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申请/专利权人：陕西东科制药有限责任公司

摘要：本发明公开了一种秦川通痹片的制备方法，首先将川芎、威灵仙、桂枝、独活、干姜、当归、苍术六味药材混合提取挥发油，蒸馏后水溶液备用；挥发油以β‑CD包裹得细粉A；再将秦艽、木瓜、黄芪、牛膝、甘草五味药材提取液与上述蒸馏后水溶液合并，浓缩，干燥，粉碎得细粉B；细粉A和细粉B混合，加入辅料适量，混合均匀，一步制粒，压片，包衣，即得秦川通痹片。本发明采用分组提取，可以富集有效成分，从而提升产品疗效，达到降低服用量的目的，与现有工艺组比较，本发明制备的秦川通痹片在给药量降低33％情况下，其作用依然较强。

主权项：1.一种秦川通痹片的制备方法，所述的秦川通痹片各组分为：秦艽、川芎、威灵仙、桂枝、独活、木瓜、炙黄芪、干姜、牛膝、当归、苍术、甘草，其特征在于：所述的秦川通痹片各组分的质量份数为：秦艽8～12份、川芎4～8份、威灵仙2～6份、桂枝1～2份、独活3～5份、木瓜3～5份、炙黄芪4～8份、干姜1～2份、牛膝2～5份、当归2～6份、苍术2～5份、甘草1～3份；该制备方法包括以下步骤：步骤一：将川芎、威灵仙、桂枝、独活、干姜、当归、苍术七味药材混合，采用水蒸气蒸馏法提取混合物的挥发油，蒸馏后的水溶液备用；收集挥发油以β-环糊精包裹，得细粉A；步骤二：将秦艽、木瓜、炙黄芪、牛膝、甘草五味药材混合，以水为提取溶剂，采用动态回流法提取，将提取液与步骤一蒸馏后的水溶液混合，滤过减压浓缩至稠膏，干燥，粉碎得细粉B；步骤三：将步骤一获得的细粉A和步骤二制得的细粉B合并，再加入辅料混匀，一步制粒，压片，包衣，即得秦川通痹片。

全文数据：一种秦川通痹片的制备方法技术领域[0001]本发明属于中成药的制备技术领域，涉及一种中成药的制备工艺，特别涉及一种秦川通痹片的制备方法。背景技术[0002]风湿性关节炎是临床常见及多发病症，西药多以消炎和生物免疫制剂为主，其局限性和毒副作用日益暴露，而中医药在对其治疗方面，积累了丰富的经验。[0003]风湿性关节炎，其归属于中医学“痹证”的范畴，临床上以风、寒、湿痹较为常见，在治疗上基本以祛风、除湿、散寒为治疗原则，而风寒湿痹日久，气血运行不畅而致经络阻滞，故常须配以活血药，使经络疏通。另外，病久易使气血伤耗，而呈现不同程度的气血亏虚症候，因而在上述治疗方法基础上，酌加益气养血，自所谓气足自无顽麻也，阴血充足，润泽周身，更奏良效。《宣明论方》、《医学心悟》中关于痹证的治疗皆有秦艽、独活等为君药组方。现代临床中，在治疗痹证上亦延用秦艽、独活、木瓜、桂枝、威灵仙、鸡血藤等。[0004]秦川通痹片组分为秦艽、川芎、威灵仙、桂枝、独活、木瓜、炙黄芪、干姜、牛膝、当归、苍术、甘草，具有祛风除湿，通络止痛之功效，用于风寒湿痹所致的肢体疼痛，麻木拘挛等。[0005]秦川通痹片现行的制备工艺是：以上十二味，取秦艽、川芎、独活粉碎成细粉，备用。其余九味药材加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.15〜1.2060°C的清膏，加入上述细粉，混匀，制成颗粒，压制成1000片，包薄膜衣，即得。但现行制备工艺中存在生粉直接入药，其微生物对组方疗效及稳定性存在一定不可控性，且该方法不能保证有效成分的提取，组方中多种药材主要有效成分为挥发性成分，现行工艺无法确保其提取有效性。