHC可与另外的技术如形态学染色和或荧光原位杂交组合实施。IHC有两种一般性方法；直接和间接测定法。依照第一种测定法，直接测定抗体对靶抗原的结合。该直接测定法使用经标记的试剂，如荧光标签或酶标记的一抗，其可以在没有别的抗体相互作用的情况下可视化。在典型的间接测定法中，未缀合的一抗结合抗原，然后经标记的二抗结合该一抗。在二抗缀合于酶标记物的情况下，添加生色或产荧光底物以提供抗原的可视化。发生信号扩增，因为几个二抗可以与一抗上的不同表位反应。用于IHC的一抗和或二抗通常用可检测模块标记。存在大量标记，其一般可分组成以下类别：a放射性同位素，如35S、14C、125I、3H和131I；b胶体金颗粒；c荧光标记物，包括但不限于稀土螯合物铕螯合物、TexasRed、罗丹明、荧光素、丹酰、丽丝胺Lissamine、伞形酮umbelliferone、藻红蛋白phycocrytherin、藻蓝蛋白、或商品化的荧光团如SPECTRUMORANGE7和SPECTRUMGREEN7和或上述任意一种或多种的衍生物；d存在各种酶-底物标记物，且美国专利No.4,275,149提供了对其中一些的综述。酶标记物的例子包括萤光素酶例如萤火虫萤光素酶和细菌萤光素酶；美国专利No.4,737,456、萤光素、2,3-二氢酞嗪二酮dihydrophthalazinedione、苹果酸脱氢酶、脲酶、过氧化物酶如辣根过氧化物酶HRPO、碱性磷酸酶、β-半乳糖苷酶、葡糖淀粉酶、溶菌酶、糖氧化酶例如葡萄糖氧化酶、半乳糖氧化酶、和葡萄糖-6-磷酸脱氢酶、杂环氧化酶如尿酸酶和黄嘌呤氧化酶、乳过氧化物酶lactoperoxidase、微过氧化物酶microperoxidase等。酶-底物组合的例子包括，例如辣根过氧化物酶HRPO和作为底物的过氧化氢酶；碱性磷酸酶AP和作为生色底物的对硝基苯基磷酸；和β-D-半乳糖苷酶β-D-Gal与生色底物例如对硝基苯基-β-D-半乳糖苷酶或产荧光底物例如4-甲基伞形基methylumbelliferyl-β-D-半乳糖苷酶。对于这些的一般性综述，参见美国专利No.4,275,149和4,318,980。在任何方法的一些实施方案中，使用抗PD-L1诊断性抗体即一抗通过免疫组织化学来检测PD-L1。在一些实施方案中，PD-L1诊断性抗体特异性结合人PD-L1。在一些实施方案中，PD-L1诊断性抗体为非人抗体。在一些实施方案中，PD-L1诊断性抗体为大鼠、小鼠、或家兔抗体。在一些实施方案中，PD-L1诊断性抗体为单克隆抗体。在一些实施方案中，PD-L1诊断性抗体是直接标记的。可将如此制备的标本封固并盖上盖玻片。然后确定载玻片评估，例如使用显微镜，并可采用本领域中常规使用的染色强度标准。在一个实施方案中，理解当使用IHC检查来自肿瘤的细胞和或组织时，通常在肿瘤细胞和或组织中测定或评估染色相对于可能存在于样品中的基质或周围组织。在一些实施方案中，理解的是，当使用IHC检查来自肿瘤的细胞和或组织时，染色包括肿瘤浸润性免疫细胞，包括肿瘤内或肿瘤周围的免疫细胞中的测定或评估。在一些实施方案中，在0％的样品中，在至少1％的样品中，在至少5％的样品中，在至少10％的样品中通过IHC检测PD-L1生物标志物的存在。在任何方法、测定法和或试剂盒的一些实施方案中，通过IHC以任何强度的PD-L1染色检测PD-L1生物标志物的存在。在一些实施方案中，通过IHC以弱染色强度检测PD-L1生物标志物。在一些实施方案中，通过IHC以中等染色强度检测PD-L1生物标志物。在一些实施方案中，通过IHC以强染色强度检测PD-L1生物标志物。在一些实施方案中，通过IHC在肿瘤细胞，肿瘤浸润性免疫细胞及其组合中检测PD-L1生物标志物。适合在IHC中使用的抗PD-L1抗体是本领域公知的。普通技术人员理解，可以使用例如本文中公开的IHC方案通过与抗PD-L1抗体比较来鉴定和表征别的合适的抗PD-L1抗体。使用胎盘和扁桃体组织强PD-L1染色强度；经重组人PD-L1转染的HEK-293细胞不同程度的PD-L1染色强度，弱，中等和强强度例示阳性组织对照。对于例示性的PD-L1IHC标准，可以见下文。在一些实施方案中，下文提供PD-L1IHC诊断性评估的标准：在备选的方法中，可使样品与特异于所述生物标志物的抗体在足以形成抗体-生物标志物复合物的条件下接触，然后检测该复合物。可以许多途径来检测生物标志物的存在，如通过Western印迹和ELISA规程，其用于测定很多种组织和样品，包括血浆或血清。有大量使用这类测定形式的免疫测定技术，参见例如美国专利No.4,016,043、4,424,279和4,018,653。这些包括非竞争型的单位点和双位点二者或“三明治式”测定法，以及传统的竞争性结合测定法。这些测定法还包括经标记抗体对靶生物标志物的直接结合。选定的生物标志物在组织或细胞样品中的存在和或表达水平量还可经由功能性或基于活性的测定法来检查。例如，如果生物标志物是酶，可以进行本领域中已知的测定法来测定或检测给定的酶活性在组织或细胞样品中的存在。在某些实施方案中，针对测定的生物标志物的量中的差异和使用的样品质量中的可变性，以及测定轮数之间的变异性两者将样品标准化。这类标准化可通过检测并纳入特定标准化生物标志物包括公知的看家基因表达来实现。或者，标准化可基于所有测定基因或其较大子集的均值或中值信号全局标准化办法。在一个基因接一个基因的基础上，将受试者肿瘤mRNA或蛋白质的测量的经标准化的量与在参照集中发现的量比较。每种mRNA或蛋白质每份测试肿瘤每位受试者的经标准化表达水平可表示为在参照集中测量的表达水平的百分数。在要分析的特定受试者样品中测量的存在和或表达水平量将落在该范围内的某个百分数处，这可通过本领域中公知的方法来测定。在一个实施方案中，所述样品是临床样品。在另一个实施方案中，所述样品用在诊断性测定法中。在一些实施方案中，所述样品从原发性或转移性肿瘤获得。经常使用组织活组织检查biopsy来获得肿瘤组织的代表性的片块。或者，可以以已知或认为含有感兴趣肿瘤细胞的组织或流体的形式间接获得肿瘤细胞。例如，可通过切除、支气管镜检、细针抽吸、支气管刷检、或从痰、胸膜液或血液获得肺癌损伤的样品。可从癌症或肿瘤组织或从其他身体样品如尿液、痰、血清或血浆检测基因或基因产物。上文论述的用于检测癌性样品中靶基因或基因产物的相同技术可应用于其他身体样品。癌细胞可能从癌损伤脱落并出现在这类身体样品中。通过筛选这类身体样品，可实现对这些癌症的简单的早期诊断。另外，通过测试这类身体样品中的靶基因或基因产物能更容易地监测治疗的进展。在某些实施方案中，参照样品、参照细胞、参照组织、对照样品、对照细胞或对照组织是来自同一受试者或个体的单一样品或组合的多重样品，其在不同于获得测试样品时的一个或多个时间点获得。例如，参照样品、参照细胞、参照组织、对照样品、对照细胞或对照组织在早于获得测试样品时的时间点从同一受试者或个体获得。如果参照样品在癌症的初始诊断期间获得而测试样品在癌症变成转移性时的更晚时候获得，那么这类参照样品、参照细胞、参照组织、对照样品、对照细胞或对照组织可以是有用的。在某些实施方案中，参照样品、参照细胞、参照组织、对照样品、对照细胞或对照组织是来自一个或多个并非该受试者或个体的健康个体的组合的多重样品。在某些实施方案中，参照样品、参照细胞、参照组织、对照样品、对照细胞或对照组织是来自患有疾病或病症例如癌症的、并非该受试者或个体的一个或多个个体的组合的多重样品。在某些实施方案中，参照样品、参照细胞、参照组织、对照样品、对照细胞或对照组织是来自并非该受试者或个体的一个或多个个体的正常组织的合并RNA样品或合并的血浆或血清样品。在某些实施方案中，参照样品、参照细胞、参照组织、对照样品、对照细胞或对照组织是来自患有疾病或病症例如癌症的、并非该受试者或个体的一个或多个个体的肿瘤组织的合并RNA样品或合并的血浆或血清样品。在一些实施方案中，样品为来自个体的组织样品。在一些实施方案中，组织样品为肿瘤组织样品例如活检组织。在一些实施方案中，组织样品为肺组织。在一些实施方案中，组织样品为肾组织。在一些实施方案中，组织样品为皮肤组织。在一些实施方案中，组织样品为胰腺组织。在一些实施方案中，组织样品为胃组织。在一些实施方案中，组织样品为膀胱组织。在一些实施方案中，组织样品为食道组织。在一些实施方案中，组织样品为间皮组织。在一些实施方案中，组织样品为乳腺组织。在一些实施方案中，组织样品为甲状腺组织。在一些实施方案中，组织样品为结肠直肠组织。在一些实施方案中，组织样品为头和颈组织。在一些实施方案中，组织样品为骨肉瘤组织。在一些实施方案中，组织样品为前列腺组织。在一些实施方案中，组织样品为卵巢组织，HCC肝，血细胞，淋巴结，骨骨髓。在任何方法的一些实施方案中，疾病或病症为肿瘤。在一些实施方案中，肿瘤为恶性癌性肿瘤即癌症。在一些实施方案中，肿瘤和或癌症为实体瘤或非实体或软组织肿瘤。软组织肿瘤的例子包括白血病例如慢性髓性白血病、急性髓性白血病、成人急性成淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、成熟B-细胞急性成淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、多形细胞性polymphocytic白血病、或毛细胞性白血病或淋巴瘤例如非何杰金Hodgkin氏淋巴瘤、皮肤T-细胞淋巴瘤、或何杰金氏病。实体瘤包括除血液、骨髓、或淋巴系统以外的身体组织的任何癌症。实体瘤可进一步分成上皮细胞起源的和非上皮细胞起源的。上皮细胞实体瘤的例子包括胃肠道、结肠、结直肠例如基样basaloid结直肠癌、乳腺、前列腺、肺、肾、肝、胰腺、卵巢例如子宫内膜样endometrioid卵巢癌、头和颈、口腔、胃、十二指肠、小肠、大肠、肛门、胆囊、阴唇、鼻咽、皮肤、子宫、男性生殖器官、泌尿器官例如尿路上皮癌、发育异常尿路上皮癌、移行细胞癌、膀胱、和皮肤的肿瘤。非上皮起源的实体瘤包括肉瘤、脑瘤、和骨瘤。在一些实施方案中，癌症为非小细胞肺癌NSCLC。在一些实施方案中，癌症为二线或三线局部晚期或转移性非小细胞肺癌。在一些实施方案中，癌症为腺癌。在一些实施方案中，癌症为鳞状细胞癌。在一些实施方案中，使用选自下组的方法在样品中检测PD-L1生物标志物：FACS，Western印迹，ELISA，免疫沉淀，免疫组织化学，免疫荧光，放射免疫测定法，点印迹，免疫检测方法，HPLC，表面等离振子共振，光谱术，质谱术，HPLC，qPCR，RT-qPCR，多重qPCR或RT-qPCR，RNA-seq，微阵列分析，SAGE，MassARRAY技术，和FISH，及其组合。在一些实施方案中，使用FACS分析检测PD-L1生物标志物。在一些实施方案中，PD-L1生物标志物为PD-L1。在一些实施方案中，在血液样品中检测PD-L1表达。在一些实施方案中，在血液样品中的循环免疫细胞上检测PD-L1表达。在一些实施方案中，循环免疫细胞为CD3+CD8+T细胞。在一些实施方案中，在分析之前，自血液样品分离免疫细胞。可以使用分离富集此类细胞群体的任何合适方法，包括但不限于细胞分选。在一些实施方案中，来自个体的样品中的PD-L1表达响应PD-L1PD-1轴途径的抑制剂诸如抗PD-L1抗体治疗而升高。在一些实施方案中，血液样品中的循环免疫细胞诸如CD3+CD8+T细胞上的PD-L1表达升高。治疗方法提供的是用于治疗个体中疾病或病症的方法，该方法包括：测定来自该个体的样品中PD-L1生物标志物的存在，并将有效量的PD-L1轴结合拮抗剂施用于该个体。本文中进一步提供的是用于治疗个体中疾病或病症的方法，其包括对该个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂，其中治疗基于来自该个体的样品中PD-L1生物标志物的存在。在一些实施方案中，PD-L1生物标志物选自下组：PD-L1，PD-1，PD-L2及其任意组合。在一些实施方案中，PD-L1生物标志物为免疫相关标志物。免疫相关标志物指由免疫细胞或其它细胞例如肿瘤细胞，内皮细胞，成纤维细胞或其它基质细胞表达的标志物。如果由免疫细胞以外的细胞表达的话，标志物可以涉及调节免疫细胞生物学或功能，诸如活化，引发，抗原识别和呈递，细胞因子和趋化因子生成，增殖，迁移，存活，抗体生成等等。在一些实施方案中，免疫相关标志物为T细胞相关标志物。在一些实施方案中，T细胞相关标志物选自下组：CD8A，IFN-g，EOMES，粒酶-A，CXCL9及其任意组合。在一些实施方案中，免疫相关标志物选自下组：CX3CL1，CD45RO，IDO1，半乳凝素9，MIC-A，MIC-B，CTLA-4及其任意组合。在一些实施方案中，PD-L1生物标志物的存在指示当用PD-L1轴结合拮抗剂治疗个体时该个体有可能具有增大的临床受益。在一些实施方案中，增大的临床受益包括下述一项或多项的相对增大：总体存活OS，无进展存活PFS，完全响应CR，部分响应PR及其组合。在一些实施方案中，当0％的样品包含PD-L1生物标志物时，它是样品中缺失的。在一些实施方案中，当超过0％的样品包含PD-L1生物标志物时，它是样品中存在的。在一些实施方案中，至少1％的样品中存在PD-L1生物标志物。在一些实施方案中，至少5％的样品中存在PD-L1生物标志物。在一些实施方案中，至少10％的样品中存在PD-L1生物标志物。在一些实施方案中，使用选自下组的方法检测样品中的PD-L1生物标志物：FACS，Western印迹，ELISA，免疫沉淀，免疫组织化学，免疫荧光，放射免疫测定法，点印迹，免疫检测方法，HPLC，表面等离振子共振，光谱术，质谱术，HPLC，qPCR，RT-qPCR，多重qPCR或RT-qPCR，RNA-seq，微阵列分析，SAGE，MassARRAY技术，和FISH，及其组合。在一些实施方案中，通过蛋白质表达检测样品中的PD-L1生物标志物。在一些实施方案中，通过免疫组织化学IHC测定蛋白质表达。在一些实施方案中，使用抗PD-L1抗体检测PD-L1生物标志物。在一些实施方案中，通过IHC以弱染色强度检测PD-L1生物标志物。在一些实施方案中，通过IHC以中等染色强度检测PD-L1生物标志物。在一些实施方案中，通过IHC以强染色强度检测PD-L1生物标志物。在一些实施方案中，使用蛋白质表达分析诸如IHC分析在肿瘤细胞，肿瘤浸润性免疫细胞或其组合上检测PD-L1生物标志物。肿瘤浸润性免疫细胞包括但不限于肿瘤内免疫细胞，肿瘤周围免疫细胞或其任意组合，其它肿瘤基质细胞例如成纤维细胞。此类肿瘤浸润性免疫细胞可以是T淋巴细胞诸如CD8+T淋巴细胞和或CD4+T淋巴细胞，B淋巴细胞，或其它骨髓谱系细胞，包括粒细胞嗜中性细胞，嗜曙红细胞，嗜碱性细胞，单核细胞，巨噬细胞，树突细胞即指状树突细胞，组织细胞，和天然杀伤细胞。在一些实施方案中，以膜染色，胞质染色及其组合检测PD-L1生物标志物的染色。在其它实施方案中，以样品中没有或无染色检测PD-L1生物标志物的缺失。在一些实施方案中，通过核酸表达检测样品中的PD-L1生物标志物。在一些实施方案中，使用qPCR，rtPCR，RNA-seq，多重qPCR或RT-qPCR，微阵列分析，SAGE，MassARRAY技术，或FISH测定核酸表达。在一些实施方案中，使用核酸表达诸如qPCR分析在肿瘤细胞，肿瘤浸润性免疫细胞，基质细胞及其组合上检测PD-L1生物标志物。在任何方法、测定法和或试剂盒的一些实施方案中，PD-L1轴结合拮抗剂选自下组：PD-L1结合拮抗剂和PD-1结合拮抗剂。在任何方法、测定法和或试剂盒的一些实施方案中，PD-L1轴结合拮抗剂为PD-L1结合拮抗剂。在任何方法、测定法和或试剂盒的一些实施方案中，PD-L1结合拮抗剂抑制PD-L1结合它的配体结合配偶。在任何方法、测定法和或试剂盒的一些实施方案中，PD-L1结合拮抗剂抑制PD-L1结合PD-1。在任何方法、测定法和或试剂盒的一些实施方案中，PD-L1结合拮抗剂抑制PD-L1结合B7-1。在任何方法、测定法和或试剂盒的一些实施方案中，PD-L1结合拮抗剂抑制PD-L1结合PD-1和B7-1二者。在任何方法、测定法和或试剂盒的一些实施方案中，PD-L1结合拮抗剂为抗体。在任何方法、测定法和或试剂盒的一些实施方案中，抗体为单克隆抗体。在任何方法、测定法和或试剂盒的一些实施方案中，抗体为人抗体，人源化抗体或嵌合抗体。在任何方法、测定法和或试剂盒的一些实施方案中，PD-L1轴结合拮抗剂为PD-1结合拮抗剂。在任何方法、测定法和或试剂盒的一些实施方案中，PD-1结合拮抗剂抑制PD-1结合它的配体结合配偶。在任何方法、测定法和或试剂盒的一些实施方案中，PD-1结合拮抗剂抑制PD-1结合PD-L1。在任何方法、测定法和或试剂盒的一些实施方案中，PD-1结合拮抗剂抑制PD-1结合PD-L2。在任何方法、测定法和或试剂盒的一些实施方案中，PD-1结合拮抗剂抑制PD-1结合PD-L1和PD-L2二者。对本发明的方法有用的抗PD-L1抗体及其制备方法记载于PCT专利申请WO2010077634A1，通过援引将其收入本文。在一些实施方案中，抗PD-L1抗体能够抑制PD-L1和PD-1之间和或PD-L1和B7-1之间的结合。在一些实施方案中，抗PD-L1抗体为单克隆抗体。在一些实施方案中，抗PD-L1抗体为选自下组的抗体片段：Fab，Fab'-SH，Fv，scFv，和Fab'2片段。在一些实施方案中，抗PD-L1抗体为人源化抗体。在一些实施方案中，抗PD-L1抗体为人抗体。在一个实施方案中，抗PD-L1抗体含有包含HVR-H1，HVR-H2和HVR-H3序列的重链可变区多肽，其中：aHVR-H1序列为GFTFSX1SWIHSEQIDNO:1；bHVR-H2序列为AWIX2PYGGSX3YYADSVKGSEQIDNO:2；cHVR-H3序列为RHWPGGFDYSEQIDNO:3；且其中：X1为D或G；X2为S或L；X3为T或S。