申请/专利权人：华东理工大学

申请日：2023-05-10

公开（公告）日：2024-06-18

公开（公告）号：CN118206581A

主分类号：C07F7/18

分类号：C07F7/18

优先权：

专利状态码：在审-公开

法律状态：2024.06.18#公开

摘要：本发明公开了一种前列腺素合成关键中间体Ⅻ，结构见附图1的制备方法。该方法以莽草酸为起始原料，经十五个化学合成步骤反应式见附图2制得前列腺素的中间体:1S,4R‑4‑叔丁基二甲基甲硅烷氧基‑3‑甲酰基‑2‑环戊烯‑1‑苯甲酸酯Ⅺ，总收率为15‑20%。本发明包括以下十五个化学合成步骤:1按照本小组已发表的论文参见:Eur.J.Org.Chem.,2021,4318‑4332.从莽草酸出发经过四步反应制备化合物Ⅰ；2将化合物Ⅰ的5‑位羟基用保护基保护得到化合物Ⅱ;3化合物Ⅱ在酸性条件下脱保护得到邻二醇化合物Ⅲ;4将邻二醇化合物Ⅲ的3‑位羟基用保护基选择性保护得到苯甲酰化化合物Ⅳ;5苯甲酰化化合物Ⅳ在碱催化下与三氟甲磺酸酐反应得到化合物Ⅴ;6化合物Ⅴ在钌试剂催化下经烯烃不对称双羟基化反应得到双羟基化合物Ⅵ;7双羟基化合物Ⅵ经过碘取代反应得到碘代化合物Ⅶ;8碘代化合物Ⅶ经过钯碳氢化反应得到化合物Ⅷ;9化合物Ⅷ在四乙酸铅的作用下发生邻二醇氧化裂解得到醛类化合物Ⅸ;10醛类化合物Ⅸ通过分子内的羟醛缩合反应得到带有五元环的α‑酮酯化合物Ⅹ;11α‑酮酯化合物Ⅹ经硼氢化钠还原得到邻二醇化合物Ⅺ;12邻二醇化合物Ⅺ在四乙酸铅的作用下发生邻二醇氧化裂解得到醛类化合物Ⅻ。

主权项：1.一种前列腺素关键中间体的制备方法，该法是以莽草酸为起始原料，先按文献方法合成得到化合物Ⅰ，再经过十一个下述化学合成步骤：1将按照本小组已发表的论文参见：Eur.J.Org.Chem.,2021,4318-4332.从莽草酸出发经过四步反应制备得到的化合物Ⅰ溶解于二氯甲烷中，加入1.0~2.0倍摩尔当量的胺，再加入1.5-2倍摩尔当量的叔丁基二甲基氯硅烷TBSCl，升温至35-40℃，回流反应1.5-2小时，得到3R,4S,5S-3,4-氧-亚异丙基-5-叔丁基二甲基硅氧基-1-环己烯-1-甲酸乙酯，标记为化合物Ⅱ；2在冰盐水浴下，将步骤1所得化合物Ⅱ溶解于二氯甲烷中，加入与二氯甲烷体积比为0.25-1.00倍的三氟乙酸，再加入与二氯甲烷体积比为0.01-0.1倍的水。-5-0℃下继续反应8-12分钟，得到3R,4S,5S-3,4-双羟基-5-叔丁基二甲基硅氧基-1-环己烯-1-甲酸乙酯，标记为化合物Ⅲ；3在冰水浴下，将步骤2所得化合物Ⅲ溶解于二氯甲烷中，加入2.0-2.5倍摩尔当量的胺，再加入0.01-0.05倍摩尔当量的4-二甲氨基吡啶DMAP作为催化剂，随后加入1.05-1.10倍摩尔当量的苯甲酰氯，室温下反应6-8小时，得到3R,4S,5S-4-羟基-3-氧-苯甲酰基-5-叔丁基二甲基硅氧基-1-环己烯-1-甲酸乙酯，标记为化合物Ⅳ；4在冰盐水浴下，将步骤3所得化合物Ⅳ溶解于二氯甲烷中，加入5.0-5.5倍摩尔当量的吡啶，再分批加入1.5-2.5倍摩尔当量的三氟甲磺酸酐，-5-0℃下继续反应1.5-2.5小时，得到3R,4S,5S-3-氧-苯甲酰基-4-三氟甲磺酰氧基-5-叔丁基二甲基硅氧基-1-环己烯-1-甲酸乙酯，标记为化合物Ⅴ；5在冰水浴下，以乙酸乙酯和乙腈为溶剂，将步骤4所得化合物Ⅴ溶解，加入活化后的0.01-0.05倍摩尔当量的三氯化钌和1.0-2.0倍摩尔当量的高碘酸钠水溶液，0-5℃下反应0.5-1.5小时，将烯烃不对称双羟基化，得到1S,2R,3R,4S,5S-1,2-双羟基-3-氧-苯甲酰基-4-三氟甲磺酰氧基-5-叔丁基二甲基硅氧基-1-甲酸乙酯，标记为化合物Ⅵ；6用极性溶剂或混合溶剂将步骤5所得化合物Ⅵ溶解，加入2.0-3.0倍摩尔当量的碘化钾，升温至55-65℃反应3-5小时，得到1S,2R,3R,4R,5S-1,2-双羟基-3-氧-苯甲酰基-5-叔丁基二甲基硅氧基-4-碘代环己烷-1-甲酸乙酯，标记为化合物Ⅶ；7将步骤6所得化合物Ⅶ溶解于极性溶剂中，加入1.0-2.0倍摩尔当量的三乙胺作为缚酸剂，再加入0.01-0.1倍摩尔当量的钯碳，升温至55-65℃与氢气反应4-6小时，得到1S,2R,3R,5S-3-氧-苯甲酰基-5-叔丁基二甲基硅氧基-1,2-二羟基环己基-1-甲酸乙酯，标记为化合物Ⅷ；8在冰水浴下，将步骤7所得化合物Ⅷ溶解于极性溶剂中，加入1.2-2.0倍摩尔当量的四乙酸铅，0-5℃下反应1.5-2.5小时，邻二醇氧化裂解，得到2S,4R-4-叔丁基二甲基硅氧基-7-乙氧基-1,6,7-三氧庚烷-2-苯甲酸酯，标记为化合物Ⅸ；9将步骤8所得化合物Ⅸ溶解于极性溶剂中，加入13.0-17.0倍摩尔当量的胺，再加入13.0-17.0倍摩尔当量的乙酸酐，升温至90-110℃反应0.5-1.5小时，通过分子内羟醛缩合反应，得到1S,4R-4-叔丁基二甲基硅氧基-3-2-乙氧基-2-氧代乙酰基环戊烯-1-苯甲酸酯，标记为化合物Ⅹ；10在冰水浴下，以四氢呋喃和水两相作为溶剂，将步骤9所得化合物Ⅹ溶解，加入5.0-7.0倍摩尔当量的硼氢化钠，室温下反应5-7小时，还原α-酮酯，得到1S,4R-4-叔丁基二甲基甲硅氧基-3-1,2-二羟基乙基-2-环戊烯-1-苯甲酸酯，标记为化合物Ⅺ；11在冰水浴下，将步骤10所得化合物Ⅺ溶解于极性溶剂中，加入1.2-2.0倍摩尔当量的四乙酸铅，0-5℃下反应1.5-2.5小时，邻二醇氧化裂解，得到1S,4R-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-甲酰基-2-环戊烯-1-苯甲酸酯，标记为化合物Ⅻ。

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