发明内容[0006]针对现有技术中存在的问题，本发明的目的在于，提供一种秦川通痹片的制备方法，解决现有的提取方法无法确保其提取有效性的问题。[0007]为了解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案予以实现：[0008]—种秦川通痹片的制备方法，所述的秦川通痹片各组分为:秦艽、川芎、威灵仙、桂枝、独活、木瓜、炙黄芪、干姜、牛膝、当归、苍术、甘草，包括以下步骤：[0009]步骤一:将川芎、威灵仙、桂枝、独活、干姜、当归、苍术七味药材混合，采用水蒸气蒸馏法提取混合物的挥发油，蒸馏后的水溶液备用;收集挥发油以环糊精包裹，得细粉A;[0010]步骤二:将秦艽、木瓜、黄芪、牛膝、甘草五味药材混合，以水为提取溶剂，采用动态回流法提取，将提取液与步骤一蒸馏后的水溶液混合，滤过减压浓缩至稠膏，干燥，粉碎得细粉Β;[0011]步骤三:将步骤一获得的细粉A和步骤二制得的细粉B合并，再加入辅料混勾，一步制粒，压片，包衣，即得秦川通痹片。[0012]进一步的，所述步骤一中所述的挥发油提取工艺为:将川芎、威灵仙、桂枝、独活、干姜、当归、苍术七味药材粉碎粒度为60〜80目，浸泡4h，蒸馏5h;其中，七味药材混合后的质量与水的质量比为1:8。[0013]进一步的，所述的步骤一中的挥发油与β-环糊精的包裹工艺为:挥发油的体积与环糊精的质量比为1:6,包合时间为lh，包合温度为40〜50°C，搅拌速度为500r·mirT1。[0014]进一步的，所述的步骤二中的水提取工艺为:将秦艽、木瓜、黄芪、牛膝、甘草五味药材在水中浸泡lh，提取3次，每次提取1.5h;其中，五味药材的混合后的质量与水的质量比为1:8〇[0015]进一步的，所述的步骤三中的辅料包括淀粉、糊精、硬脂酸镁、微晶纤维素的一种或几种。[0016]进一步的，所述的一步制粒的工艺参数为:风机频率35Hz，物料温度60〜80°C，进风温度110〜120°c。[0017]进一步的，所述的秦川通痹片各组分的质量份数为:秦充8〜12份、川考4〜8份、威灵仙2〜6份、桂枝1〜2份、独活3〜5份、木瓜3〜5份、炙黄苗4〜8份、干姜1〜2份、牛膝2〜5份、当归2〜6份、苍术2〜5份、甘草1〜3份。[0018]与现有技术相比，本发明的有益效果是：[0019]1本发明采用分组提取工艺制备的秦川通痹片，可以富集有效成分，从而提升产品疗效，达到降低服用量的目的。[0020]2与现有的制备工艺相比较，本发明方法制备的秦川通痹片能延长小鼠热水甩尾潜伏期时间和抑制二甲苯致小鼠耳廓肿胀，即具有显著的镇痛作用和消炎作用;且本发明工艺中剂量组作用与现有工艺高剂量组作用接近，给药量比为2:3,即相同镇痛效果下，本发明工艺的药品服用量降低33%。附图说明[0021]图1是本发明的工艺流程图。[0022]以下结合实施例对本发明的具体内容作进一步详细解释说明。具体实施方式[0023]本发明将秦川通痹片中的川芎、威灵仙、桂枝、独活、干姜、当归、苍术七味药材和秦艽、木瓜、黄芪、牛膝、甘草五味药材采用不同的提取方法分开提取，确保提取的有效性。[0024]—、秦川通痹片的提取工艺[0025]1.1川芎、威灵仙等七味药材挥发油提取工艺[0026]川芎:主要含有苯酞类、酚酸类、生物碱类等化学成分。其中苯酞类有藁本内脂、3-丁酜内酯、洋川芎内酯、欧当归内酯A等;酚酸类有阿魏酸、阿魏酸松柏酯等;生物碱类有川芎嗪、黑麦草碱等。[0027]威灵仙：主要含有皂苷类、黄酮类、挥发油等化学成分。