在一个特定方面，X1为D；X2为S和X3为T。在另一个方面，该多肽进一步包含依照下式并置HVR之间的可变区重链框架序列：HC-FR1-HVR-H1-HC-FR2-HVR-H2-HC-FR3-HVR-H3-HC-FR4。在还有另一个方面，该框架序列是自人共有框架序列衍生的。在又一个方面，该框架序列为VH亚组III共有框架。在仍有又一个方面，该框架序列中的至少一个为下述：HC-FR1为EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASSEQIDNO:4HC-FR2为WVRQAPGKGLEWVSEQIDNO:5HC-FR3为RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARSEQIDNO:6HC-FR4为WGQGTLVTVSASEQIDNO:7。在仍有又一个方面，该重链多肽进一步与包含HVR-L1，HVR-L2和HVR-L3的可变区轻链组合，其中：aHVR-L1序列为RASQX4X5X6TX7X8ASEQIDNO:8；bHVR-L2序列为SASX9LX10SSEQIDNO:9；cHVR-L3序列为QQX11X12X13X14PX15TSEQIDNO:10；且其中：X4为D或V；X5为V或I；X6为S或N；X7为A或F；X8为V或L；X9为F或T；X10为Y或A；X11为Y，G，F，或S；X12为L，Y，F或W；X13为Y，N，A，T，G，F或I；X14为H，V，P，T或I；X15为A，W，R，P或T。在仍有又一个方面，X4为D；X5为V；X6为S；X7为A；X8为V；X9为F；X10为Y；X11为Y；X12为L；X13为Y；X14为H；X15为A。在仍有又一个方面，该轻链进一步包含依照下式并置HVR之间的可变区轻链框架序列：LC-FR1-HVR-L1-LC-FR2-HVR-L2-LC-FR3-HVR-L3-LC-FR4。在仍有又一个方面，该框架序列是自人共有框架序列衍生的。在仍有又一个方面，该框架序列为VL卡帕I共有框架。在仍有又一个方面，该框架序列中的至少一个为下述：LC-FR1为DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSEQIDNO:11LC-FR2为WYQQKPGKAPKLLIYSEQIDNO:12LC-FR3为GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCSEQIDNO:13LC-FR4为FGQGTKVEIKRSEQIDNO:14。在另一个实施方案中，提供的是分离的抗PD-L1抗体或抗原结合片段，其包含重链和轻链可变区序列，其中：a该重链包含HVR-H1，HVR-H2和HVR-H3，且其中：iHVR-H1序列为GFTFSX1SWIHSEQIDNO:1iiHVR-H2序列为AWIX2PYGGSX3YYADSVKGSEQIDNO:2iiiHVR-H3序列为RHWPGGFDYSEQIDNO:3，且b该轻链包含HVR-L1，HVR-L2和HVR-L3，且其中：iHVR-L1序列为RASQX4X5X6TX7X8ASEQIDNO:8iiHVR-L2序列为SASX9LX10SSEQIDNO:9iiiHVR-L3序列为QQX11X12X13X14PX15TSEQIDNO:10且其中：X1为D或G；X2为S或L；X3为T或S；X4为D或V；X5为V或I；X6为S或N；X7为A或F；X8为V或L；X9为F或T；X10为Y或A；X11为Y，G，F，或S；X12为L，Y，F或W；X13为Y，N，A，T，G，F或I；X14为H，V，P，T或I；X15为A，W，R，P或T。在一个特定方面，X1为D；X2为S和X3为T。在另一个方面，X4为D；X5为V；X6为S；X7为A；X8为V；X9为F；X10为Y；X11为Y；X12为L；X13为Y；X14为H；X15为A。在还有另一个方面，X1为D；X2为S和X3为T，X4为D；X5为V；X6为S；X7为A；X8为V；X9为F；X10为Y；X11为Y；X12为L；X13为Y；X14为H和X15为A。在又一个方面，该重链可变区包含如下并置HVR之间的一种或多种框架序列：HC-FR1-HVR-H1-HC-FR2-HVR-H2-HC-FR3-HVR-H3-HC-FR4，且该轻链可变区包含如下并置HVR之间的一种或多种框架序列：LC-FR1-HVR-L1-LC-FR2-HVR-L2-LC-FR3-HVR-L3-LC-FR4。在仍有又一个方面，该框架序列是自人共有框架序列衍生的。在仍有又一个方面，该重链框架序列是自Kabat亚组I，II，或III序列衍生的。在仍有又一个方面，该重链框架序列为VH亚组III共有框架。在仍有又一个方面，该重链框架序列中的一种或多种为下述：HC-FR1EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASSEQIDNO:4HC-FR2WVRQAPGKGLEWVSEQIDNO:5HC-FR3RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARSEQIDNO:6HC-FR4WGQGTLVTVSASEQIDNO:7。在仍有又一个方面，该轻链框架序列是自Kabat卡帕I，II，II或IV亚组序列衍生的。在仍有又一个方面，该轻链框架序列为VL卡帕I共有框架。在仍有又一个方面，该轻链框架序列中的一种或多种为如下：LC-FR1DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSEQIDNO:11LC-FR2WYQQKPGKAPKLLIYSEQIDNO:12LC-FR3GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCSEQIDNO:13LC-FR4FGQGTKVEIKRSEQIDNO:14。在仍有又一个特定方面，该抗体进一步包含人或鼠恒定区。在仍有又一个方面，该人恒定区选自下组：IgG1，IgG2，IgG2，IgG3，IgG4。在仍有又一个特定方面，该人恒定区为IgG1。在仍有又一个方面，该鼠恒定区选自下组：IgG1，IgG2A，IgG2B，IgG3。在仍有又一个方面，该鼠恒定区为IgG2A。在仍有又一个特定方面，该抗体具有降低的或最小程度的效应器功能。在仍有又一个特定方面，该最小程度的效应器功能源自“效应器减小性Fc突变”或无糖基化。在仍有又一个实施方案中，该效应器减小性Fc突变为恒定区中的N297A或D265AN297A替代。在仍有另一个实施方案中，提供的是包含重链和轻链可变区序列的抗PD-L1抗体，其中：该重链进一步包含分别与GFTFSDSWIHSEQIDNO:15，AWISPYGGSTYYADSVKGSEQIDNO:16和RHWPGGFDYSEQIDNO:3具有至少85％序列同一性的HVR-H1，HVR-H2和HVR-H3序列，或该轻链进一步包含分别与RASQDVSTAVASEQIDNO:17，SASFLYSSEQIDNO:18和QQYLYHPATSEQIDNO:19具有至少85％序列同一性的HVR-L1，HVR-L2和HVR-L3序列。在一个特定方面，该序列同一性为86％，87％，88％，89％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％。在另一个方面，该重链可变区包含如下并置HVR之间的一种或多种框架序列：HC-FR1-HVR-H1-HC-FR2-HVR-H2-HC-FR3-HVR-H3-HC-FR4，且该轻链可变区包含如下并置HVR之间的一种或多种框架序列：LC-FR1-HVR-L1-LC-FR2-HVR-L2-LC-FR3-HVR-L3-LC-FR4。在还有另一个方面，该框架序列是自人共有框架序列衍生的。在仍有又一个方面，该重链框架序列是自Kabat亚组I，II，或III序列衍生的。在仍有又一个方面，该重链框架序列为VH亚组III共有框架。在仍有又一个方面，该重链框架序列中的一种或多种为下述：HC-FR1EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASSEQIDNO:4HC-FR2WVRQAPGKGLEWVSEQIDNO:5HC-FR3RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARSEQIDNO:6HC-FR4WGQGTLVTVSASEQIDNO:7。在仍有又一个方面，该轻链框架序列是自Kabat卡帕I，II，II或IV亚组序列衍生的。在仍有又一个方面，该轻链框架序列为VL卡帕I共有框架。在仍有又一个方面，该轻链框架序列中的一种或多种为下述：LC-FR1DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSEQIDNO:11LC-FR2WYQQKPGKAPKLLIYSEQIDNO:12LC-FR3GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCSEQIDNO:13LC-FR4FGQGTKVEIKRSEQIDNO:14。在仍有又一个特定方面，该抗体进一步包含人或鼠恒定区。在仍有又一个方面，该人恒定区选自下组：IgG1，IgG2，IgG2，IgG3，IgG4。在仍有又一个特定方面，该人恒定区为IgG1。在仍有又一个方面，该鼠恒定区选自下组：IgG1，IgG2A，IgG2B，IgG3。在仍有又一个方面，该鼠恒定区为IgG2A。在仍有又一个特定方面，该抗体具有降低的或最小程度的效应器功能。在仍有又一个特定方面，该最小程度的效应器功能源自“效应器减小性Fc突变”或无糖基化。在仍有又一个实施方案中，该效应器减小性Fc突变为恒定区中的N297A或D265AN297A替代。在仍有又一个实施方案中，提供的是分离的包含重链和轻链可变区序列的抗PD-L1抗体，其中：a重链序列与重链序列EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSASEQIDNO:20具有至少85％序列同一性，或b轻链序列与轻链序列DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKRSEQIDNO:21具有至少85％序列同一性。在一个特定方面，该序列同一性为86％，87％，88％，89％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％。在另一个方面，该重链可变区包含如下并置HVR之间的一种或多种框架序列：HC-FR1-HVR-H1-HC-FR2-HVR-H2-HC-FR3-HVR-H3-HC-FR4，且该轻链可变区包含如下并置HVR之间的一种或多种框架序列：LC-FR1-HVR-L1-LC-FR2-HVR-L2-LC-FR3-HVR-L3-LC-FR4。在还有另一个方面，该框架序列是自人共有框架序列衍生的。在又一个方面，该重链框架序列是自Kabat亚组I，II，或III序列衍生的。在仍有又一个方面，该重链框架序列为VH亚组III共有框架。在仍有又一个方面，该重链框架序列中的一种或多种为下述：HC-FR1EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASSEQIDNO:4HC-FR2WVRQAPGKGLEWVSEQIDNO:5HC-FR3RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARSEQIDNO:6HC-FR4WGQGTLVTVSASEQIDNO:7。在仍有又一个方面，该轻链框架序列是自Kabat卡帕I，II，II或IV亚组序列衍生的。在仍有又一个方面，该轻链框架序列为VL卡帕I共有框架。在仍有又一个方面，该轻链框架序列中的一种或多种为下述：LC-FR1DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSEQIDNO:11LC-FR2WYQQKPGKAPKLLIYSEQIDNO:12LC-FR3GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCSEQIDNO:13LC-FR4FGQGTKVEIKRSEQIDNO:14。在仍有又一个特定方面，该抗体进一步包含人或鼠恒定区。在仍有又一个方面，该人恒定区选自下组：IgG1，IgG2，IgG2，IgG3，IgG4。在仍有又一个特定方面，该人恒定区为IgG1。在仍有又一个方面，该鼠恒定区选自下组：IgG1，IgG2A，IgG2B，IgG3。在仍有又一个方面，该鼠恒定区为IgG2A。在仍有又一个特定方面，该抗体具有降低的或最小程度的效应器功能。在仍有又一个特定方面，该最小程度的效应器功能源自在原核细胞中生成。在仍有又一个特定方面，该最小程度的效应器功能源自“效应器减小性Fc突变”或无糖基化。在仍有又一个实施方案中，该效应器减小性Fc突变为恒定区中的N297A或D265AN297A替代。在仍有又一个实施方案中，本发明提供组合物，其包含与至少一种药学可接受载剂组合的任何上文所述抗PD-L1抗体。在仍有又一个实施方案中，提供的是分离的编码抗PD-L1抗体的轻链或重链可变区序列的核酸，其中：a重链进一步包含分别与GFTFSDSWIHSEQIDNO:15，AWISPYGGSTYYADSVKGSEQIDNO:16和RHWPGGFDYSEQIDNO:3具有至少85％序列同一性的HVR-H1，HVR-H2和HVR-H3序列，且b轻链进一步包含分别与RASQDVSTAVASEQIDNO:17，SASFLYSSEQIDNO:18和QQYLYHPATSEQIDNO:19的具有至少85％序列同一性的HVR-L1，HVR-L2和HVR-L3序列。在一个特定方面，该序列同一性为86％，87％，88％，89％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％。在一个方面，该重链可变区包含如下并置HVR之间的一种或多种框架序列：HC-FR1-HVR-H1-HC-FR2-HVR-H2-HC-FR3-HVR-H3-HC-FR4，且该轻链可变区包含如下并置HVR之间的一种或多种框架序列：LC-FR1-HVR-L1-LC-FR2-HVR-L2-LC-FR3-HVR-L3-LC-FR4。在还有另一个方面，该框架序列是自人共有框架序列衍生的。在又一个方面，该重链框架序列是自Kabat亚组I，II，或III序列衍生的。在仍有又一个方面，该重链框架序列为VH亚组III共有框架。在仍有又一个方面，该重链框架序列中的一种或多种为下述：HC-FR1EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASSEQIDNO:4HC-FR2WVRQAPGKGLEWVSEQIDNO:5HC-FR3RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARSEQIDNO:6HC-FR4WGQGTLVTVSASEQIDNO:7。在仍有又一个方面，该轻链框架序列是自Kabat卡帕I，II，II或IV亚组序列衍生的。在仍有又一个方面，该轻链框架序列为VL卡帕I共有框架。在仍有又一个方面，该轻链框架序列中的一种或多种为下述：LC-FR1DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSEQIDNO:11LC-FR2WYQQKPGKAPKLLIYSEQIDNO:12LC-FR3GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCSEQIDNO:13LC-FR4FGQGTKVEIKRSEQIDNO:14。在仍有又一个特定方面，该抗体进一步包含人或鼠恒定区。在仍有又一个方面，该人恒定区选自下组：IgG1，IgG2，IgG2，IgG3，IgG4。在仍有又一个特定方面，该人恒定区为IgG1。在仍有又一个方面，该鼠恒定区选自下组：IgG1，IgG2A，IgG2B，IgG3。在仍有又一个方面，该鼠恒定区为IgG2A。在仍有又一个特定方面，该抗体具有降低的或最小程度的效应器功能。在仍有又一个特定方面，该最小程度的效应器功能源自在原核细胞中生成。在仍有又一个特定方面，该最小程度的效应器功能源自“效应器减小性Fc突变”或无糖基化。在仍有又一个方面，该效应器减小性Fc突变为恒定区中的N297A或D265AN297A替代。在仍有又一个方面，该核酸进一步包含在适合于表达编码任何先前所述抗PD-L1抗体的核酸的载体中。在仍有又一个特定方面，该载体进一步包含在适合于表达该核酸的宿主细胞中。在仍有又一个特定方面，该宿主细胞为真核细胞或原核细胞。在仍有又一个特定方面，该真核细胞为哺乳动物细胞，诸如中国仓鼠卵巢CHO。抗PD-L1抗体或其抗原结合片段可以使用本领域已知方法来制备，例如通过包括下述的工艺：在适合于生成此类抗体或片段的条件下培养以适合于表达的形式含有编码任何先前所述抗PD-L1抗体或抗原结合片段的核酸的宿主细胞，并回收抗体或片段。在仍有又一个实施方案中，本发明提供组合物，其包含本文中提供的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段和至少一种药学可接受载剂。A.抗体1.