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申请/专利权人：思路迪生物医药(上海)有限公司

摘要：本发明提供了一类作为小GTP酶KRAS突变抑制剂的吡啶并嘧啶类衍生物，具体地，本发明提供了一类结构式如通式I和通式II所示的吡啶并嘧啶类衍生物，及其药学上可接受的盐，其对KRASG12D等突变体具有抑制活性。本发明还提供了此类衍生物的制备方法，其药物组合物、成盐复合物、以及作为小GTP酶KRAS突变抑制剂在治疗不同种类肿瘤中的医学用途。

主权项：一种如下式I，式I-a，和式II，式II-a所示的化合物，或其药学上可接受的盐： 其中，R 1选自下组：氢、C 1-C 6烷基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6氰基烷基、C 1-C 6羟烷基、烯丙基、-C＝OH、-CO 2R 5、-C＝OR 6、-SO 2R 7、-CO 2NR 5 2、芳基、杂芳基、CONH 2、CONR aR b或CONHR c；其中R a、R b、R c分别选自：C 1-C 6烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基； Q为键、S、O或NR 5； R 2选自下组：氢、氘、卤素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6氘代烷基、C 2-C 6烯基； R 3是芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选地被一个或多个R 8取代； R 4是氢、-NR 5 2、杂环基、C 1-C 6烷基、-M-杂环基、-M-芳基、-M-杂芳基、-M-环烷基、-MNR 5 2、-M-NHC＝NHNH 2、-MC＝ONR 5 2、-M-C 1-C 6卤代烷基、-M-OR 5、-M-CH 2OR 5CH 2 nOR 5、-M-NR 5CO-芳基、-M-COOH或-MC＝OOC 1-C 6烷基，其中，各个杂环基、芳基、环烷基或杂芳基部分可以任选地被一个或多个R 6取代，并且其中-M-芳基和-M-杂芳基的芳基或杂芳基还可以任选地被一个或多个R 7取代； 每个M各自独立地为化学键，C 1-C 6亚烷基，或者C 2-C 6亚烯基；其中，所述的M可以任选地被一个或多个选自下组的取代基取代：羟基、胺基、C 1-C 4羟烷基或杂芳基； 每个R 5各自独立地为氢、C 1-C 6烷基或C 1-C 6卤代烷基； 或R 4和R 5及其相连接的N原子共同构成4-7元的饱和氮杂环；其中，所述的4-7元饱和氮杂环可以任选地被一个或多个R 6取代； 每个R 6各自独立地是卤素、羟基、C 1-C 6羟基烷基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6烷氧基、氰基、杂环基、-L-苯基、-L-苯基SO 2F、-C＝ONH 2、-NHC＝O苯基、-NHC＝O苯基SO 2F、杂芳基、芳基C 1-C 6烷基-、叔丁基二甲基甲硅烷氧基CH 2-、-NR 5 2、C 1-C 6烷氧基C 1-C 6烷基-、C 1-C 6烷基C＝O、氧代、C 1-C 6卤代烷基C＝O-、-SO 2F、C 1-C 6烷氧基C 1-C 6烷氧基、-CH 2OC＝ONR 5 2、-CH 2NHC＝OOC 1-C 6烷基，-CH 2NHC＝ONR 5 2，-CH 2NHC＝OC 1-C 6烷基，-CH 2杂芳基、-CH 2杂环基，-CH 2NHSO 2C 1-C 6烷基，-CH 2OC＝O杂环基，-OC＝ONR 5 2，-OC＝ONHC 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基，-OC＝ONHC 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基苯基C 1-C 6烷基NCH 3 2，-OC＝ONHC 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基烷基苯基或-OC＝O杂环基；其中，-NHC＝O苯基或-OC＝ONHC 1-C 6烷基OC 1-C 6烷基苯基的苯基任选地被-C＝OH或OH取代，且-CH 2杂环基中的杂环基还可任选地被氧代取代； 其中，L为化学键或O；各个R 7各自独立地选自下组：卤素、羟基、HC＝O-、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 4卤代烷基、C 1-C 4羟烷基或-NR 5 2； 每个R 8独立地为卤素、氰基、羟基、C 1-C 4烷基、-S-C 1-C 6烷基、C 2-C 4烯基、C 2-C 4炔基、C 2-C 4羟基炔基、C 1-C 6氰基烷基、三唑基、C 1-C 6卤代烷基，-O-C 1-C 