其中皂苷类有威灵仙皂苷A、B、C、Huzh〇ng〇SideB等;黄酮类有川陈皮素、甘草黄素、橙皮素、柚皮素、芒柄花素、大豆素、染料木素、鸢尾苷等;挥发油有苯丙素、倍半萜、三萜、有机酸、白头翁素、异阿魏酸、齐墩果酸、肉豆蔻酸、麝香草酚等。[0028]桂枝:主要含有挥发油类、有机酸类等化学成分。其中挥发油类成分有桂皮醛、桂皮醇、甲氧基桂皮醛、苯甲醛、3-羟基苯甲醛、2-丙烯-1-醇-3-苯基乙酸酯、茨烯、1，8_Cineole-0-cymene、a-Copane、P-Elemene等;有机酸类成分以桂皮醛为主，尚有少量的2-甲氧基肉桂酸、反式-邻羟基桂皮酸、对羟基苯甲酸、2-甲氧基苯甲酸、原儿茶醛等。[0029]独活:主要含有香豆素类、挥发油类等化学成分。其中香豆素类有紫前花胡苷元、伞形花内酯、哥伦比亚苷元、二氢山芹醇-β-D-葡萄糖苷、甲氧基欧芹素、花椒毒素、佛手酚等;挥发油含α-蒎烯、β_蒎烯、β_檀香醇等。[0030]干姜:主要含有挥发油类化学成分。包括有3-丁基-丁醛、2-甲基-戊醛、己醛、α-蒎烯、香桧烯、蒎烯、月桂烯、α-水芹烯、α-松油烯、γ-松油烯、异松油烯、二甲基苏合香烯、紫苏稀、胡椒稀、β-榄香稀、α-姜黄稀、γ-毕橙前稀、β-没药稀、1,8-桉油素、2-庚醇、芳樟醇、小茴香醇、姜醇、松油烯-4-醇等;此外还有一些非挥发性成分，棕榈酸、环丁二酸酐、β-谷甾醇、胡萝卜苷等。[0031]当归：主要含有苯酞类、香豆素类、黄酮类、有机酸类、多糖类等化学成分。其中苯酞类以藁本内酯为主要成分，另有香荆芥酚、苯酚、对甲苯酚、别罗勒烯、正丁烯基内酯、棕榈酸等;香豆素类有前胡素、badycoumarinA、badycoumarin13、1631^8；[1101-1^61七6等；黄酮类有木犀草素-7-0-i3_D-葡萄糖苷、木犀草素-7-0-芦丁糖苷等;有机酸类有阿魏酸、丁二酸、烟酸、香草酸、二十四烷酸、棕榈酸等。[0032]苍术:主要含有挥发性成分、多糖类等化学成分。其中挥发油约占5%〜9%，包括有桉叶油醇、苍术酮、3β_羟基苍术酮、3β_乙酰氧基苍术酮、芹烷二烯酮、苍术烯内酯、α-蒎烯、β-蒎烯、α-水芹烯、β-花柏烯、苍术素、苍术醇、反薄荷醇、衣兰油醇等;多糖类有ALR-5na-1-l阿拉伯半乳聚糖），ALR-aALR-5IIb-2-2，ALR-bALR-nc-3-l等;其他尚含一些非挥发性成分，如汉黄芩苷、苍术烯内酯丙、汉黄芩素、香草酸等。[0033]以上七味药材发挥药效主要有效成分多为挥发性成分，因此，本发明制备方法选择水蒸气蒸馏法提取其挥发油，称取各处方量药材，通过L934正交试验法对提取工艺中药材粉碎粒度、浸泡时间、蒸馏时间、料液比进行考察，以提取率为指标成分进行工艺优选。因素水平表、正交试验结果、方差分析结果及验证结果分别见表1、表2、表3、表4。[0034]表1因素水平表[0035][0036]表2正交试验结果统计表[0037][0040]表3中，Fo.Q52，2=19，Fo.Q12，2=99。由表2、表3结果看出，影响挥发油提取率的主要因素排列为:粉碎粒度㈧〉浸泡时间⑶〉料液比⑶〉蒸馏时间（C，且因素A具有显著性作用，最佳提取条件为A2B2C3D2，结合生产实际，最终优选条件：川芎、威灵仙等七味药材粉碎粒度为60〜80目，料液比为1:8，浸泡4小时，蒸馏5小时提取挥发油。[0041]表4挥发油提取工艺验证结果[0042][0043]由表4结果看出，按正交试验筛选的上述提取工艺基本稳定、可行。