抗体亲和力在某些实施方案中，本文中提供的抗体具有≤1μM的解离常数。在一个实施方案中，Kd是通过如下述测定法所述用Fab型式的感兴趣抗体及其抗原实施的放射性标记抗原结合测定法RIA来测量的。通过在存在未标记抗原的滴定系列的情况中用最小浓度的125I标记抗原平衡Fab，然后用抗Fab抗体包被板捕捉结合的抗原来测量Fab对抗原的溶液结合亲和力见例如Chen等,J.Mol.Biol.293:865-8811999。为了建立测定法的条件，将多孔板ThermoScientific用50mM碳酸钠pH9.6中的5μgml捕捉用抗Fab抗体CappelLabs包被过夜，随后用PBS中的2％wv牛血清清蛋白于室温约23℃封闭2-5小时。在非吸附板Nunc#269620中，将100pM或26pM[125I]-抗原与连续稀释的感兴趣Fab例如与Presta等,CancerRes.57:4593-45991997中抗VEGF抗体，Fab-12的评估一致混合。然后将感兴趣的Fab温育过夜；然而，温育可持续更长时间例如约65小时以确保达到平衡。此后，将混合物转移至捕捉板，于室温温育例如1小时。然后除去溶液，并用PBS中的0.1％聚山梨酯20洗板8次。平板干燥后，加入150μl孔闪烁液MICROSCINT-20TM；Packard，然后在TOPCOUNTTM伽马计数器Packard上对平板计数10分钟。选择各Fab给出小于或等于最大结合之20％的浓度用于竞争性结合测定法。依照另一个实施方案，Kd是使用表面等离振子共振测定法使用-2000或-3000BIAcore,Inc.,Piscataway,NJ于25℃使用固定化抗原CM5芯片在约10个响应单位RU测量的。简言之，依照供应商的用法说明书用盐酸N-乙基-N’-3-二甲氨基丙基-碳二亚胺EDC和N-羟基琥珀酰亚胺NHS活化羧甲基化右旋糖苷生物传感器芯片CM5,BIACORE,Inc.。将抗原用10mM乙酸钠pH4.8稀释至5μgml约0.2μM，然后以5μl分钟的流速注射以获得约10个响应单位RU的偶联蛋白质。注入抗原后，注入1M乙醇胺以封闭未反应基团。为了进行动力学测量，于25℃以约25μl分钟的流速注入在含0.05％聚山梨酯20TWEEN-20TM表面活性剂的PBSPBST中两倍连续稀释的Fab0.78nM至500nM。使用简单一对一朗格缪尔Langmuir结合模型EvaluationSoftwareversion3.2通过同时拟合结合和解离传感图计算结合速率kon和解离速率koff。平衡解离常数Kd以比率koffkon计算。见例如Chen等,J.Mol.Biol.293:865-8811999。如果根据上文表面等离振子共振测定法，结合速率超过106M-1S-1，那么结合速率可使用荧光淬灭技术来测定，即根据分光计诸如配备了断流装置的分光光度计AvivInstruments或8000系列SLM-AMINCOTM分光光度计ThermoSpectronic中用搅拌比色杯的测量，在存在浓度渐增的抗原的情况中，测量PBSpH7.2中20nM抗抗原抗体Fab形式于25℃的荧光发射强度激发＝295nm；发射＝340nm，16nm带通的升高或降低。2.抗体片段在某些实施方案中，本文中提供的抗体是抗体片段。抗体片段包括但不限于Fab、Fab’、Fab’-SH、Fab’2、Fv、和scFv片段，及下文所描述的其它片段。关于某些抗体片段的综述，见Hudson等Nat.Med.9:129-1342003。关于scFv片段的综述，见例如Pluckthün,于ThePharmacologyofMonoclonalAntibodies,第113卷,Rosenburg和Moore编,Springer-Verlag,NewYork,第269-315页1994；还可见WO9316185；及美国专利No.5,571,894和5,587,458。关于包含补救受体结合表位残基，并且具有延长的体内半衰期的Fab和Fab’2片段的讨论，见美国专利No.5,869,046。双抗体是具有两个抗原结合位点的抗体片段，其可以是二价的或双特异性的。见例如EP404,097；WO199301161；Hudson等,Nat.Med.9:129-1342003；及Hollinger等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA90:6444-64481993。三抗体和四抗体也记载于Hudson等,Nat.Med.9:129-1342003。单域抗体是包含抗体的整个或部分重链可变域或整个或部分轻链可变域的抗体片段。在某些实施方案中，单域抗体是人单域抗体Domantis,Inc.,Waltham,MA；见例如美国专利No.6,248,516B1。可以通过多种技术，包括但不限于对完整抗体的蛋白水解消化及重组宿主细胞例如大肠杆菌或噬菌体的生成来生成抗体片段，如本文中所描述的。3.嵌合的和人源化的抗体在某些实施方案中，本文中提供的抗体是嵌合抗体。某些嵌合抗体记载于例如美国专利No.4,816,567；及Morrison等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,81:6851-68551984。在一个例子中，嵌合抗体包含非人可变区例如，自小鼠、大鼠、仓鼠、家兔、或非人灵长类，诸如猴衍生的可变区和人恒定区。在又一个例子中，嵌合抗体是“类转换的”抗体，其中类或亚类已经自亲本抗体的类或亚类改变。嵌合抗体包括其抗原结合片段。在某些实施方案中，嵌合抗体是人源化抗体。通常，将非人抗体人源化以降低对人的免疫原性，同时保留亲本非人抗体的特异性和亲和力。一般地，人源化抗体包含一个或多个可变域，其中HVR，例如CDR或其部分自非人抗体衍生，而FR或其部分自人抗体序列衍生。任选地，人源化抗体还会至少包含人恒定区的一部分。在一些实施方案中，将人源化抗体中的一些FR残基用来自非人抗体例如衍生HVR残基的抗体的相应残基替代，例如以恢复或改善抗体特异性或亲和力。人源化抗体及其生成方法综述于例如Almagro和Fransson,Front.Biosci.13:1619-16332008，并且进一步记载于例如Riechmann等,Nature332:323-3291988；Queen等,Proc.Nat’lAcad.Sci.USA86:10029-100331989；美国专利No.5,821,337,7,527,791,6,982,321和7,087,409；Kashmiri等,Methods36:25-342005描述了SDRa-CDR嫁接；Padlan,Mol.Immunol.28:489-4981991描述了“重修表面”；Dall’Acqua等,Methods36:43-602005描述了“FR改组”；及Osbourn等,Methods36:61-682005和Klimka等,Br.J.Cancer,83:252-2602000描述了FR改组的“引导选择”方法。可以用于人源化的人框架区包括但不限于：使用“最佳拟合best-fit”方法选择的框架区见例如Sims等J.Immunol.151:22961993；自轻或重链可变区的特定亚组的人抗体的共有序列衍生的框架区见例如Carter等Proc.Natl.Acad.Sci.USA,89:42851992；及Presta等J.Immunol.,151:26231993；人成熟的体细胞突变的框架区或人种系框架区见例如Almagro和Fransson,Front.Biosci.13:1619-16332008；和通过筛选FR文库衍生的框架区见例如Baca等,J.Biol.Chem.272:10678-106841997及Rosok等,J.Biol.Chem.271:22611-226181996。4.人抗体在某些实施方案中，本文中提供的抗体是人抗体。可以使用本领域中已知的多种技术来生成人抗体。一般地，人抗体记载于vanDijk和vandeWinkel,Curr.Opin.Pharmacol.5:368-742001及Lonberg,Curr.Opin.Immunol.20:450-4592008。可以通过对转基因动物施用免疫原来制备人抗体，所述转基因动物已经修饰为响应抗原性攻击而生成完整人抗体或具有人可变区的完整抗体。此类动物通常含有所有或部分人免疫球蛋白基因座，其替换内源免疫球蛋白基因座，或者其在染色体外存在或随机整合入动物的染色体中。在此类转基因小鼠中，一般已经将内源免疫球蛋白基因座灭活。关于自转基因动物获得人抗体的方法的综述，见Lonberg,Nat.Biotech.23:1117-11252005。还可见例如美国专利No.6,075,181和6,150,584，其描述了XENOMOUSETM技术；美国专利No.5,770,429，其描述了技术；美国专利No.7,041,870，其描述了K-M技术，和美国专利申请公开文本No.US20070061900，其描述了技术。可以例如通过与不同人恒定区组合进一步修饰来自由此类动物生成的完整抗体的人可变区。也可以通过基于杂交瘤的方法生成人抗体。已经描述了用于生成人单克隆抗体的人骨髓瘤和小鼠-人异骨髓瘤细胞系见例如KozborJ.Immunol.,133:30011984；Brodeur等,MonoclonalAntibodyProductionTechniquesandApplications,第51-63页MarcelDekker,Inc.,NewYork,1987；及Boerner等,J.Immunol.,147:861991。经由人B细胞杂交瘤技术生成的人抗体也记载于Li等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,103:3557-35622006。其它方法包括那些例如记载于美国专利No.7,189,826其描述了自杂交瘤细胞系生成单克隆人IgM抗体和Ni,XiandaiMianyixue,264:265-2682006其描述了人-人杂交瘤的。人杂交瘤技术Trioma技术也记载于Vollmers和Brandlein,HistologyandHistopathology,203:927-9372005及Vollmers和Brandlein,MethodsandFindingsinExperimentalandClinicalPharmacology,273:185-912005。也可以通过分离自人衍生的噬菌体展示文库选择的Fv克隆可变域序列生成人抗体。然后，可以将此类可变域序列与期望的人恒定域组合。下文描述了自抗体文库选择人抗体的技术。5.文库衍生的抗体可以通过对组合文库筛选具有期望的一种或多种活性的抗体来分离抗体。例如，用于生成噬菌体展示文库并对此类文库筛选拥有期望结合特征的抗体的多种方法是本领域中已知的。此类方法综述于例如Hoogenboom等于MethodsinMolecularBiology178:1-37O’Brien等编,HumanPress,Totowa,NJ,2001，并且进一步记载于例如McCafferty等,Nature348:552-554；Clackson等,Nature352:624-6281991；Marks等,J.Mol.Biol.222:581-5971992；Marks和Bradbury,于MethodsinMolecularBiology248:161-175Lo编,HumanPress,Totowa,NJ,2003；Sidhu等,J.Mol.Biol.3382:299-3102004；Lee等,J.Mol.Biol.3405:1073-10932004；Fellouse,Proc.Natl.Acad.Sci.USA10134:12467-124722004；及Lee等,J.Immunol.Methods2841-2:119-1322004。在某些噬菌体展示方法中，将VH和VL基因的全集分别通过聚合酶链式反应PCR克隆，并在噬菌体文库中随机重组，然后可以对所述噬菌体文库筛选抗原结合噬菌体，如记载于Winter等,Ann.Rev.Immunol.,12:433-4551994的。噬菌体通常以单链FvscFv片段或以Fab片段展示抗体片段。来自经免疫的来源的文库提供针对免疫原的高亲和力抗体，而不需要构建杂交瘤。或者，可以例如自人克隆未免疫全集以在没有任何免疫的情况中提供针对一大批非自身和还有自身抗原的抗体的单一来源，如由Griffiths等,EMBOJ,12:725-7341993描述的。最后，也可以通过自干细胞克隆未重排的V基因区段，并使用含有随机序列的PCR引物编码高度可变的CDR3区并在体外实现重排来合成生成未免疫文库，如由Hoogenboom和Winter,J.Mol.Biol.,227:381-3881992所描述的。描述人抗体噬菌体文库的专利公开文本包括例如：美国专利No.5,750,373、和美国专利公开文本No.20050079574,20050119455,20050266000,20070117126,20070160598,20070237764,20070292936和20090002360。认为自人抗体文库分离的抗体或抗体片段是本文中的人抗体或人抗体片段。6.多特异性抗体在某些实施方案中，本文中提供的抗体是多特异性抗体，例如双特异性抗体。多特异性抗体是对至少两个不同位点具有结合特异性的单克隆抗体。在某些实施方案中，结合特异性之一针对PD-L1，而另一种针对任何其它抗原。在某些实施方案中，双特异性抗体可以结合PD-L1的两个不同表位。也可以使用双特异性抗体来将细胞毒剂定位于表达PD-L1的细胞。双特异性抗体可以以全长抗体或抗体片段制备。用于生成多特异性抗体的技术包括但不限于具有不同特异性的两对免疫球蛋白重链-轻链对的重组共表达见Milstein和Cuello,Nature305:5371983、WO9308829、和Traunecker等,EMBOJ.10:36551991、和“突起-入-空穴”工程化见例如美国专利No.5,731,168。也可以通过用于生成抗体Fc-异二聚体分子的工程化静电操纵效应WO2009089004A1；交联两个或更多个抗体或片段见例如美国专利No.4,676,980,及Brennan等,Science,229:811985；使用亮氨酸拉链来生成双特异性抗体见例如Kostelny等,J.Immunol.,1485:1547-15531992；使用用于生成双特异性抗体片段的“双抗体”技术见例如Hollinger等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,90:6444-64481993；及使用单链FvsFv二聚体见例如Gruber等,J.Immunol.,152:53681994；及如例如Tutt等J.Immunol.147:601991中所描述的，制备三特异性抗体来生成多特异性抗体。本文中还包括具有三个或更多个功能性抗原结合位点的工程化改造抗体，包括“章鱼抗体”见例如US20060025576A1。本文中的抗体或片段还包括包含结合PD-L1及另一种不同抗原的抗原结合位点的“双重作用FAb”或“DAF”。7.抗体变体a糖基化变体在某些实施方案中，改变本文中提供的抗体以提高或降低抗体糖基化的程度。可以通过改变氨基酸序列，使得创建或消除一个或多个糖基化位点来方便地实现对抗体的糖基化位点的添加或删除。在抗体包含Fc区的情况中，可以改变其附着的碳水化合物。由哺乳动物细胞生成的天然抗体通常包含分支的、双触角寡糖，其一般通过N连接附着于Fc区的CH2域的Asn297。见例如Wright等TIBTECH15:26-321997。寡糖可以包括各种碳水化合物，例如，甘露糖、N-乙酰葡糖胺GlcNAc、半乳糖、和唾液酸，以及附着于双触角寡糖结构“主干”中的GlcNAc的岩藻糖。在一些实施方案中，可以对抗体中的寡糖进行修饰以创建具有某些改善的特性的抗体变体。在一个实施方案中，提供了抗体变体，其具有缺乏附着直接或间接于Fc区的岩藻糖的碳水化合物结构。例如，此类抗体中的岩藻糖量可以是1％至80％、1％至65％、5％至65％或20％至40％。通过相对于附着于Asn297的所有糖结构例如，复合的、杂合的和高甘露糖的结构的总和，计算Asn297处糖链内岩藻糖的平均量来测定岩藻糖量，如通过MALDI-TOF质谱术测量的，例如如记载于WO2008077546的。Asn297指位于Fc区中的约第297位Fc区残基的Eu编号方式的天冬酰胺残基；然而，Asn297也可以由于抗体中的微小序列变异而位于第297位上游或下游约±3个氨基酸，即在第294位和第300位之间。此类岩藻糖基化变体可以具有改善的ADCC功能。见例如美国专利公开文本No.US20030157108Presta,L.；US20040093621KyowaHakkoKogyoCo.,Ltd。涉及“脱岩藻糖基化的”或“岩藻糖缺乏的”抗体变体的出版物的例子包括：US20030157108；WO200061739；WO200129246；US20030115614；US20020164328；US20040093621；US20040132140；US20040110704；US20040110282；US20040109865；WO2003085119；WO2003084570；WO2005035586；WO2005035778；WO2005053742；WO2002031140；Okazaki等J.Mol.Biol.336:1239-12492004；Yamane-Ohnuki等Biotech.Bioeng.87:6142004。