6卤代烷基、-S-C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6烷氧基、羟基C 1-C 6烷基、-CH 2C＝ONR 5 2、-C 3-C 4炔基NR 5 2、-NR 5 2、氘代C 2-C 4炔基、C 1-C 6烷氧基卤代C 1-C 6烷基-或C 3-C 6环烷基，其中所述C 3-C 6环烷基任选被卤素或C 1-C 6烷基取代； R 10选自下组：H、D、卤素、OH、OR、CH 2OH、CH 2OR、CN、NH 2、NHR、NR 2、或 其中，R为C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基； 且在式I中，R 10为 X选自下组：卤素、羟基、巯基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 4烷巯基； Y选自下组：H、卤素、羟基、巯基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 4烷巯基； Z选自下组：H、卤素、羟基、巯基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 4烷巯基； R 11选自下组：H、卤素、氰基、羟基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氘代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C2-C4烯基、C3-C6环烷基； R 12选自下组：H、卤素、氰基、羟基、硝基、氨基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氘代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C2-C4烯基、C3-C6环烷基； R 13选自下组：H、卤素、氰基、羟基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氘代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C2-C4烯基、C3-C6环烷基； R 14选自下组：H、卤素、氰基、羟基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氘代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C2-C4烯基、C3-C6环烷基； R 15选自下组：H、甲基、乙基、乙酰基、叔丁氧基羰基、氘代甲基、氘代乙基,乙氧基羰基； 各个R' 1各自独立地选自下组，H、甲基、乙基、C 3-C 6烷基、C 3-C 6环烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6环烷氧基、C 1-C 6环烷巯基、氘代甲基、氘代乙基； 每个Rx和Ry各自独立地选自下组：卤素、氢、氘、氰基、亚甲基氰基、硝基、氨基、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6卤代烷基、C 3-C 10环烷基、C 3-C 10卤代环烷基、4-8元杂环烷基、4-8元卤代杂环烷基、C 6-C 10芳基、5-10元杂芳基、C 3-C 10环烷基-C 1-C 3亚烷基、4-8元杂环烷基-C 1-C 3亚烷基、C 6-C 10芳基-C 1-C 3亚烷基、5-10元杂芳基-C 1-C 3亚烷基、C 1-C 6烷氧基、-SC 1-C 6烷基、-COC 1-C 6烷基、-CONHC 1-C 6烷基、OCOR b9、OCONR c9R d9、NR c9R d9、NR c9COR b9、NR c9COOR a9、NR c9CONR c9R d9、C＝NR e9R b9、C＝NOR a9R b9、C＝NR e9NR c9R d9、NR c9C＝N e9NR c9R d9、NR c9C＝NR e9R b9、NR c9SOR b9、NR c9SO 2R b9、NR c9SO 2NR c9R d9、SOR b9、SONR c9R d9、SOR b9、SO 2NR c9R d9、和BR h9R i9；所述的R a9、R b9、R c9、R d9、R e9、R h9和R i9各自独立地选自下组：氢、C 1-C 6烷基或C 1-C 6卤代烷基； 其中，所述的芳基为C 6-C 14芳基、杂环基为3-12元杂环基、杂芳基为5-14元杂芳基例如5-6元杂芳基或苯并5-6元杂芳基、环烷基为C 3-C 12环烷基；且除非特别说明，所述的芳基、杂芳基和环烷基可任选地具有1-3个选自下组的取代基：卤素、C 1-C 6烷基。

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