[0044]1.2挥发油包合物制备工艺[0045]为了增加挥发油的稳定性，减少挥发油的损失，除去其不良气味，对已收集到的挥发油采用饱和水溶液液法进行环糊精β-CD包合物的工艺研究，通过L934正交试验法对包合物制备工艺中挥发油与⑶比（即挥发油的体积与⑶的质量比）、包合温度、包合时间、搅拌速度进行考察，以挥发油包裹率为指标进行工艺优选。因素水平表、正交试验结果、方差分析结果及验证结果分别见表5、表6、表7、表8。[0046]表5因素水平表[0047][0048]表6正交试验结果统计表[0049][0052]表7中，Fo.052,2=19，Fo.O12,2=99。由表6、表7结果看出，影响挥发油包裹率的主要因素排列为：投料比㈧〉包合温度C搅拌速度⑶〉包合时间⑶，且因素A、C具有显著性作用，最佳提取条件为A2B1C2D2，结合生产实际，最终优选条件:挥发油与β-环糊精的包裹工艺为：挥发油与β-环糊精比1:6，包合时间Ih，包合温度40〜50°C，搅拌速度为500r·min—1O[0053]表8挥发油包合物制备工艺验证结果[0054][0055]由表8结果看出，按正交试验筛选的包合物制备工艺基本稳定、可行。[0056]1.3秦艽、黄芪等五味药材提取工艺[0057]秦艽：主要含有环烯醚萜苷类、黄酮类、三萜类及木脂素类等化学成分。其中环烯醚砲苷类有龙胆苦苷、猜牙菜苦苷W-〇-0-D-glucopyranosylgentiopicroside、猜牙菜苷、秦艽苷A、秦艽苷B、秦艽苷C、马钱苷酸紫药苦苷、三花苷、大叶苷A、大叶苷B等;黄酮类有苦参酮、苦参新醇、异赶草苷等；三砲类有2浸泡时间D，且因素B具有显著性作用，最佳提取条件为A2B3C1D3;影响龙胆苦苷提取的主要因素排列为:提取次数B提取时间㈧〉料液比（C浸泡时间（D，且因素A、B具有显著性作用，最佳提取条件为A2B3C1D2,结合生产实际，最终优选条件:秦艽、黄芪等五味药材提取工艺为浸泡Ih，料液比1:8，提取3次，每次1.5h。[0070]表12水提取工艺验证结果[0071][0072]由表12结果看出，按正交试验筛选的提取工艺基本稳定、可行。[0073]二、秦川通痹片的制剂工艺[0074]本发明通过L934正交试验法对一步制粒工艺参数风机频率、物料温度、进风温度进行考察，以生产时间、粒度、龙胆苦苷转移率为指标进行制剂工艺优选。按处方比例取辅料、干膏粉为底料，2%羟丙甲纤维素为粘合剂，进行一步制粒工艺优选。因素水平表、正交试验结果、方差分析结果及验证结果分别见表13、表14、表15、表16。[0075]表13因素水平表[0076][0079]表15方差分析表[0080][0081]由表14、表15结果看出，影响生产时间的主要因素排列为:风机频率A进风温度C物料温度B，且因素A具有显著性作用，最佳提取条件为A2B3C3;影响粒度的主要因素排列为:风机频率㈧〉物料温度⑶〉进风温度C，且因素A具有显著性作用，最佳提取条件为A2B3C3;影响龙胆苦苷转移率的主要因素排列为:风机频率A物料温度B进风温度C，因素A、B、C均无显著性作用，最佳提取条件为A2B1C2t3结合生产实际，最终优选条件:风机频率35HZ，物料温度60〜80°C，进风温度110〜120°C。[0082]表16秦川通痹片制剂工艺验证结果[0083][0084]由表16结果看出，按正交试验筛选的秦川通痹片制剂工艺基本稳定、可行。