能够生成脱岩藻糖基化抗体的细胞系的例子包括蛋白质岩藻糖基化缺陷的Lec13CHO细胞Ripka等Arch.Biochem.Biophys.249:533-5451986；美国专利申请NoUS20030157108A1,Presta,L；及WO2004056312A1,Adams等，尤其在实施例11，和敲除细胞系，诸如α-1,6-岩藻糖基转移酶基因FUT8敲除CHO细胞见例如Yamane-Ohnuki等Biotech.Bioeng.87:6142004；Kanda,Y.等,Biotechnol.Bioeng.,944:680-6882006；及WO2003085107。进一步提供了具有两分型寡糖的抗体变体，例如其中附着于抗体Fc区的双触角寡糖是通过GlcNAc两分的。此类抗体变体可以具有降低的岩藻糖基化和或改善的ADCC功能。此类抗体变体的例子记载于例如WO2003011878Jean-Mairet等；美国专利No.6,602,684Umana等；及US20050123546Umana等。还提供了在附着于Fc区的寡糖中具有至少一个半乳糖残基的抗体变体。此类抗体变体可以具有改善的CDC功能。此类抗体变体记载于例如WO199730087Patel等；WO199858964Raju,S.；及WO199922764Raju,S.。bFc区变体在某些实施方案中，可以将一处或多处氨基酸修饰引入本文中提供的抗体的Fc区中，由此生成Fc区变体。Fc区变体可以包含在一个或多个氨基酸位置包含氨基酸修饰例如替代的人Fc区序列例如，人IgG1、IgG2、IgG3或IgG4Fc区。在某些实施方案中，本发明涵盖拥有一些但不是所有效应器功能的抗体变体，所述效应器功能使其成为如下应用的期望候选物，其中抗体的体内半衰期是重要的，而某些效应器功能诸如补体和ADCC是不必要的或有害的。可以进行体外和或体内细胞毒性测定法以确认CDC和或ADCC活性的降低消减。例如，可以进行Fc受体FcR结合测定法以确保抗体缺乏FcγR结合因此有可能缺乏ADCC活性，但是保留FcRn结合能力。介导ADCC的主要细胞NK细胞仅表达FcγRIII，而单核细胞表达FcγRI、FcγRII和FcγRIII。在Ravetch和Kinet,Annu.Rev.Immunol.9:457-4921991的第464页上的表3中汇总了造血细胞上的FcR表达。评估感兴趣分子的ADCC活性的体外测定法的非限制性例子记载于美国专利No.5,500,362见例如Hellstrom,I.等Proc.Nat’lAcad.Sci.USA83:7059-70631986和Hellstrom,I等,Proc.Nat’lAcad.Sci.USA82:1499-15021985；5,821,337见Bruggemann,M.等,J.Exp.Med.166:1351-13611987。或者，可以采用非放射性测定方法见例如用于流式细胞术的ACTITM非放射性细胞毒性测定法CellTechnology,Inc.MountainView,CA；和CytoTox非放射性细胞毒性测定法Promega,Madison,WI。对于此类测定法有用的效应细胞包括外周血单个核细胞PBMC和天然杀伤NK细胞。或者另外，可以在体内评估感兴趣分子的ADCC活性，例如在动物模型中，诸如披露于Clynes等Proc.Nat’lAcad.Sci.USA95:652-6561998的。也可以实施C1q结合测定法以确认抗体不能结合C1q，并且因此缺乏CDC活性。见例如WO2006029879和WO2005100402中的C1q和C3c结合ELISA。为了评估补体激活，可以实施CDC测定法见例如Gazzano-Santoro等,J.Immunol.Methods202:1631996；Cragg,M.S.等,Blood101:1045-10522003；及Cragg,M.S.和M.J.Glennie,Blood103:2738-27432004。也可以使用本领域中已知的方法来实施FcRn结合和体内清除半衰期测定见例如Petkova,S.B.等,Int’l.Immunol.1812:1759-17692006。具有降低的效应器功能的抗体包括那些具有Fc区残基238,265,269,270,297,327和329中的一个或多个的替代的美国专利No.6,737,056。此类Fc突变体包括在氨基酸位置265、269、270、297和327中的两处或更多处具有替代的Fc突变体，包括残基265和297替代成丙氨酸的所谓的“DANA”Fc突变体美国专利No.7,332,581。描述了具有改善的或降低的对FcR的结合的某些抗体变体见例如美国专利No.6,737,056；WO2004056312，及Shields等,J.Biol.Chem.92:6591-66042001。在某些实施方案中，抗体变体包含具有改善ADCC的一处或多处氨基酸替代，例如Fc区的位置298、333、和或334残基的EU编号方式的替代的Fc区。在一些实施方案中，对Fc区做出改变，其导致改变的即，改善的或降低的C1q结合和或补体依赖性细胞毒性CDC，例如，如记载于美国专利No.6,194,551、WO9951642、及Idusogie等J.Immunol.164:4178-41842000的。具有延长的半衰期和改善的对新生儿Fc受体FcRn的结合的抗体记载于US20050014934A1Hinton等，新生儿Fc受体FcRn负责将母体IgG转移至胎儿Guyer等,J.Immunol.117:5871976及Kim等,J.Immunol.24:2491994。那些抗体包含其中具有改善Fc区对FcRn结合的一处或多处替代的Fc区。此类Fc变体包括那些在Fc区残基238,256,265,272,286,303,305,307,311,312,317,340,356,360,362,376,378,380,382,413,424或434中的一处或多处具有替代，例如，Fc区残基434的替代的美国专利No.7,371,826。还可见Duncan和Winter,Nature322:738-401988；美国专利No.5,648,260；美国专利No.5,624,821；及WO9429351，其关注Fc区变体的其它例子。c经半胱氨酸工程化改造的抗体变体在某些实施方案中，可以期望创建经半胱氨酸工程化改造的抗体，例如，“thioMAb”，其中抗体的一个或多个残基用半胱氨酸残基替代。在具体的实施方案中，替代的残基存在于抗体的可接近位点。通过用半胱氨酸替代那些残基，反应性硫醇基团由此定位于抗体的可接近位点，并且可以用于将抗体与其它模块，诸如药物模块或接头-药物模块缀合，以创建免疫缀合物，如本文中进一步描述的。在某些实施方案中，可以用半胱氨酸替代下列残基之任一个或多个：轻链的V205Kabat编号方式；重链的A118EU编号方式；和重链Fc区的S400EU编号方式。可以如例如美国专利No.7,521,541所述生成经半胱氨酸工程化改造的抗体。d免疫缀合物本发明还提供包含本文中抗PD-L1抗体的免疫缀合物，该抗体与一种或多种细胞毒剂诸如化疗剂或药物、生长抑制剂、毒素例如蛋白质毒素、细菌、真菌、植物、或动物起源的酶活性毒素、或其片段、或放射性同位素缀合。在一个实施方案中，免疫缀合物是抗体-药物缀合物ADC，其中抗体与一种或多种药物缀合，包括但不限于美登木生物碱maytansinoid参见美国专利No.5,208,020、No.5,416,064和欧洲专利EP0425235B1；auristatin诸如单甲基auristatin药物模块DE和DFMMAE和MMAF参见美国专利No.5,635,483和No.5,780,588，及No.7,498,298；多拉司他汀dolastatin；加利车霉素calicheamicin或其衍生物参见美国专利No.5,712,374、No.5,714,586、No.5,739,116、No.5,767,285、No.5,770,701、No.5,770,710、No.5,773,001、和No.5,877,296；Hinman等人，CancerRes.53:3336-33421993；及Lode等人，CancerRes.58:2925-29281998；蒽环类抗生素诸如道诺霉素daunomycin或多柔比星doxorubicin参见Kratz等人，CurrentMed.Chem.13:477-5232006；Jeffrey等人，Bioorganic&Med.Chem.Letters16:358-3622006；Torgov等人，Bioconj.Chem.16:717-7212005；Nagy等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA97:829-8342000；Dubowchik等人，Bioorg.&Med.Chem.Letters12:1529-15322002；King等人，J.Med.Chem.45:4336-43432002；及美国专利No.6,630,579；甲氨蝶呤；长春地辛vindesine；紫杉烷诸如多西他赛docetaxel、帕利他赛paclitaxel、larotaxel、tesetaxel、和ortataxel；单端孢菌素trichothecene；和CC1065。在另一个实施方案中，免疫缀合物包含本文所述抗体，该抗体与酶活性毒素或其片段缀合，包括但不限于白喉毒素A链、白喉毒素的非结合活性片段、外毒素A链来自铜绿假单胞菌Pseudomonasaeruginosa、蓖麻毒蛋白ricinA链、相思豆毒蛋白abrinA链、蒴莲根毒蛋白modeccinA链、α-帚曲霉素sarcin、油桐Aleuritesfordii毒蛋白、香石竹dianthin毒蛋白、美洲商陆Phytolacaamericana毒蛋白PAPI、PAPII和PAP-S、苦瓜Momordicacharantia抑制物、麻疯树毒蛋白curcin、巴豆毒蛋白crotin、肥皂草sapaonariaofficinalis抑制物、白树毒蛋白gelonin、丝林霉素mitogellin、局限曲菌素restrictocin、酚霉素phenomycin、依诺霉素enomycin和单端孢菌素tricothecenes。在另一个实施方案中，免疫缀合物包含本文所述抗体，该抗体与放射性原子缀合以形成放射缀合物。多种放射性同位素可用于生成放射缀合物。实例包括At211、I131、I125、Y90、Re186、Re188、Sm153、Bi212、P32、Pb212和Lu的放射性同位素。在将放射缀合物用于检测时，它可包含放射性原子用于闪烁照相研究，例如tc99或I123，或自旋标记物用于核磁共振NMR成像也称为磁共振成像，mri，诸如碘-123、碘-131、铟-111、氟-19、碳-13、氮-15、氧-17、钆、锰或铁。可使用多种双功能蛋白质偶联剂来制备抗体和细胞毒剂的缀合物，诸如N-琥珀酰亚氨基-3-2-吡啶基二硫代丙酸酯SPDP、琥珀酰亚氨基-4-N-马来酰亚氨基甲基环己烷-1-羧酸酯SMCC、亚氨基硫烷IT、亚氨酸酯诸如盐酸己二酰亚氨酸二甲酯、活性酯类诸如辛二酸二琥珀酰亚氨基酯、醛类诸如戊二醛、双叠氮化合物诸如双对-叠氮苯甲酰基己二胺、双重氮衍生物诸如双对-重氮苯甲酰基乙二胺、二异氰酸酯诸如甲苯2,6-二异氰酸酯、和双活性氟化合物诸如1,5-二氟-2,4-二硝基苯的双功能衍生物。例如，可如Vitetta等,Science238:10981987中所述制备蓖麻毒蛋白免疫毒素。碳-14标记的1-异硫氰酸苯甲基-3-甲基二亚乙基三胺五乙酸MX-DTPA是用于将放射性核苷酸与抗体缀合的例示性螯合剂。参见WO9411026。接头可以是便于在细胞中释放细胞毒药物的“可切割接头”。例如，可使用酸不稳定接头、肽酶敏感接头、光不稳定接头、二甲基接头、或含二硫化物接头Chari等,CancerRes.52:127-1311992；美国专利No.5,208,020。本文中的免疫缀合物或ADC明确涵盖但不限于用下列交联剂制备的此类缀合物，包括但不限于：商品化如购自PierceBiotechnologyInc.,Rockford,IL,U.S.A的BMPS、EMCS、GMBS、HBVS、LC-SMCC、MBS、MPBH、SBAP、SIA、SIAB、SMCC、SMPB、SMPH、sulfo-EMCS、sulfo-GMBS、sulfo-KMUS、sulfo-MBS、sulfo-SIAB、sulfo-SMCC、和sulfo-SMPB、和SVSB琥珀酰亚胺基-4-乙烯基砜苯甲酸酯。C.结合多肽结合多肽是如下的多肽，其结合，优选特异性结合如本文所述的PD-L1。在一些实施方案中，结合多肽为PD-L1轴结合拮抗剂。结合多肽可以使用已知的多肽合成方法学化学合成，或者可使用重组技术制备和纯化。结合多肽的长度通常是至少约5个氨基酸，或者长度为至少约6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99或100个氨基酸或更长，其中此类结合多肽能够结合，优选特异性结合本文所述的靶物，即PD-L1。结合多肽无需过多试验就可使用公知技术来鉴定。在这点上，注意到用于对多肽文库筛选能够特异性结合多肽靶物的结合多肽的技术是本领域公知的参见例如美国专利5,556,762,5,750,373,4,708,871,4,833,092,5,223,409,5,403,484,5,571,689,5,663,143；PCT公开号WO8403506和WO8403564；Geysen等,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.81:3998-40021984；Geysen等,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.82:178-1821985；Geysen等,inSyntheticPeptidesasAntigens,130-1491986；Geysen等,J.Immunol.Meth.102:259-2741987；Schoofs等,J.Immunol.140:611-6161988；Cwirla,S.E.等,1990Proc.Natl.Acad.Sci.USA87:6378；Lowman,H.B.等,1991Biochemistry30:10832；Clackson,T.等,1991Nature352:624；Marks,J.D.等,1991,J.Mol.Biol.222:581；Kang,A.S.等,1991Proc.Natl.Acad.Sci.USA88:8363；Smith,G.P.,1991CurrentOpin.Biotechnol.2:668。在这点上，噬菌体展示是一种可以筛选大型多肽文库来鉴定那些文库中能够特异性结合靶多肽，即PD-L1的成员的公知技术。噬菌体展示是将变体多肽作为与外壳蛋白的融合蛋白展示在噬菌体颗粒表面的一种技术Scott,J.K.andSmith,G.P.1990Science249:386。噬菌体展示的效用在于，可以对选择性随机化蛋白质变体或随机克隆cDNA的大型文库迅速且有效地分选那些以高亲和力结合靶分子的序列的事实。在噬菌体上展示肽Cwirla,S.E.等,1990Proc.Natl.Acad.Sci.USA87:6378或蛋白质Lowman,H.B.等,1991Biochemistry30:10832；Clackson,T.等,1991Nature352:624；Marks,J.D.等,1991J.MoI.Biol.222:581；Kang,A.S.等,1991Proc.Natl.Acad.Sci.USA88:8363文库已经用于对数百万多肽或寡肽筛选具有特异结合特性的那些多肽或寡肽Smith,G.P.1991CurrentOpin.Biotechnol.2:668。分选随机突变体的噬菌体文库需要构建和扩充大量变体的策略，使用靶受体进行亲和纯化的流程，及评估结合富集的结果的手段。参见美国专利5,223,409,5,403,484,5,571,689和5,663,143。尽管大多数噬菌体展示方法已经使用丝状噬菌体，λ类lambdoid噬菌体展示系统WO9534683；US5,627,024、T4噬菌体展示系统Ren等,Gene215:4391998；Zhu等,CancerResearch5815:3209-32141998；Jiang等,Infection&Immunity6511:4770-47771997；Ren等,Gene1952:303-3111997；Ren,ProteinSci.5:18331996；Efimov等,VirusGenes10:1731995和T7噬菌体展示系统SmithandScott,MethodsinEnzymology217:228-2571993；US5,766,905也是已知的。别的改进增强了展示系统对肽文库筛选与选定靶分子的结合及展示功能性蛋白质的能力，所述功能性蛋白质具有对这些蛋白质筛选期望特性的潜力。已经开发了用于噬菌体展示反应的组合反应装置WO9814277，而且噬菌体展示文库已经用于分析和控制生物分子相互作用WO9820169；WO9820159和受约束constrained螺旋肽的特性WO9820036。WO9735196描述了分离亲和配体的方法，其中使噬菌体展示文库接触第一种溶液和第二种溶液以选择性分离结合的配体，在第一种溶液中配体将结合靶分子，而在第二种溶液中亲和配体将不会结合靶分子。WO9746251描述了这样一种方法，即用亲和纯化的抗体生物淘选随机噬菌体展示库，然后分离结合的噬菌体，随后使用微量板的孔进行淘选过程以分离高亲和力结合的噬菌体。已经报道了金黄色葡萄球菌Staphylococcusaureus蛋白A作为亲和标签的使用Li等,1998Mol.Biotech.9:187。WO9747314描述了底物扣除文库用于区别酶特异性的用途，其中使用可以是噬菌体展示库的组合文库。WO9709446描述了使用噬菌体展示选择适用于洗涤剂的酶的方法。美国专利5,498,538,5,432,018和WO9815833中描述了选择特异性结合的蛋白质的其它方法。产生肽文库和筛选这些文库的方法还公开于美国专利5,723,286,5,432,018,5,580,717,5,427,908,5,498,530,5,770,434,5,734,018,5,698,426,5,763,192,和5,723,323。D.结合小分子本文中提供了作为PD-L1小分子拮抗剂使用的结合小分子。优选地，结合小分子指本文所定义的结合多肽或抗体以外，结合、优选特异性结合本文所述PD-L1的有机分子。结合有机小分子可以使用已知方法学来鉴定和化学合成参见例如PCT公开号WO0000823和WO0039585。结合有机小分子的大小通常小于约2000道尔顿，或者其大小小于约1500、750、500、250或200道尔顿，其中此类能够结合、优选特异性结合本文所述多肽的有机小分子无需过多实验就可使用公知技术来鉴定。在这点上，注意到用于对有机小分子文库筛选能够结合多肽靶物的分子的技术是本领域公知的参见例如PCT公开号WO0000823和WO0039585。结合有机小分子可以是例如醛、酮、肟、腙、缩氨基脲semicarbazone、卡巴肼carbazide、伯胺、仲胺、叔胺、N-取代的肼、酰肼、醇、醚、硫醇、硫醚、二硫化物、羧酸、酯、酰胺、脲、氨基甲酸酯carbamate、碳酸酯carbonate、缩酮、硫缩酮thioketal、缩醛、硫缩醛、芳基卤、芳基磺酸酯arylsulfonate、烃基卤、烃基磺酸酯alkylsulfonate、芳香族化合物、杂环化合物、苯胺、烯烃、炔烃、二醇、氨基醇、口恶唑烷、口恶唑啉、噻唑烷、噻唑啉、烯胺、磺酰胺sulfonamide、环氧化物、吖丙啶aziridine、异氰酸酯isocyanate、磺酰氯、重氮化合物、酰基氯acidchloride等。E.拮抗剂多核苷酸本文中提供了多核苷酸拮抗剂。多核苷酸可以是反义核酸和或核酶。反义核酸包含至少与PD-L1基因的RNA转录物的一部分互补的序列。然而，尽管优选绝对互补性，但是其不是必要的。本文中提及的“至少与RNA的一部分互补的”序列意指具有足够的互补性以能够与RNA杂交，形成稳定的双链体的序列；在双链PD-L1反义核酸的情况中，如此可以测试双链体DNA的单链，或者可以测定三链体形成。杂交能力会取决于互补性程度和反义核酸的长度两者。一般地，杂交的核酸越大，与PD-L1RNA的碱基错配越多，它可以含有且仍形成稳定的双链体或三链体，情况也可以如此。本领域技术人员可以通过使用标准规程测定杂交复合物的熔点来确认可容许的错配程度。与信息5’端例如5’非翻译序列直至AUG起始密码子且包括AUG起始密码子互补的多核苷酸在抑制翻译方面应当最有效起作用。然而，已经显示了与mRNA的3’非翻译序列互补的序列也有效抑制mRNA的翻译。一般见Wagner,R.,1994,Nature372:333-335。如此，与PD-L1基因的5’-或3’-非翻译、非编码区互补的寡核苷酸可以在反义方法中使用以抑制内源PD-L1mRNA的翻译。与mRNA的5’非翻译区互补的多核苷酸应当包括AUG起始密码子的互补物。与mRNA编码区互补的反义多核苷酸是不太有效的翻译抑制剂，但是可以依照本发明使用。不论设计为与PD-L1mRNA的5’、3’或编码区杂交，反义核酸的长度应当是至少6个核苷酸，并且优选是长度范围为6至约50个核苷酸的寡核苷酸。在具体的实施方案中，寡核苷酸是至少10个核苷酸、至少17个核苷酸、至少25个核苷酸或至少50个核苷酸。在一个实施方案中，PD-L1反义核酸通过自外源序列转录在细胞内生成。例如，转录载体或其部分，生成PD-L1基因的反义核酸RNA。此类载体会含有编码PD-L1反义核酸的序列。此类载体可以仍然是附加体的或者变为染色体整合的，只要它可以被转录以生成期望的反义RNA。可以通过本领域中标准的重组DNA技术方法构建此类载体。载体可以是用于在脊椎动物细胞中复制和表达的质粒、病毒、或本领域中已知的其它载体。可以通过本领域中已知在脊椎动物优选人细胞中起作用的任何启动子表达编码PD-L1或其片段的序列。此类启动子可以是诱导型或组成性的。此类启动子包括但不限于SV40早期启动子区BernoistandChambon,Nature29:304-3101981、劳氏肉瘤病毒的3’长末端重复中含有的启动子Yamamoto等,Cell22:787-7971980、疱疹胸苷启动子Wagner等,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.78:1441-14451981、金属硫蛋白基因的调节序列Brinster等,Nature296:39-421982，等等。F.抗体和结合多肽变体在某些实施方案中，涵盖本文中提供的抗体和或结合多肽的氨基酸序列变体。例如，可以期望改善抗体和或结合多肽的结合亲和力和或其它生物学特性。可以通过将合适的修饰引入编码抗体和或结合多肽的核苷酸序列中，或者通过肽合成来制备抗体和或结合多肽的氨基酸序列变体。此类修饰包括例如对抗体和或结合多肽的氨基酸序列内的残基的删除、和或插入和或替代。可以进行删除、插入、和替代的任何组合以得到最终的构建体，只要最终的构建体拥有期望的特征，例如，靶物结合。在某些实施方案中，提供了具有一处或多处氨基酸替代的抗体变体和或结合多肽变体。替代诱变感兴趣的位点包括HVR和FR。保守替代在表1中在“保守替代”的标题下显示。更实质的变化在表1中在“例示性替代”的标题下提供，并且如下文参照氨基酸侧链类别进一步描述。可以将氨基酸替代引入感兴趣的抗体和或结合多肽中，并且对产物筛选期望的活性，例如保留改善的抗原结合、降低的免疫原性、或改善的ADCC或CDC。表1依照共同的侧链特性，氨基酸可以如下分组：1疏水性的：正亮氨酸,Met,Ala,Val,Leu,Ile；2中性、亲水性的：Cys,Ser,Thr,Asn,Gln；3酸性的：Asp,Glu；4碱性的：His,Lys,Arg；5影响链取向的残基：Gly,Pro；6芳香族的：Trp,Tyr,Phe。非保守替代会需要用这些类别之一的成员替换另一个类别的。一类替代变体牵涉替代亲本抗体例如人源化或人抗体的一个或多个高变区残基。一般地，为进一步研究选择的所得变体相对于亲本抗体会具有某些生物学特性的改变例如改善例如升高的亲和力、降低的免疫原性和或会基本上保留亲本抗体的某些生物学特性。例示性的替代变体是亲和力成熟的抗体，其可以例如使用基于噬菌体展示的亲和力成熟技术诸如本文中所描述的那些技术来方便地生成。简言之，将一个或多个HVR残基突变，并将变体抗体在噬菌体上展示，并对其筛选特定的生物学活性例如结合亲和力。可以对HVR做出变化例如，替代，例如以改善抗体亲和力。可以对HVR“热点”，即由在体细胞成熟过程期间以高频率经历突变的密码子编码的残基见例如Chowdhury,MethodsMol.Biol.207:179-1962008，和或SDRa-CDR做出此类变化，其中对所得的变体VH或VL测试结合亲和力。通过次级文库的构建和再选择进行的亲和力成熟已经记载于例如Hoogenboom等于MethodsinMolecularBiology178:1-37O’Brien等编,HumanPress,Totowa,NJ,2001。在亲和力成熟的一些实施方案中，通过多种方法例如，易错PCR、链改组、或寡核苷酸指导的诱变中的任何方法将多样性引入为成熟选择的可变基因。然后，创建次级文库。然后，筛选文库以鉴定具有期望的亲和力的任何抗体变体。另一种引入多样性的方法牵涉HVR指导的方法，其中将几个HVR残基例如，一次4-6个残基随机化。可以例如使用丙氨酸扫描诱变或建模来特异性鉴定牵涉抗原结合的HVR残基。特别地，经常靶向CDR-H3和CDR-L3。在某些实施方案中，可以在一个或多个HVR内发生替代、插入、或删除，只要此类变化不实质性降低抗体结合抗原的能力。例如，可以对HVR做出保守变化例如，保守替代，如本文中提供的，其不实质性降低结合亲和力。此类变化可以在HVR“热点”或SDR外部。在上文提供的变体VH和VL序列的某些实施方案中，每个HVR或是未改变的，或是含有不超过1、2或3处氨基酸替代。一种可用于鉴定抗体和或结合多肽中可以作为诱变靶位的残基或区域的方法称作“丙氨酸扫描诱变”，如由Cunningham和Wells1989Science,244:1081-1085所描述的。在此方法中，将残基或靶残基的组例如，带电荷的残基诸如arg、asp、his、lys、和glu鉴定，并用中性或带负电荷的氨基酸例如，丙氨酸或多丙氨酸替换以测定抗体与抗原的相互作用是否受到影响。可以在对初始替代表明功能敏感性的氨基酸位置引入进一步的替代。或者另外，利用抗原-抗体复合物的晶体结构来鉴定抗体与抗原间的接触点。作为替代的候选，可以靶向或消除此类接触残基和邻近残基。可以筛选变体以确定它们是否含有期望的特性。氨基酸序列插入包括长度范围为1个残基至含有100或更多个残基的多肽的氨基和或羧基端融合，及单个或多个氨基酸残基的序列内插入。末端插入的例子包括具有N端甲硫氨酰基残基的抗体。抗体分子的其它插入变体包括抗体的N或C端与酶例如对于ADEPT或延长抗体的血清半衰期的多肽的融合物。G.抗体和结合多肽衍生物在某些实施方案中，可进一步修饰本文中提供的抗体和或结合多肽以包含本领域中已知的且容易获得的别的非蛋白质性质模块。适合于抗体和或结合多肽衍生化的模块包括但不限于水溶性聚合物。水溶性聚合物的非限制性例子包括但不限于聚乙二醇PEG、乙二醇丙二醇的共聚物、羧甲基纤维素、右旋糖苷dextran、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚-1,3-二氧杂环戊烷、聚-1,3,6-三氧杂环戊烷、乙烯马来酸酐共聚物、聚氨基酸或是同聚物或是随机共聚物，右旋糖苷或聚n-乙烯吡咯烷酮聚乙二醇、聚丙二醇propropyleneglycol同聚物、聚环氧丙烷prolypropyleneoxide环氧乙烷共聚物、聚氧乙烯化多元醇例如甘油、聚乙烯醇，及其混合物。聚乙二醇丙醛由于其在水中的稳定性而有利于制备。聚合物可以是任何分子量的，且可以是分支的或不分支的。附着于抗体和或结合多肽的聚合物数目是变化的，且若附着超过一个聚合物，则它们可以是相同的或不同的分子。通常，可基于以下考虑确定用于衍生化的聚合物的数目和或类型，所述考虑包括但不限于，待改进之抗体和或结合多肽的具体特性或功能，抗体衍生物和或结合多肽衍生物是否会在限定条件下用于治疗，等等。在另一个实施方案中，提供了抗体和或结合多肽与可通过暴露于辐射而选择性加热的非蛋白质性质模块的缀合物。在一个实施方案中，非蛋白质性质模块是碳纳米管Kam等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA102:11600-116052005。辐射可以是任何波长的，且包括但不限于不会伤害普通细胞但将非蛋白质性质模块加热至邻近抗体和或结合多肽-非蛋白质性质模块的细胞被杀死的温度的波长。在一些实施方案中，样品为组织样品。在一些实施方案中，样品为肿瘤组织样品。在一些实施方案中，肿瘤组织样品包含肿瘤细胞，肿瘤浸润性免疫细胞，肿瘤内免疫细胞，肿瘤周围免疫细胞或其任意组合，肿瘤基质细胞例如成纤维细胞。在一些实施方案中，样品是患者的癌的。在一些实施方案中，样品是在PD-L1轴结合拮抗剂治疗之前获得的。在一些实施方案中，样品是福尔马林固定和石蜡包埋的。在一些实施方案中，疾病或病症为增殖性疾病或病症。在一些实施方案中，疾病或病症为免疫相关疾病或病症。在一些实施方案中，疾病或病症为癌症。在一些实施方案中，癌症为非小细胞肺癌，肾细胞癌，卵巢癌，胰腺癌，胃癌，膀胱癌，食道癌，间皮瘤，黑素瘤，乳腺癌，甲状腺癌，结肠直肠癌，头和颈癌，骨肉瘤，前列腺癌，或成胶质细胞瘤。在一些实施方案中，癌症为非小细胞肺癌NSCLC。在一些实施方案中，NSCLC为二线或三线局部晚期或转移性NSCLC。在一些实施方案中，NSCLC为腺癌。在一些实施方案中，NSCLC为鳞状细胞癌。在任何方法的一些实施方案中，依照任何上述实施方案的个体可以是人。在又一个实施方案中，本文中提供的是用于治疗癌症的方法。在一个实施方案中，该方法包括对具有此类癌症的个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂。在一个此类实施方案中，该方法进一步包括对该个体施用有效量的至少一种别的治疗剂。在一些实施方案中，个体可以是人。可以在疗法中单独或与其它药剂组合使用本文中描述的PD-L1轴结合拮抗剂。例如，可以与至少一种别的治疗剂共施用本文中描述的PD-L1轴结合拮抗剂。在某些实施方案中，别的治疗剂是化疗剂。上文记载的此类组合疗法涵盖组合施用其中两种或更多种治疗剂包含在同一配制剂或分开的配制剂中，和分开施用在该情况中拮抗剂可以在别的治疗剂和或佐剂施用之前、同时、和或之后施用。本文中描述的PD-L1轴结合拮抗剂还可以与放射疗法组合使用。可以通过任何合适的手段，包括胃肠外、肺内、和鼻内，及若期望用于局部治疗的话，损伤内施用来施用本文中描述的PD-L1轴结合拮抗剂例如抗体、结合多肽、和或小分子及任何别的治疗剂。胃肠外输注包括肌肉内、静脉内、动脉内、腹膜内、或皮下施用。部分根据施用是短暂的还是长期的，给药可以通过任何合适的路径，例如通过注射，诸如静脉内或皮下注射进行。本文中涵盖各种给药日程表，包括但不限于单次施用或在多个时间点里的多次施用、推注施用、和脉冲输注。本文中描述的PD-L1轴结合拮抗剂例如抗体、结合多肽、和或小分子可以一种符合良好的医学实践的方式配制、确定剂量及施用。在此背景中考虑的因素包括在治疗的特定病症、在治疗的特定哺乳动物、个体患者的临床状态、病症原因、药剂递送部位、施用方法、施用日程以及其它为从业医生所知的因素。PD-L1轴结合拮抗剂无需但可任选地与一种或多种目前用于预防或治疗所述病症的药剂一起配制。这类其它药剂的有效量取决于配方中所存在的PD-L1轴结合拮抗剂的量、病症或治疗的类型、以及其它上述讨论的因素。这些药剂通常以相同的剂量使用并具有本文中所描述的施用途径，或以约1-99％的本文所描述的剂量使用，或以任何剂量并通过任何途径使用，所述剂量和途径是凭经验确定的经临床测定合适的。为了预防或治疗疾病，本文中描述的PD-L1轴拮抗剂当单独或与一种或多种其它别的治疗剂联合使用时的合适剂量应取决于所要治疗的疾病的类型、疾病的严重性和病程、施用PD-L1轴结合拮抗剂是出于预防还是治疗目的、之前的治疗、患者的临床史和对PD-L1轴结合拮抗剂的响应、以及主治医师的斟酌决定。PD-L1轴结合拮抗剂适合于在一次或一系列的治疗中给予患者。一个典型的日剂量可在约1μgkg-100mgkg或更多的范围内，取决于上文所述因素。对于在数天或更长时间内的重复施用，根据状况，治疗一般将持续直至发生期望的对疾病症状的抑制。这类剂量可间歇施用，如每周或每三周施用，例如使得患者接受约2-约20剂，或例如约6剂的PD-L1轴结合拮抗剂。可施用初始较高的负荷剂量，接着施用一个或多个较低的剂量。例示性的给药方案包括施用。然而，可使用其它给药方案。通过常规技术和测定法易于监测该治疗的进展。在任何方法的一些实施方案中，以约0.3-30mgkg的剂量施用PD-L1轴结合拮抗剂例如抗PD-L1抗体。在一些实施方案中，以约0.3mgkg，0.5mgkg，1mgkg，2mgkg，4mgkg，8mgkg，15mgkg，20mgkg，或30mgkg任一的剂量施用PD-L1轴结合拮抗剂例如抗PD-L1抗体。在一些实施方案中，在21天周期中以约2mgkg，4mgkg，8mgkg，15mgkg，或30mgkg任一的剂量施用PD-L1轴结合拮抗剂例如抗PD-L1抗体。理解的是，任何上述配制剂或治疗方法可使用免疫缀合物代替或补充PD-L1轴结合拮抗剂来进行。通过将具有期望纯度的此类抗体与一种或多种任选的药学可接受载体Remington’sPharmaceuticalSciences第16版,Osol,A.编1980混合以冻干配制剂或水性溶液形式制备如本文中所描述的PD-L1轴结合拮抗剂的药物配制剂。在一些实施方案中，PD-L1轴结合拮抗剂是结合小分子、抗体、结合多肽、和或多核苷酸。一般地，药学可接受载体在所采用的剂量和浓度对接受者是无毒的，而且包括但不限于缓冲剂，诸如磷酸盐、柠檬酸盐、和其它有机酸；抗氧化剂，包括抗坏血酸和甲硫氨酸；防腐剂诸如氯化十八烷基二甲基苄基铵；氯化己烷双胺；苯扎氯铵、苄索氯铵；酚、丁醇或苯甲醇；对羟基苯甲酸烃基酯，诸如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯；邻苯二酚；间苯二酚；环己醇；3-戊醇；和间甲酚；低分子量少于约10个残基多肽；蛋白质，诸如血清清蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水性聚合物，诸如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，诸如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸或赖氨酸；单糖、二糖和其它碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂，诸如EDTA；糖类，诸如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨醇；成盐相反离子，诸如钠；金属复合物例如Zn-蛋白质复合物；和或非离子表面活性剂，诸如聚乙二醇PEG。