一步制粒将常规湿法制粒的混合、制粒、干燥三个步骤在密闭容器内一次完成，能够简化生产工艺，提高生产效率，制备出致密均匀、流动性良好、质量稳定的颗粒。[0085]表17新旧工艺对比表[0086][0087]从表17可以得出，以含量计，新工艺秦川通痹片较旧工艺约降低了33%服用量。[0088]综上，本发明的秦川通痹片的制备工艺总结如下：[0089]将川芎、威灵仙、桂枝、独活、干姜、当归、苍术七味药材粉碎粒度为60〜80目，浸泡4h，蒸馏5h提取混合物的挥发油，其中，七味药材混合后的质量与水的质量比为1:8;蒸馏后的水溶液备用;收集挥发油以环糊精包裹，工艺为:挥发油的体积与环糊精的质量比为1:6，在40〜50°C下包合Ih，搅拌速度为500r·min—1，得细粉A;[0090]将秦艽、木瓜、黄芪、牛膝、甘草五味药材混合，在水中浸泡lh，提取3次，每次提取1.5h;其中，五味药材的混合后的质量与水的质量比为1:8;将提取液与第一步中蒸馏后的水溶液混合，滤过减压浓缩至稠膏，干燥，粉碎得细粉B;[0091]将细粉A和细粉B合并，再加入辅料混勾，在风机频率35Hz，物料温度60〜80°C，进风温度110〜120°C下制粒，压片，包衣，即得秦川通痹片。[0092]其中，辅料包括淀粉、糊精、硬脂酸镁、微晶纤维素的一种或几种。[0093]以下给出本发明的具体实施例，对本发明方法制备的秦川通痹片的药效进行试验，需要说明的是本发明并不局限于以下具体实施例，凡在本申请技术方案基础上做的等同变换均落入本发明的保护范围。[0094]实施例[0095]本实施例给出一种秦川通痹片的制备方法：[0096]1组方:秦艽100g、川芎60g、威灵仙40g、桂枝15g、独活40g、木瓜40g、炙黄芪60g、干姜15g、牛膝30g、当归40g、苍术30g、甘草20g;[0097]2将组方中秦艽、川芎等十二味药材净选、净制后，分成两组进行：[0098]1川芎、威灵仙、桂枝、独活、干姜、当归、苍术组:将七味药材粉碎至60〜80目，七味药材混合物质量与水质量比为1:8，浸泡4h，蒸馏5h，提取挥发油，将蒸馏后水溶液备用；[0099]收集挥发油，按照挥发油的体积与β_环糊精的质量比为1:6，在40〜50°C下搅拌包合lh，搅拌速度为500r·mirT1，得细粉A，备用；[0100]2秦艽、木瓜、黄芪、牛膝、甘草组:将秦艽、木瓜、黄芪、牛膝、甘草五味药材，按照五味药材质量与水质量的比值为1:8下，在水中浸泡lh，提取3次，每次提取1.5h;将提取物与（1中蒸馏后水溶液合并，滤过，滤液减压浓缩至稠膏，干燥，粉碎，得细粉B，备用；[0101]3细粉A、细粉B合并，加入适量淀粉和糊精，混合均匀，一步制粒，压片，包衣，即得秦川通痹片。[0102]对比例[0103]本对比例为现有传统工艺制备的秦川通痹片，制备过程为：以上十二味药材，取秦艽、川芎、独活粉碎成细粉，备用。其余九味药材加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.15〜1.2060°C的清膏，加入上述细粉，混匀，制成颗粒，压制成1〇〇〇片，包薄膜衣，即得。[0104]实验效果分析：[0105]1、秦川通痹片镇痛作用[0106]采用热水甩尾法，取昆明种小鼠80只，18〜22g，雌雄各半，由西安交通大学医学院实验动物中心提供。分为8组，空白对照组蒸馏水）、阳性对照组含吲哚美辛20mgml、原工艺低剂量组〇.〇5gml、原工艺中剂量组0.10gml、原工艺高剂量组0.15gml、新工艺低剂量组〇.〇5gml、新工艺中剂量组0.10gml、新工艺高剂量组0.15gml。将小鼠尾部Icm浸入55土1°C恒温水浴锅中，记录其甩尾基础潜伏期，然后各组灌胃给药，0.1ml1〇区，测定各给药组3〇111；[11、60111；[11、90111；[11、120111；[11的甩尾潜伏期的变化。结果见表18。[0107]表18中，与空白对照组比较，扑0.05，^0.01;与原工艺高剂量组比较，70.05，，0.01。[0117]从表19可以看出，与空白对照组比较，阳性对照组、原工艺低、中、高剂量组、新工艺低、中、高剂量组均能显著抑制二甲苯致小鼠耳廓肿胀p0.01;与原工艺低剂量组比较，原工艺中剂量组、新工艺低剂量组有显著差异P〇.05，原工艺高剂量组、新工艺中、高剂量组有极显著差异p0.01;与原工艺中剂量组比较，原工艺高剂量组有显著差异P0.05，新工艺中、高剂量组有极显著性作用P0.01;与原工艺高剂量组比较，新工艺高剂量组有显著差异P〇.〇5。[0118]以上结果表明，与空白对照组比较，各给药组均能明显抑制二甲苯致小鼠耳廓肿胀，新工艺各剂量组与原工艺比较，其抗炎作用更为显著。

权利要求：1.一种秦川通痹片的制备方法，所述的秦川通痹片各组分为：秦艽、川考、威灵仙、桂枝、独活、木瓜、炙黄芪、干姜、牛膝、当归、苍术、甘草，其特征在于:包括以下步骤：步骤一:将川芎、威灵仙、桂枝、独活、干姜、当归、苍术七味药材混合，采用水蒸气蒸馏法提取混合物的挥发油，蒸馏后的水溶液备用;收集挥发油以β-环糊精包裹，得细粉A;步骤二:将秦艽、木瓜、黄芪、牛膝、甘草五味药材混合，以水为提取溶剂，采用动态回流法提取，将提取液与步骤一蒸馏后的水溶液混合，滤过减压浓缩至稠膏，干燥，粉碎得细粉Β；步骤三：将步骤一获得的细粉A和步骤二制得的细粉B合并，再加入辅料混匀，一步制粒，压片，包衣，即得秦川通痹片。2.如权利要求1所述的秦川通痹片的制备方法，其特征在于:所述步骤一中所述的挥发油提取工艺为:将川芎、威灵仙、桂枝、独活、干姜、当归、苍术七味药材粉碎粒度为60〜80目，浸泡4h，蒸馏5h;其中，七味药材混合后的质量与水的质量比为1:8。3.如权利要求1所述的秦川通痹片的制备方法，其特征在于:所述的步骤一中的挥发油与β-环糊精的包裹工艺为:挥发油与β-环糊精的包合时间为lh，包合温度为40〜50°C，搅拌速度为500r·mirT1，其中，挥发油的体积与β-环糊精的质量比为1:6。4.如权利要求1所述的秦川通痹片的制备方法，其特征在于:所述的步骤二中的水提取工艺为:将秦艽、木瓜、黄芪、牛膝、甘草五味药材在水中浸泡Ih，提取3次，每次提取1.5h;其中，五味药材的混合后的质量与水的质量比为1:8。5.如权利要求1所述的秦川通痹片的制备方法，其特征在于:所述的步骤三中的辅料包括淀粉、糊精、硬脂酸镁、微晶纤维素的一种或几种。6.如权利要求1所述的秦川通痹片的制备方法，其特征在于:所述的一步制粒的工艺参数为:风机频率35Hz，物料温度60〜80°C，进风温度110〜120°C。7.如权利要求1所述的秦川通痹片的制备方法，其特征在于:所述的秦川通痹片各组分的质量份数为:秦艽8〜12份、川考4〜8份、威灵仙2〜6份、桂枝1〜2份、独活3〜5份、木瓜3〜5份、炙黄芪4〜8份、干姜1〜2份、牛膝2〜5份、当归2〜6份、苍术2〜5份、甘草1〜3份。

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