本文中的例示性的药学可接受载体进一步包含间质药物分散剂诸如可溶性中性活性透明质酸酶糖蛋白sHASEGP，例如人可溶性PH-20透明质酸酶糖蛋白，诸如rHuPH20BaxterInternational,Inc.。某些例示性的sHASEGP和使用方法，包括rHuPH20记载于美国专利公开文本No.20050260186和20060104968。在一个实施方案中，将sHASEGP与一种或多种别的糖胺聚糖酶诸如软骨素酶组合。例示性的冻干配制剂记载于美国专利No.6,267,958。水性抗体配制剂包括那些记载于美国专利No.6,171,586和WO2006044908的，后一种配制剂包含组氨酸-乙酸盐缓冲液。本文中的配制剂还可含有超过一种所治疗具体适应症所必需的活性组分，优选那些活性互补且彼此没有不利影响的组分。此类活性组分适于以有效用于所需目的的量而组合存在。活性成分可包载于例如通过凝聚技术或通过界面聚合制备的微胶囊中例如分别是羟甲基纤维素或明胶微胶囊和聚甲基丙烯酸甲酯微胶囊，在胶状药物投递系统中例如脂质体、清蛋白微球体、微乳剂、纳米颗粒和纳米胶囊，或在粗滴乳状液中。此类技术披露于Remington’sPharmaceuticalSciences,第16版,Osol,A.编1980。可以制备持续释放制剂。持续释放制剂的合适的例子包括含有PD-L1轴结合拮抗剂的固体疏水性聚合物的半透性基质，该基质为成形商品形式，例如膜，或微胶囊。用于体内施用的配制剂一般是无菌的。无菌性可容易地实现，例如通过穿过无菌滤膜过滤。理解的是，任何上述制品可包括本文所述免疫缀合物代替或补充PD-L1拮抗剂。鉴定和使用生物标志物的方法本文中提供的是用于鉴定治疗响应性生物标志物的方法。在一些实施方案中，可以基于分析物表达水平和受试者的响应相对于一种或多种治疗前基线响应的积极或消极变化之间的限定相关性或关联来鉴定药效学生物标志物。在一些实施方案中，可以在治疗或治疗干预之前，期间和之后自受试者收集的样品中测量分析物表达水平。药效学生物标志物可用于但不限于治疗监测和评估治疗有效性。例如，可以给临床医师提供药效学生物标志物水平用于建立或改变用于受试者的治疗过程。当选择治疗和治疗开始时，可以周期性监测受试者，即在两个或更多个间隔收集生物学样品，测定与治疗之前，期间和之后的给定时间间隔对应的临床响应，并随时间比较临床响应。基于这些响应和就提高，降低或稳定临床响应而言观察到的任何趋势或药效学生物标志物水平中的变化，临床医生，治疗学家，或其他健康护理专业人员可以选择继续当前的治疗，中止治疗，或调节治疗计划，目的是随时间看到改善。因而，本文中提供的是用于评估个体对PD-L1轴结合拮抗剂的治疗响应的方法，该方法包括：a测定在施用PD-L1轴结合拮抗剂期间或之后的一个时间点自个体衍生的生物学样品中一种或多种生物标志物的水平；并b基于生物学样品中一种或多种生物标志物的水平与参照水平的比较维持，调节，或停止个体的治疗，其中生物学样品中一种或多种生物标志物的水平与参照水平相比的变化指示对PD-L1轴结合拮抗剂治疗的响应。本文中进一步提供的是用于监测用PD-L1轴结合拮抗剂治疗的个体的响应的方法，该方法包括：a测定在施用PD-L1轴结合拮抗剂期间或之后的一个时间点自个体衍生的生物学样品中一种或多种生物标志物的水平；并b将生物学样品中一种或多种生物标志物的水平与参照水平比较以监测经历PD-L1轴结合拮抗剂治疗的个体的响应。在一些实施方案中，一种或多种生物标志物的参照水平选自下组：1施用PD-L1轴结合拮抗剂之前来自个体的一种或多种生物标志物的水平；2来自参照群体的一种或多种生物标志物的水平；3一种或多种生物标志物的预指派水平；和4在第一时间点之前的第二时间点来自个体的一种或多种生物标志物的水平。为了关联和比较个体的生物学样品与参照群体，有必要获得关于由接受治疗的个体的群体即临床群体在PD-L1轴结合拮抗剂治疗之前和或之后展现的临床响应的数据。这种临床数据可以通过临床试验结果的回顾性分析来获得。或者，可以通过设计和进行一项或多项新的临床试验来获得临床数据。临床群体数据的分析对于定义标准参照群体是有用的，标准参照群体继而对于将受试者分类以选择治疗性处理和或将受试者分类为对PD-L1轴结合拮抗剂治疗展现积极响应是有用的。在一些实施方案中，生物学样品中一种或多种生物标志物的水平与参照水平相比的变化为水平的升高。在一些实施方案中，生物学样品中一种或多种生物标志物的水平与参照水平相比的变化为水平的降低。在一些实施方案中，一种或多种生物标志物选自下组：PD-L1，PD-1，PD-L2及其任意组合。在一些实施方案中，选自生物学样品中PD-L1，PD-1，PD-L2及其任意组合的一种或多种生物标志物与参照水平相比升高指示对治疗的积极响应。在一些实施方案中，一种或多种生物标志物为免疫相关标志物。在一些实施方案中，一种或多种生物标志物为T细胞相关标志物。在一些实施方案中，一种或多种生物标志物为T细胞活化标志物。在一些实施方案中，生物学样品中的T细胞活化标志物与参照水平相比升高。在一些实施方案中，T细胞活化标志物选自下组：CD8，IFN-g，粒酶-A，TNF-a，穿孔蛋白及其任意组合。在一些实施方案中，生物学样品中选自CD8，IFN-g，粒酶-A，TNF-a，穿孔蛋白及其任意组合的T细胞活化标志物与参照水平相比升高指示对治疗的积极响应。在一些实施方案中，一种或多种生物标志物为活化的增殖T细胞。在一些实施方案中，生物学样品中的活化的增殖T细胞与参照水平相比增多。在一些实施方案中，活化的增殖T细胞为CD8+Ki67+细胞，CD8+HLA-DR+Ki67+细胞及其任意组合。在一些实施方案中，一种或多种生物标志物为IL-6。在一些实施方案中，生物学样品中的IL-6水平与参照水平相比降低。在一些实施方案中，生物学样品中的IL-6水平与参照水平相比降低指示对治疗的积极响应。在一些实施方案中，生物学样品中的IL-6水平与参照水平相比升高。在一些实施方案中，生物学样品中的IL-6水平与参照水平相比升高指示对治疗无响应。在一些实施方案中，自个体衍生的生物学样品选自下组：细胞，组织，组织培养物，肿瘤，生物学流体及其组合。在一些实施方案中，生物学流体选自下组：血浆，血清，全血，PBMC及其组合。在一些实施方案中，组织为肿瘤组织。在一些实施方案中，肿瘤组织选自下组：肿瘤细胞，肿瘤浸润性细胞，基质细胞及其任意组合。在一些实施方案中，细胞为循环肿瘤细胞CTC。在一些实施方案中，个体罹患增殖性疾病或病症。在一些实施方案中，个体罹患癌症或恶性肿瘤。在一些实施方案中，癌症或恶性肿瘤选自非小细胞肺癌，小细胞肺癌，肾细胞癌，结肠直肠癌，卵巢癌，乳腺癌，胰腺癌，胃癌，膀胱癌，食道癌，间皮瘤，黑素瘤，头和颈癌，甲状腺癌，肉瘤，前列腺癌，成胶质细胞瘤，宫颈癌，胸腺癌，白血病，淋巴瘤，骨髓瘤，蕈样肉芽肿，梅克尔细胞癌，和其它血液学恶性肿瘤。在一些实施方案中，个体罹患免疫相关疾病或病症。在一些实施方案中，PD-L1轴结合拮抗剂为PD-L1结合拮抗剂。在一些实施方案中，PD-L1结合拮抗剂抑制PD-L1结合它的配体结合配偶。在一些实施方案中，PD-L1结合拮抗剂抑制PD-L1结合PD-1。在一些实施方案中，PD-L1结合拮抗剂抑制PD-L1结合B7-1。在一些实施方案中，PD-L1结合拮抗剂抑制PD-L1结合PD-1和B7-1二者。在一些实施方案中，PD-L1结合拮抗剂为抗体。在一些实施方案中，抗体为单克隆抗体。在一些实施方案中，抗体为人抗体，人源化抗体或嵌合抗体。在一些实施方案中，PD-L1轴结合拮抗剂为PD-1结合拮抗剂。在一些实施方案中，PD-1结合拮抗剂抑制PD-1结合它的配体结合配偶。在一些实施方案中，PD-1结合拮抗剂抑制PD-1结合PD-L1。在一些实施方案中，PD-1结合拮抗剂抑制PD-1结合PD-L2。在一些实施方案中，PD-1结合拮抗剂抑制PD-1结合PD-L1和PD-L2二者。在一些实施方案中，PD-1结合拮抗剂为抗体。在一些实施方案中，抗体为单克隆抗体。在一些实施方案中，抗体为人抗体，人源化抗体或嵌合抗体。做广告的方法本文中进一步提供的是用于为PD-L1轴结合拮抗剂做广告的方法，其包括给目标受众宣传PD-L1轴结合拮抗剂用于基于PD-L1生物标志物的存在和或水平来治疗具有疾病或病症的个体的用途。在一些实施方案中，PD-L1轴结合拮抗剂的用途基于升高水平的PD-L1生物标志物。做广告为经由非个人媒体进行的、通常付费的通讯，其中发起人受到鉴别且信息受到控制。为本文目的的做广告包括宣传、公共关系、产品布置、赞助、保险underwriting、和促销。该术语还包括出现在任何印刷传播媒体中的赞助的信息公告，其设计用于引起大众的兴趣以劝说、通知、宣传、激发、或以其它方式改变行为，向购买、支持、或认可本文中发明的有利方式发展。本文中诊断方法的广告和宣传可通过任何手段实现。用于传递这些信息的广告媒体的例子包括电视、电台、电影、杂志、报纸、因特网、和告示板，包括商业性的，即出现在广播媒体中的信息。广告还包括那些在食品货车座位上、机场通道墙壁上、和公共汽车侧面上的广告、或电话等候信息或店内布告PA系统中听到的广告、或可放置视觉或听觉通讯的任何地方的广告。宣传或做广告手段的更特定的例子包括电视、电台、电影、因特网诸如网络传播和网络研讨会webinar、意图到达同步用户的交互式计算机网络、固定的或电子的告示板和其它公共标牌、海报、传统的或电子的文献诸如杂志和报纸、其它媒体渠道、讲座或个体接触，例如通过电子邮件、电话、即时信息、邮寄、快递、大众mass、或承运人邮件carriermail、亲自访问等进行。所使用的做广告的类型会取决于许多因素，例如待传达的目标受众的性质，例如医院、保险公司、诊所、医生、护士、和患者，以及成本考虑和管理药物和诊断剂做广告的相关管辖权法律和条例。可根据由服务相互作用和或其它数据诸如用户人口统计状况和地理学定位限定的用户表征使做广告个性化或用户化。诊断试剂盒，测定法和制品本文中提供的是诊断试剂盒，其包含用于测定来自具有疾病或病症的个体的样品中PD-L1生物标志物的存在的一种或多种试剂，其中PD-L1生物标志物的存在意味着用PD-L1轴结合拮抗剂治疗个体时更高可能性的功效，且其中PD-L1生物标志物的缺失意味着用PD-L1轴结合拮抗剂治疗具有疾病的个体时更少可能性的功效。任选地，该试剂盒进一步包含使用该试剂盒来选择药物例如PD-L1轴结合拮抗剂，诸如抗PD-L1抗体以治疗疾病或病症的说明书，如果该个体表达PD-L1生物标志物的话。在另一个实施方案中，说明书是使用该试剂盒来选择除PD-L1轴结合拮抗剂以外的药物，如果该个体不表达PD-L1生物标志物的话。本文中还提供的是用于鉴定具有疾病或病症的个体来接受PD-L1轴结合拮抗剂的测定法，该方法包括：测定来自该个体的样品中PD-L1生物标志物的存在，并基于PD-L1生物标志物的存在推荐PD-L1轴结合拮抗剂。本文中还提供的是制品，其包含包装在一起的PD-L1轴结合拮抗剂例如抗PD-L1抗体和包装插页，该PD-L1轴结合拮抗剂在药学可接受载体中，该包装插页指示该PD-L1轴结合拮抗剂例如抗PD-L1抗体用于基于PD-L1生物标志物的表达来治疗具有疾病或病症的患者。治疗方法包括本文中公开的任何治疗方法。本发明进一步提供的是用于制造制品的方法，包括在包装中组合药物组合物和包装插页，该药物组合物包含PD-L1轴结合拮抗剂例如抗PD-L1抗体，该包装插页指示该药物组合物用于基于PD-L1生物标志物的表达治疗具有疾病或病症的患者。所述制品包括容器和容器上或伴随容器的标签或包装插页。合适的容器包括例如瓶bottles、管形瓶vials、注射器syringes、等。所述容器可以用多种材料诸如玻璃或塑料制成。所述容器容纳或装有包含癌症药物作为活性剂的组合物，并可以具有无菌出入口例如该容器可以是具有可被皮下注射针头刺穿的塞子的静脉内溶液袋或管形瓶。所述制品可以进一步包括第二容器，该容器装有药学可接受的稀释缓冲剂，诸如抑菌性注射用水BWFI、磷酸盐缓冲盐水、林格氏Ringer溶液、和右旋糖溶液。制品还可包括从商业和使用者观点看有需要的其它材料，包括其它缓冲剂、稀释剂、滤器、针头、和注射器。本发明的制品还包括信息，例如以包装插页的形式，指示所述组合物用于基于本文中生物标志物的表达水平，治疗癌症。所述插页或标签可采取任何形式，诸如纸或在电子介质上，诸如磁记录介质例如软盘或CD-ROM。所述标签或插页还可包括关于所述试剂盒或制品中药物组合物和剂量形式的其它信息。本发明还涉及用于制造制品的方法，包括在包装中组合药物组合物和包装插页，该药物组合物包含PD-L1轴结合拮抗剂例如抗PD-L1抗体，该包装插页指示该药物组合物用于基于PD-L1生物标志物的表达治疗癌症诸如NSCLC患者。所述制品可以进一步包括别的容器，该容器装有药学可接受的稀释缓冲剂，诸如抑菌性注射用水BWFI、磷酸盐缓冲盐水、林格氏Ringer溶液、和或右旋糖溶液。制品还可包括从商业和使用者观点看有需要的其它材料，包括其它缓冲剂、稀释剂、滤器、针头、和注射器。实施例以下是方法和组合物的实施例。应当理解，鉴于上文提供的一般描述，可以实施各种其它实施方案。用于实施例的材料和方法样品：分析肿瘤样品或癌细胞系的福尔马林固定、石蜡包埋FFPE切片。免疫组织化学IHC：在抗原修复之前，将福尔马林固定、石蜡包埋的组织切片脱石蜡，封闭，并与抗PD-L1抗体一起温育。与二抗一起温育和酶促显色之后，将切片复染色并在系列醇和二甲苯中脱水，之后盖上盖玻片。使用下述方案进行IHC。使用下述试剂和材料，使用VentanaBenchmarkXT或BenchmarkUltra系统实施PD-L1IHC染色：一抗：抗PD-L1家兔单克隆一抗标本类型：不同染色强度的组织样品和对照细胞团粒的福尔马林固定、石蜡包埋FFPE切片规程物种：人仪器：BenchMarkXT或BenchmarkUltra表位恢复条件：细胞条件化，标准1CC1，Ventana，产品目录#950-124一抗条件：1100，6.5μgml于36℃16分钟稀释剂：抗体稀释缓冲液含有载体蛋白和Brig-35的Tris缓冲盐水阴性对照：未免疫家兔IgG，6.5μgmlCellSignaling或单独的稀释剂检测：依照制造商的说明书Ventana使用Optiview或Ultraview通用DAB检测试剂盒Ventana和扩增试剂盒如果适用的话。复染色：Ventana苏木精II产品目录#790-2208带发蓝试剂产品目录#760-2037分别为4分钟和4分钟Benchmark方案如下：1.石蜡选择2.脱石蜡选择3.细胞条件化选择4.调节器#1选择5.标准CC1选择6.抗体温育温度选择7.36℃抗体温育选择8.滴定选择9.自动分发一抗，并温育16分钟10.复染色选择11.应用一滴苏木精II复染色，应用盖玻片，并温育4分钟12.后复染色选择13.应用一滴发蓝试剂后复染色，应用盖玻片，并温育4分钟14.在肥皂水中清洗载玻片以去除油15.用水漂洗载玻片16.经由95％乙醇、100％乙醇至二甲苯使载玻片脱水Leica自动染色机程序#917.盖上盖玻片。实施例1--通过IHC对PD-L1表达打分通过IHC在人福尔马林固定、石蜡包埋FFPE组织中使用能检测PD-L1的抗PD-L1特异性抗体评估肿瘤标本中PD-L1表达的存在或缺失。为了测量和量化肿瘤样品中PD-L1的相对表达，开发了一种PD-L1IHC打分系统来测量肿瘤细胞和肿瘤浸润性免疫细胞中的PD-L1特异性信号。免疫细胞定义为具有淋巴样和或巨噬细胞组织细胞形态的细胞。肿瘤细胞染色表述为显示任何强度的膜染色的所有肿瘤细胞的百分比。浸润性免疫细胞染色定义为被显示任何强度的染色的免疫细胞占据的总肿瘤面积的百分比。总肿瘤面积涵盖恶性细胞以及肿瘤相关基质，包括紧邻和毗邻主要肿瘤块的免疫浸润物的面积。另外，浸润性免疫细胞染色定义为所有肿瘤浸润性免疫细胞的百分比。PD-L1染色强度在肿瘤组织中有较宽的动态范围。不管亚细胞定位，还将信号分类为强，中等，弱，或阴性染色。如图1所示，阴性信号强度特征在于缺失任何可检测信号，如使用HEK-293细胞例示的。比较而言，阳性信号强度特征在于金色至深褐色膜染色，如使用用重组人PD-L1转染的HEK-293细胞例示的。最后，阳性信号强度还通过胎盘滋养层的染色和扁桃体隐窝区域中的强染色来例示，而且常常是膜样式，特征为金色至深褐色染色。在肿瘤组织中，PD-L1阴性样品限定为使用20倍物镜评估时没有可检测信号或只有弱胞质背景染色。比较而言，PD-L1阳性样品主要呈现肿瘤细胞和或浸润性免疫细胞中的膜染色。以不同强度观察PD-L1染色，从弱纤细，浅褐色膜到强深褐色厚膜，在低放大率轻易认出。如图2所示，显示三种代表性PD-L1阳性肿瘤样品：A三重阴性乳腺癌，其中大多数肿瘤细胞是PD-L1强阳性的，显示膜和胞质染色的组合100倍放大率；B恶性黑素瘤，其中显示一簇免疫细胞，一些具有PD-L1膜染色；罕见肿瘤细胞箭具有PD-L1膜染色400倍放大率；CNSCLC，腺癌，其中显示一簇免疫细胞具有强PD-L1染色；数个肿瘤细胞箭具有膜和或胞质PD-L1染色400倍放大率。阳性案例中的染色趋向于就空间分布和强度而言集中。目测估算显示任何强度的染色的肿瘤或免疫细胞的百分比并用于确定PD-L1状态。使用同种型阴性对照来评估测试样品中背景的存在情况。染色要求一系列组织切片用于H&E、第二系列组织切片用于抗PD-L1、和第三系列组织切片用于同种型阴性对照抗体。使用经PD-L1转染的HEK-293细胞系对照或扁桃体载玻片作为测定法特异性的参照和运行对照。PDL-1状态标准在一些情况中，PD-L1阳性状态可包含肿瘤细胞或肿瘤浸润性免疫细胞中存在任何强度的可辨别的PD-L1染色，直至50％的被肿瘤细胞，相关肿瘤内，和连续肿瘤周围促结缔组织生成性基质占据的肿瘤面积。如此，PD-L1阳性染色包括高至50％的肿瘤细胞或肿瘤浸润性免疫细胞显示任何强度的染色。如上所述评估用抗PD-L1染色的可评估载玻片。阴性染色强度特征在于缺失任何可检测信号或表现为浅灰色至蓝色而非褐色或棕色的信号且缺失膜增强。如果没有例如缺失膜染色，那么该案例为阴性。实施例2--使用抗PD-L1抗体治疗一项I期研究设计具体评估PD-L1肿瘤状态如下评估：a抗PD-L1IHC试剂，bPD-L1基因表达，如通过PD-L1qPCR试剂测量的，c免疫基因签名，如通过多重qPCR“免疫芯片”测量的和抑制PD-L1PD-1途径的单药疗法的临床好处如下测量：i基于RECIST1.1的响应，ii免疫相关响应标准，iiiPFS，ivOS，v完全响应率，vi响应持久性，vii6周时的PD之间的关联。要求扩展组中的患者提供肿瘤组织来评估PD-L1肿瘤状态，并登记入不管PD-L1肿瘤状态的扩展组或登记入基于通过针对PD-L1的IHC测定法测量的PD-L1肿瘤状态前瞻性选择患者的扩展组。登记的肿瘤类型具体包括NSCLC鳞状和非鳞状组织学，黑素瘤，RCC，CRC，胃癌，乳腺癌，SCCHN，胰腺癌，膀胱癌和血液学恶性肿瘤。另外，还已经登记具有淋巴瘤，骨髓瘤，肉瘤，卵巢癌，前列腺癌，食道癌，小细胞肺癌，蕈样肉芽肿，梅克尔细胞癌，宫颈癌，HPV或EBV+SCCHN，和胸腺癌的患者。在评估基线PD-L1肿瘤状态与来自抑制PD-L1PD-1途径的单药疗法的临床好处的关联以外，该研究还评估下述好处：a在存档的肿瘤样品较之新鲜的或最近的肿瘤活检样品中测量PD-L1状态；b用抗CD8IHC试剂评估肿瘤中的CD8+T细胞浸润；c评估不同细胞类型％，隔室中的PD-L1染色或染色强度；d肿瘤周围较之肿瘤内PD-L1染色或CD8的影响；ePD-L1染色放大的影响；fqPCR或免疫芯片评估之前肿瘤宏观解剖的影响；g组织样品年龄和固定对PD-L1状态评估的影响和与好处的关联；h治疗中肿瘤活检用于使用上文所述肿瘤表征方法评估临床好处或毒性的价值；iFDGPET成像和CT反差增强用于评估治疗中好处或患者选择的价值；j肿瘤突变癌基因状态例如KRAS，bRAF，PI3K途径突变状态，Met状态，Her2neu状态，PTEN状态在预测上述治疗的好处中的价值；kCTC数目和PD-L1表征；l循环细胞类型，子集和数目；m循环血浆血清生物标志物；n种族差异；o吸烟状态；pFcgRIII多态性状态；q免疫相关多态性状态。研究设计。此研究是一项I期多中心试验，设计用于评估实体和液体肿瘤中使用抗PD-L1抗体MPDL3280A的PD-L1PD-1途径抑制治疗的初步活性和安全性。在超过17个多国地点间登记超过250名患者。根据患者的临床状态，继续MPDL3280A治疗直至疾病进展，不可接受的毒性即，容许有疾病进展的证据的患者继续进行研究治疗，如果他们维持他们的ECOGPS且潜在存在临床好处的话，如由调查人员评估的。在启动研究后的多个时间对来自此研究的数据实施中期分析，包括在2013年1月10日对在研究中登记的患者，包括2012年7月1日之前登记的患者n＝122。此数据提示在研究中，其肿瘤表达更低水平的PD-L1的患者确实获得最小程度的来自PD-L1PD-1途径抑制的好处，但是在其肿瘤中具有更高水平的PD-L1特别是在肿瘤免疫浸润性细胞上测量的的患者获得重大好处，如通过持久响应测量的。在研究期间，如上所述收集肿瘤测量和存活状态方面的数据来评估PFS，总体存活OS和总体响应率ORR和其它测量。在基线时和大约每6周获得CT扫描。一些患者中的成像包括FDG-PET成像。关于基于血液的和基于细胞子集的生物标志物，在基线时和在研究中评估血液生物标志物。将这些和其它肿瘤生物标志物与临床结局关联起来会有助于鉴定预测性生物标志物，例如可反映药物活性或对疗法的响应的循环中的标志物。在预先规定的时间自同意的患者采集血液用于获得血清和血浆，并评估这些探索性标志物的水平。实施例3--来自用抗PD-L1抗体治疗的个体的样品通过IHC的打分显示PD-L1表达与对治疗的响应之间的关联如图3小图A所示，对来自用抗PD-L1抗体MPDL3280A治疗的I期患者的肿瘤样品分析PD-L1表达。数据集包括2012年7月1日之前登记的患者。使用上文所述IHC方案实施肿瘤样品中PD-L1状态的染色。初步结果显示肿瘤浸润性细胞IC中的PD-L1表达和患者对抗PD-L1治疗的临床响应之间存在关联。特别地，对抗PD-L1治疗展示部分响应PR或完全响应CR的患者与肿瘤样品区域内PD-L1表达性肿瘤浸润性细胞的染色有关，如通过IHC检测的。肿瘤样品区域涵盖恶性细胞以及肿瘤相关基质，包括与主要肿瘤块紧邻和毗邻的免疫浸润物的区域。比较而言，对抗PD-L1治疗不展示临床响应的患者例如展现进行性疾病PD的肿瘤在肿瘤样品区域内的肿瘤浸润性免疫细胞中展现更低的PD-L1表达。p30％降低的所有情况中44名患者；100％，肿瘤PD-L1表达也有升高，如通过PD-L1IHC测量的。尽管响应抗PD-L1抗体治疗的患者中SLD有0-30％降低，33％的患者26名患者在治疗之后展示肿瘤PD-L1表达升高。比较而言，在不响应抗PD-L1抗体治疗且展示SLD升高0-20％的患者中，只有110名患者展现肿瘤PD-L1表达升高。而且，对于展示20％SLD升高的患者，无一04名患者展示任何可测量的肿瘤PD-L1表达升高。此初步数据提示肿瘤中的PD-L1表达可能在响应抗PD-L1抗体治疗的患者中升高，而且此类升高可能是适应性升高，其可充当药效学生物标志物局部肿瘤浸润性白细胞TIL攻击肿瘤的指示剂且还可充当评估涉及抑制PD-L1PD-1途径的疗法包括使用抗PD-L1抗体的临床好处和功效的标志物。实施例10--抗PD-L1抗体治疗导致血液中活化的T细胞的频率升高还评估血液中抗PD-L1抗体治疗的药效学PD生物标志物的鉴定。流式细胞术FACS分析：在肝素钠NaHep血液收集管中收集全血。通过缓慢倒置收集管将血液混合。用适宜抗体组合对细胞染色，并在黑暗中于室温温育30分钟。温育后，将FACSLyse添加至所有管。将管漩涡震荡，并在黑暗中于室温温育10分钟。用含1％BSA的PBS清洗细胞。清洗后，将FACSPerm2添加至所有管，并在黑暗中于室温温育10分钟。温育后，用含1％BSA的PBS清洗细胞，并在适用时与抗体一起温育。温育后，用含1％BSA的PBS清洗细胞，并在1％低聚甲醛中重悬浮。将管保存于2-8℃直至在FACSCantoII流式细胞仪上捕获。如图10小图a所示，血液中的增殖T细胞作为CD8+Ki67+鉴定在抗PD-L1抗体治疗过程期间增多，C2D1第2周期第1天时与C1D1第1周期第1天时相比增多约2倍。而且，如图10小图b所示，血液中同样活化的增殖T细胞作为CD8+HLA-DR+Ki67+鉴定在抗PD-L1治疗过程期间增多，而且C2D1时更加常见增多约2倍。此初步数据提示血液中的活化的T细胞增殖可能在抗PD-L1抗体治疗过程期间升高，而且可充当涉及抑制PD-L1PD-1途径的疗法包括使用抗PD-L1抗体的药效学生物标志物。实施例11--血浆中的IL-6表达降低可能与响应治疗的患者有关还评估血浆中抗PD-L1抗体治疗的药效学PD生物标志物的鉴定。血浆分析将血液收集入肝素钠收集管中。通过缓慢倒置收集管将管彻底混合。随后，将收集管在冷冻离心机中以最小1500-2000xg离心15分钟。将血浆转移至聚丙烯冷冻管并保持冷冻直至分析。依照制造商的推荐使用修改的ELISA对血浆分析IL-6和其它细胞因子。如图11所示，血浆中的IL-6水平降低与响应抗PD-L1抗体治疗的患者有关。具体地，在治疗过程上展现有益PRCR响应部分响应完全响应的患者还展现可测量的IL-6水平降低。比较而言，在治疗过程上没有受益于抗PD-L1抗体治疗的患者与血浆中的IL-6水平升高有关。如图11所示，在治疗过程上展现PD响应进行性疾病的患者展现可测量的IL-6水平升高。此初步数据提示血浆中的IL-6水平可充当药效学生物标志物来评估涉及抑制PD-L1PD-1途径的疗法包括使用抗PD-L1抗体的临床好处和功效。实施例12--来自用抗PD-L1抗体治疗的个体的样品中的肿瘤免疫基因表达显示与对治疗的响应的关联为了进一步评估别的免疫基因签名和患者对依照方案的治疗的响应性，如先前实施例6所述使用Fluidigm基因表达分析实施基因表达分析。如图12所示，多种别的免疫相关基因和患者对抗PD-L1抗体治疗的响应之间存在关联。具体而言，与具有进行性疾病PD的患者相比，观察到CTLA4和CD45RO的基因表达水平在抗PD-L1抗体治疗之后展示部分响应PR或完全响应CR的患者中更高。图12还显示，与具有PD的患者相比，观察到CX3CL1一种趋化因子，LGLS9半乳凝素-9，MIC-A和MIC-B的基因表达水平在响应抗PD-L1抗体治疗的患者PRCR中更低。HK。此数据代表来自自罹患下述癌症适应症的患者收集的样品的合并基因表达水平：黑素瘤，RCC，NSCLC，CRC，胃癌，膀胱癌，卵巢癌，乳腺癌，头和颈癌，胰腺癌，肉瘤，食道癌，SCLC，多发性骨髓瘤，NHL，和子宫内膜癌。有趣的是，某些免疫相关基因根据疾病适应症展示不同的与患者对抗PD-L1抗体治疗的响应的关联样式。如图13所示，与具有进行性疾病PD的患者相比，IDO1吲哚胺-吡咯2,3-双加氧酶的基因表达水平在抗PD-L1抗体治疗之后展示部分响应PR或完全响应CR的黑素瘤患者中更高。然而，在NSCLC患者中，与具有PD的患者相比，IDO1的基因表达水平在抗PD-L1抗治疗体之后展示PR或CR的患者中更低。如此，有可能的是这些生物标志物可能根据疾病适应症显示不同关联概况。这些结果提示已经鉴定出别的预测生物标志物，可有助于鉴定更有可能响应涉及诸如使用抗PD-L1抗体抑制PD-L1PD-1途径的癌症疗法的患者。实施例13--血液中的循环T细胞上的PD-L1表达与对抗PD-L1抗体治疗的响应有关为了评估循环T细胞上的PD-L1表达是否与患者对抗PD-L1抗体治疗的响应有关，在治疗之前60天内收集血液样品并实施FACs分析以测定样品中的T细胞上的PD-L1表达水平。简言之，在含有抗凝剂例如肝素钠，EDTA，或柠檬酸盐的管中收集来自治疗前患者的血液样品。通过缓慢倒置收集管至少3次，在搜集管中彻底混合收集的血液。将大约100μL抗凝全血移液入适当标记的测试管中。用下述一抗对血液染色，并在黑暗中于室温温育30分钟：抗CD3抗体，抗CD8抗体和抗PD-L1抗体。一抗染色后，然后使用例如氯化铵溶液裂解红细胞，然后用2mL含1％BSA的PBS清洗细胞。然后在黑暗中于室温用二抗或适当量的链霉亲合素-染料如果使用生物素化一抗的话对血细胞染色20分钟。然后再次用含1％BSA的PBS清洗细胞，在1％低聚甲醛中重悬浮，并保存于2-8℃直至在流式细胞仪上捕获它们。如图14所示，循环T细胞CD3+CD8+上升高的PD-L1表达和患者对抗PD-L1治疗的临床响应之间有关联。在抗PD-L1治疗之后展示部分响应PR或完全响应CR的患者与他们的循环T细胞上升高的PD-L1表达水平有关。比较而言，对抗PD-L1治疗不展示临床响应的患者例如具有进行性疾病PD在他们的循环T细胞上展现更低的PD-L1表达。这些结果提示循环T细胞上的PD-L1表达可能是有价值和有用的生物标志物，用于预测患者对涉及使用例如抗PD-L1抗体抑制PD-L1PD-1途径的癌症疗法的响应性。实施例14--用抗PD-L1抗体治疗的个体的1a期研究和诊断选择个体中与对治疗的响应的关联研究PCD4989g是一项正在进行的具有晚期实体瘤和血液学恶性肿瘤的患者中的Ia期试验，用于评估通过每3周静脉内输注施用的抗PD-L1抗体MPDL3280A的安全性和耐受性。该研究含有一大组NSCLC患者n＝79，包括具有最少6个月随访的53人。来自研究PCD4989g的这些初步结果提示肿瘤浸润性免疫细胞中的PD-L1表达与对MPDL3280A的响应有关。NSCLC中的PD-L1阳性定义为肿瘤浸润性免疫细胞中任何强度的可辨别的PD-L1染色，覆盖≥5％的被肿瘤细胞，相关肿瘤内，和连续肿瘤周围促结缔组织生成性基质占据的肿瘤面积。下文提供NSCLC中PD-L1诊断性评估的建议标准：到2013年4月30日数据截止，有53名具有局部晚期或转移性NSCLC的患者在2012年10月1日之前服药，有最少6个月随访。这个组的中值年龄为62岁范围为24-84岁，而且该组代表大量在先治疗的患者群体：84.9％具有≥2种在先系统性疗法且52.8％具有≥4种在先系统性疗法。在NSCLC中观察到显著响应，包括在多种系统性疗法失败的和或在开始治疗之前有症状的患者中。中值响应时间为11.7周，大约90％的响应观察了24周6个月。具有最少6个月随访的所有NSCLC患者中的客观响应率ORR为22.6％95％CI：12.3％-35.1％。肿瘤浸润性免疫细胞的PD-L1阳性表现出预测用MPDL3280A治疗的NSCLC患者中更高的响应。具有≥5％PD-L1阳性肿瘤浸润性免疫细胞IHC23的NSCLC患者具有46.2％95％CI：22.4％-74.0％的ORR，比较而言，具有IHC01的诊断概况的患者为18.2％95％CI：8.2％-33.8％。当使用更高的诊断阈即≥10％PD-L1阳性肿瘤浸润性免疫细胞IHC3时，PD-L1阳性患者具有83.3％95％CI：40.2％-99.1％的ORR，比较而言，具有IHC01的诊断概况的患者为17.5％95％CI：7.8％-31.5％。初步实验显示诊断截留IHC23与用MPDL3280A治疗的NSCLC患者显著的临床好处有关。响应的患者表现出已经形成持久的抗肿瘤免疫，所有NSCLC响应在数据截止时在研究上持续170至534天。实施例15--来自用抗PD-L1抗体治疗的个体的样品的肿瘤免疫基因签名显示与对治疗的响应的关联在来自用MPDL3280A治疗的患者的肿瘤和血液中评估免疫学药效学作用。在治疗中，响应性肿瘤显示肿瘤细胞表达和肿瘤浸润性免疫细胞PD-L1表达，CD8+T细胞和Th1优势免疫浸润物浸润升高，为适应性PD-L1上调提供证据。非响应者显示最小程度的肿瘤CD8+T细胞浸润和T细胞活化缺失通过粒酶，穿孔蛋白和EOMES表达测量。如图15所示，对MPDL3280A的抗肿瘤响应与T细胞生物学相关标志物有关。具体地，在基线时在肿瘤组织中检测到更高的细胞毒性Th1细胞，IFN-g和T细胞运输标志物的基因表达，而且这与MPDL3280A活性有关。例如，发现T细胞活化免疫基因包括IFN-g，CD8A，粒酶B和CXCL9与部分响应完全响应MPDL3280A治疗的患者有关。数据集包括在2013年6月1日之前有样品可得的患者。如图16所示，MPDL3280A导致具有响应治疗的黑素瘤的患者中升高的T细胞活化。具体地，发现一些T细胞活化标志物在响应MPDL3280A的患者中升高，包括粒酶A，粒酶B，穿孔蛋白，EOMES，IFN-g，TNF，CXCL9，CXCL10，CD8A和ICOS。比较而言，具有不响应MPDL3280A的黑素瘤的患者展现低频率的肿瘤内T细胞且缺乏T细胞活化，如图17所示。还对循环生物标志物评估它们与临床结局的联系。在所有患者中评估时，CD8+HLA-DR+Ki67+T细胞在血液中的频率在第一剂MPDL3280A之后不久升高并到周期2结束时返回基线水平，代表PD-L1抑制的瞬时药效学测量。如图18所示，MPDL3280A导致活化的T细胞在血液中的频率瞬时升高，而且提示CD8+HLA-DR+Ki67+T细胞可能是MPDL3280A治疗的一种潜在药效学生物标志物。观察到CD4+ICOS+T细胞中的显著波动，以及此T细胞群体中延迟的与响应有关的增多和与疾病进展有关的减少周期3后发生，如图19所示。CD4+ICOS+T细胞的增多可能反映MPDL3280A治疗后发起强CD8+抗肿瘤T细胞响应的患者中T辅助细胞响应的辅助活化。而且，PD-L1表达的适应性升高在响应MPDL3280A的患者中是突出的。如图20所示，呈现了配对肿瘤活检中对MPDL3280A的响应的汇总。在响应MPDL3280A的患者中，肿瘤细胞PD-L1表达以及肿瘤浸润性免疫细胞PDL-1表达二者中均存在升高，如通过PD-L1IHC测定法测量的。实施例16--CTLA4和Fractalkine表达与抗PD-L1抗体治疗之后的响应或进展的关联在多种癌症类型间，展现Th1相关基因表达CTLA4存在和fractalkineCX3CL1缺失的治疗前肿瘤与活性有关。具体地，CTLA4的表达与对MPDL3280A的响应强相关，而治疗前肿瘤中fractalkineCX3CL1的表达与对MPDL3280A的进展强相关，如图21所示。CTLA4的作用较好地确立为一种由T细胞表达，可导致抑制进一步T细胞活化的因子。不同肿瘤类型间响应MPDL3280A的患者中的更高治疗前CTLA4表达的关联提示CTLA4充当抗癌免疫响应中的一种重要反馈机制，而且代表活跃T细胞免疫和炎症的一种标志物。然而，在外周中，CTLA4作为阴性调节物的功能性作用看来不如PD-L1重要。对MPDL3280A经历疾病进展的患者中的更高治疗前fractalkineCX3CL1表达的关联也是出乎意料的，因为此趋化因子通常与驱动T细胞浸润有关。然而，以它的未切割形式，fractalkine诱导淋巴细胞粘附至内皮细胞并因此可实际约束T细胞进入肿瘤床中。对于用MPDL3280A治疗的患者，肿瘤中的fractalkine表达和进行性疾病的联系提示fractalkine表达也可能代表缺乏活跃免疫响应的肿瘤的一种反馈机制或代表一种活跃肿瘤免疫响应阻抑性因子。这些结果提示CTLA4和fractalkine可能是有价值的预测生物标志物，有助于鉴定更有可能响应涉及抑制PD-L1PD-1途径的癌症疗法诸如使用抗PD-L1抗体的患者。实施例17--六种癌症类型间的肿瘤浸润性淋巴细胞签名及它们与疾病预后因子的联系为了进一步评估和了解可调控或抑制抗肿瘤免疫并因此促成对免疫调控疗法的响应或抗性的因素的复杂性，使用多种高度灵敏的免疫基因表达测定法iCHIP使用FluidigmBiomark平台来调查六种癌症适应症间免疫响应的质量，包括CRCn＝48，BCn＝126，NSCLCn＝51，黑素瘤n＝35，RCCn＝48，和膀胱癌n＝42。iCHIP平台由96种基因组成，它们代表与IFNg途径，细胞毒性T细胞，Th2细胞，T效应细胞，T效应细胞，T调节细胞，Th17细胞，髓样细胞，树突细胞，NK细胞，B细胞和免疫检查点标志物有关的签名。自福尔马林固定、石蜡包埋的存档组织衍生自临床收集或在进行中的MPDL3280A抗PD-L1抗体I期研究中收集提取RNA。自伦理审查委员会获得关于生物标志物的探索性评估的适当的患者知情同意。如图22所示，显示了与TeffT效应细胞，TregT调节细胞，和Th17有关的基因签名。Teff细胞通过下述基因簇来定义：CD8A，GZMB，IFNg，EOMES，GZMA，穿孔蛋白；Treg细胞通过下述基因簇来定义：FOXP3；而Th17细胞通过下述基因簇来定义：RORC，IL17F，IL17A。免疫基因表达分析显示适应症间免疫阻抑性和免疫响应性因子和细胞类型的独特样式。适应症包括三重阴性乳腺癌TNBC，NSCLC和膀胱癌代表IFN-g签名的最高流行性，CRC和激素受体阳性乳腺癌构成具有最低表达的疾病。在TNBC中的高IFN-g签名以外，与黑素瘤代表最高的IFN-g:Treg基因表达比相比时，这种亚型的乳腺癌还由高Treg签名组成。与所有其它适应症相比，Th17基因签名在CRC中最流行。这些基因签名与疾病阶段，结局在可得时和其它疾病特异性已知预后因子包括分子亚型和KRAS，BRAF，PIK3CA和EGFR中的突变的联系当前正在进行中。特别地，在RCC患者的一个组中，在不响应抗PD-L1治疗的患者中观察到朝向更高的IL17F的肿瘤基因表达的趋势，如图23所示，尽管PD-L1CD274的肿瘤基因表达在抗PD-L1治疗的响应者中更高。而且，在适应症黑素瘤，肺癌，RCC间，IL-17F的肿瘤基因表达在对抗PD-L1具有晚期响应在6个月疗法后响应的患者中更高，如图24所示。如此，有可能的是某些生物标志物可根据疾病阶段和涉及抑制PD-L1PD-1途径的疗法的时机显示不同关联概况。实施例18--通过MPDL3280A抑制PD-L1在具有转移性尿路上皮膀胱癌UBC的患者中导致临床活性转移性UBC与较差的预后和有限的治疗选项有关。PD-L1表达在这种疾病中流行，而且可通过结合它的受体PD-1和B7.1保护癌细胞免于免疫介导的破坏。在I期研究中，UBC患者接受MPDL3280A15mgkgIVq3w，持续1年。通过RECISTv1.1评估客观响应率ORR；包括未确认的响应。平行地，评估肿瘤和循环生物标志物以研究MPDL3280A免疫关联。到2013年9月19日，用MPDL3280A治疗了31名PD-L1+UBC患者。患者为84％男性，中值年龄66岁42-86，57％为ECOGPS1且68％具有内脏转移。71％接受≥2种在先疗法；97％接受在先基于铂的化疗。到数据截止时患者接受MPDL3280A的中值持续时间为43天1-153。在≥2名患者中发生的G1-4治疗相关AE为发热，贫血，食欲减退，疲劳和恶心。3.2％的患者中发生相关G3-4AE。没有免疫相关AE。20名患者在分析时可评估功效，中值随访为2.8个月1.4-5。ORR为50％1例CR和9例PR，中值响应时间为43天39-82，对应于第一次放射线照相术评估且包括在基线时具有CNS，肺和骨转移的患者。所有响应者在临床截止时仍然是响应的。已经观察到肿瘤浸润性免疫细胞上的PD-L1状态和对抗PD-L1治疗的响应之间的联系，而且正在进行进一步评估以确定肿瘤细胞上的PD-L1状态和对抗PD-L1治疗的响应的联系。治疗导致循环Ki-67+CD8+T细胞的瞬时增多，代表UBC患者中对PD-1PD-L1途径抑制剂疗法的活性的一种潜在药效学PD生物标志物。如图25所示，循环Ki-67+CD8+T细胞在MPDL3280A治疗期间展现瞬时升高。治疗还导致IFN-g信号传导上游的血浆蛋白质诸如IL-18的瞬时升高，代表活性的另一种PD生物标志物，如图26所示。而且，基线血浆MCP-1在具有部分响应完全响应PRCR的患者中更低。IL-18和MCP-1均在单核细胞髓样细胞的一种成分中优势表达见图26。来自治疗前肿瘤的基因表达数据显示进展的患者具有按比例更高的髓样基因签名。如图27所示，具有进行性疾病PD的患者展示升高水平的IL-8，CCL2，和IL1B，而且这些与在髓样类型细胞例如单核细胞，树突细胞中优势存在有关。MPDL3280A在这个治疗前PD-L1+UBC群体中得到较好耐受。50％接受治疗的患者响应治疗。响应是快速的和进行中的。生物标志物分析揭示PD标志物，以及对疗法的抗性的潜在机制的标志物。实施例19--升高的可溶性PD-L1水平在响应治疗的患者中是突出的在来自在进行中的1期研究中响应抗PD-L1抗体治疗的患者的血液样品还观察到升高的可溶性PD-L1基线血浆水平。将血液收集入肝素钠收集管中。通过缓慢倒置收集管将管彻底混合。随后，将收集管在冷冻离心机中以最小1500-2000xg离心15分钟。将血浆转移至聚丙烯冷冻管并保持冷冻直至分析。依照制造商的推荐使用修改的ELISA对血浆分析IL-6和其它细胞因子。如图28所示，发现靶病变最长直径总和SLD＝30％降低响应抗PD-L1抗体治疗的RCC患者与他们血浆样品中与只展示＝20％SLD降低的患者相比更高的可溶性PD-L1sPDL1水平有关。此初步数据提示对于预测患者对涉及抑制PD-L1PD-1途径的癌症疗法的响应性，血浆中的可溶性PD-L1表达可能是有价值和有用的生物标志物。实施例20--肿瘤浸润性免疫细胞和肿瘤细胞上的PD-L1表达与对抗PD-L1治疗的响应的联系在进行中的1期研究中，观察到对抗PD-L1治疗的响应与肿瘤浸润性免疫细胞IC和肿瘤细胞二者中的PD-L1表达的清楚联系。如图29所示，在具有NSCLC的患者中图29小图a以及在所有患者中图29小图b观察到肿瘤浸润性免疫细胞IC中的PD-L1表达和对抗PD-L1治疗的响应之间的联系。类似地，在具有NSCLC的患者中图30小图a以及所有患者中图30小图b观察到肿瘤细胞TC中的PD-L1表达和对抗PD-L1治疗的响应之间的联系。尽管为了理解清楚的目的，上述发明已经通过例示和实施例较为详细地描述，描述和实施例不应解释为限制范围。通过提及明确完整收录本文中引用的所有专利和科学文献的公开内容。序列表豪夫迈·罗氏有限公司治疗PD-1和PD-L1相关疾患的生物标志物和方法P5574R1-WO61883,1862013-09-2661829,2362013-05-3061812,6782013-04-1661802,2962013-03-1521PatentInversion3.5110PRT人工序列来源注解=“人工序列的说明:合成的肽”变体6..6替换=“Gly”misc_feature1..10注解=“序列中给出的变异残基相对于关于变异位置的注释中的那些没有偏爱”1GlyPheThrPheSerAspSerTrpIleHis1510218PRT人工序列来源注解=“人工序列的说明:合成的肽”变体4..4替换="Leu"变体10..10替换="Ser"misc_feature1..18注解=“序列中给出的变异残基相对于关于变异位置的注释中的那些没有偏爱”2AlaTrpIleSerProTyrGlyGlySerThrTyrTyrAlaAspSerVal151015LysGly39PRT人工序列来源注解=“人工序列的说明:合成的肽”3ArgHisTrpProGlyGlyPheAspTyr15425PRT人工序列来源注解=“人工序列的说明:合成的肽”4GluValGlnLeuValGluSerGlyGlyGlyLeuValGlnProGlyGly151015SerLeuArgLeuSerCysAlaAlaSer2025513PRT人工序列来源注解=“人工序列的说明:合成的肽”5TrpValArgGlnAlaProGlyLysGlyLeuGluTrpVal1510632PRT人工序列来源注解=“人工序列的说明:合成的多肽”6ArgPheThrIleSerAlaAspThrSerLysAsnThrAlaTyrLeuGln151015MetAsnSerLeuArgAlaGluAspThrAlaValTyrTyrCysAlaArg202530711PRT人工序列来源注解=“人工序列的说明:合成的肽”7TrpGlyGlnGlyThrLeuValThrValSerAla1510811PRT人工序列来源注解=“人工序列的说明:合成的肽”变体5..5替换="Val"变体6..6替换="Ile"变体7..7替换="Asn"变体9..9替换="Phe"变体10..10替换="Leu"misc_feature1..11注解=“序列中给出的变异残基相对于关于变异位置的注释中的那些没有偏爱”8ArgAlaSerGlnAspValSerThrAlaValAla151097PRT人工序列来源注解=“人工序列的说明:合成的肽”变体4..4替换="Thr"变体6..6替换="Ala"misc_feature1..7注解=“序列中给出的变异残基相对于关于变异位置的注释中的那些没有偏爱”9SerAlaSerPheLeuTyrSer15109PRT人工序列来源注解=“人工序列的说明:合成的肽”变体3..3替换=“Gly”或"Phe"或"Ser"变体4..4替换="Tyr"或"Phe"或"Trp"变体5..5替换="Asn"或"Ala"或"Thr"或"Gly"或"Phe"或"Ile"变体6..6替换="Val"或"Pro"或"Thr"或"Ile"变体8..8替换="Trp"或"Arg"或"Pro"或"Thr"misc_feature1..9注解=“序列中给出的变异残基相对于关于变异位置的注释中的那些没有偏爱”10GlnGlnTyrLeuTyrHisProAlaThr151123PRT人工序列来源注解=“人工序列的说明:合成的肽”11AspIleGlnMetThrGlnSerProSerSerLeuSerAlaSerValGly151015AspArgValThrIleThrCys201215PRT人工序列来源注解=“人工序列的说明:合成的肽”12TrpTyrGlnGlnLysProGlyLysAlaProLysLeuLeuIleTyr1510151332PRT人工序列来源注解=“人工序列的说明:合成的多肽”13GlyValProSerArgPheSerGlySerGlySerGlyThrAspPheThr151015LeuThrIleSerSerLeuGlnProGluAspPheAlaThrTyrTyrCys2025301411PRT人工序列来源注解=“人工序列的说明:合成的肽”14PheGlyGlnGlyThrLysValGluIleLysArg15101510PRT人工序列来源注解=“人工序列的说明:合成的肽”15GlyPheThrPheSerAspSerTrpIleHis15101618PRT人工序列来源注解=“人工序列的说明:合成的肽”16AlaTrpIleSerProTyrGlyGlySerThrTyrTyrAlaAspSerVal151015LysGly1711PRT人工序列来源注解=“人工序列的说明:合成的肽”17ArgAlaSerGlnAspValSerThrAlaValAla1510187PRT人工序列来源注解=“人工序列的说明:合成的肽”18SerAlaSerPheLeuTyrSer15199PRT人工序列来源注解=“人工序列的说明:合成的肽”19GlnGlnTyrLeuTyrHisProAlaThr1520118PRT人工序列来源注解=“人工序列的说明:合成的多肽”20GluValGlnLeuValGluSerGlyGlyGlyLeuValGlnProGlyGly151015SerLeuArgLeuSerCysAlaAlaSerGlyPheThrPheSerAspSer202530TrpIleHisTrpValArgGlnAlaProGlyLysGlyLeuGluTrpVal354045AlaTrpIleSerProTyrGlyGlySerThrTyrTyrAlaAspSerVal505560LysGlyArgPheThrIleSerAlaAspThrSerLysAsnThrAlaTyr65707580LeuGlnMetAsnSerLeuArgAlaGluAspThrAlaValTyrTyrCys859095AlaArgArgHisTrpProGlyGlyPheAspTyrTrpGlyGlnGlyThr100105110LeuValThrValSerAla11521108PRT人工序列来源注解=“人工序列的说明:合成的多肽”21AspIleGlnMetThrGlnSerProSerSerLeuSerAlaSerValGly151015AspArgValThrIleThrCysArgAlaSerGlnAspValSerThrAla202530ValAlaTrpTyrGlnGlnLysProGlyLysAlaProLysLeuLeuIle354045TyrSerAlaSerPheLeuTyrSerGlyValProSerArgPheSerGly505560SerGlySerGlyThrAspPheThrLeuThrIleSerSerLeuGlnPro65707580GluAspPheAlaThrTyrTyrCysGlnGlnTyrLeuTyrHisProAla859095ThrPheGlyGlnGlyThrLysValGluIleLysArg100105

权利要求：1.一种用于鉴定更有可能响应PD-L1轴结合拮抗剂治疗的具有疾病或病症的个体的方法，该方法包括：a.测定来自该个体的样品中PD-L1生物标志物的存在，其中该样品中存在PD-L1生物标志物指示该个体更有可能响应PD-L1轴结合拮抗剂治疗，并b.提供该个体会更有可能响应PD-L1轴结合拮抗剂治疗的推荐；或一种用于预测具有疾病或病症的个体对PD-L1轴结合拮抗剂治疗的响应性的方法，该方法包括：a.测定来自该个体的样品中PD-L1生物标志物的存在，其中该样品中存在PD-L1生物标志物指示该个体更有可能响应PD-L1轴结合拮抗剂治疗，并b.提供该个体会具有升高的可能性响应PD-L1轴结合拮抗剂治疗的推荐；或一种用于确定具有疾病或病症的个体会展现受益于PD-L1轴结合拮抗剂治疗的可能性的方法，该方法包括：a.测定来自该个体的样品中PD-L1生物标志物的存在，其中该样品中存在PD-L1生物标志物指示该个体具有升高的可能性受益于PD-L1轴结合拮抗剂治疗，并b.提供该个体会具有升高的可能性受益于PD-L1轴结合拮抗剂治疗的推荐；或一种用于为具有疾病或病症的个体选择疗法的方法，该方法包括：a.测定来自该个体的样品中PD-L1生物标志物的存在，并b.基于该样品中PD-L1生物标志物的存在提供为该个体选择的疗法包含PD-L1轴结合拮抗剂治疗的推荐。2.一种用于鉴定具有疾病或病症的个体来接受PD-L1轴结合拮抗剂的测定法，该方法包括：a.测定来自该个体的样品中PD-L1生物标志物的存在，并b.基于PD-L1生物标志物的存在推荐PD-L1轴结合拮抗剂。3.一种诊断试剂盒，其包括一种或多种用于测定来自具有疾病或病症的个体的样品中PD-L1生物标志物的存在的试剂，其中PD-L1生物标志物的存在意味着用PD-L1轴结合拮抗剂治疗个体时更高可能性的功效，且其中PD-L1生物标志物的缺失意味着用PD-L1轴结合拮抗剂治疗具有疾病的个体时更少可能性的功效。4.权利要求1-3任一项的方法，测定法和或试剂盒，其中该PD-L1生物标志物选自下组：PD-L1，PD-1，PD-L2及其任意组合。5.权利要求1-3任一项的方法，测定法和或试剂盒，其中该PD-L1生物标志物为免疫相关标志物。6.权利要求5的方法，测定法和或试剂盒，其中该免疫相关标志物为T细胞相关标志物。7.权利要求6的方法，测定法和或试剂盒，其中该T细胞相关标志物选自下组：CD8A，IFN-g，EOMES，粒酶-A，CXCL9及其任意组合。8.权利要求5的方法，测定法和或试剂盒，其中该免疫相关标志物选自下组：CX3CL1，CD45RO，IDO1，半乳凝素9，MIC-A，MIC-B，CTLA-4及其任意组合。9.一种用于评估个体对PD-L1轴结合拮抗剂的治疗响应的方法，该方法包括：a测定在施用PD-L1轴结合拮抗剂期间或之后的一个时间点自该个体衍生的生物学样品中一种或多种生物标志物的水平；并b基于生物学样品中一种或多种生物标志物的水平与参照水平的比较维持，调节，或停止个体的治疗，其中生物学样品中一种或多种生物标志物的水平与参照水平相比的变化指示对PD-L1轴结合拮抗剂治疗的响应。10.一种用于监测用PD-L1轴结合拮抗剂治疗的个体的响应的方法，该方法包括：a测定在施用PD-L1轴结合拮抗剂期间或之后的一个时间点自该个体衍生的生物学样品中一种或多种生物标志物的水平；并b将生物学样品中一种或多种生物标志物的水平与参照水平比较以监测经历PD-L1轴结合拮抗剂治疗的个体的响应。

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