申请/专利权人：深圳翰宇药业股份有限公司

申请日：2019-06-28

公开（公告）日：2022-08-05

公开（公告）号：CN112142823B

主分类号：C07K5/062

分类号：C07K5/062;C07K1/06;C07K1/02

优先权：

专利状态码：有效-授权

法律状态：2022.08.05#授权;2021.01.15#实质审查的生效;2020.12.29#公开

摘要：本发明公开了一种ZP‑1609的合成方法，包括以下步骤：1将4‑氨基L‑脯氨酸叔丁酯选择性的与苯甲酸N‑羟基琥珀酰亚胺酯反应至完全，得到中间产物；2将1所得中间产物通过DCCHOBT液相酰胺缩合方法链接Boc‑Gly‑OH，得到中间产物；3将2所得中间产物用盐酸水解脱除甘氨酸的保护基‑Boc和脯氨酸羧基的保护基‑tBu，并进一步盐酸酸化得到ZP‑1609。本发明采用初始原料为氨基端裸露的4‑氨基L‑脯氨酸叔丁酯，选择性的与酰胺化试剂反应，缩短了合成的步骤，该工艺操作简单，后处理方便，不需要再进行N端保护；保护基‑Boc和‑tBu均在酸性下不稳定，可通过盐酸一步脱去并酸化，减少了保护基反复脱除的步骤，减少了此前工艺中用碱脱除保护基后再进行盐酸酸化的步骤，操作简单，收率高。

主权项：1.一种ZP-1609的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：1）将4-氨基L-脯氨酸叔丁酯选择性的与苯甲酸N-羟基琥珀酰亚胺酯反应至完全，得到中间产物1a；2）将1）所得中间产物1a通过DCCHOBT液相酰胺缩合方法连接Boc-Gly-OH，得到中间产物2a；3）将2）所得中间产物2a用盐酸水解脱除甘氨酸的保护基-Boc和脯氨酸羧基的保护基-tBu，并进一步盐酸酸化得到最终产物ZP-1609；具体包括以下步骤：（1）将4-氨基L-脯氨酸叔丁酯溶解于水中并加入三乙胺；将苯甲酸N-羟基琥珀酰亚胺酯溶解于四氢呋喃中后缓慢滴加到上述反应体系中，滴加完毕后搅拌一段时间至反应完全得到中间产物1a；（2）将Boc-Gly-OH溶解于四氢呋喃中并加入HOBT和DCC；将（1）所得中间产物1a溶解于四氢呋喃中后缓慢滴加到上述反应体系中，滴加完毕后搅拌一段时间至反应完全得到中间产物2a；（3）将（2）所得中间产物2a溶解于四氢呋喃中，冰浴下加入4NHCl，滴加完毕后升至室温搅拌一段时间至反应完全得到最终产物ZP-1609；（1）中所述4-氨基L-脯氨酸叔丁酯、三乙胺和苯甲酸N-羟基琥珀酰亚胺酯的摩尔比为1：1.1：1.1；（2）中所述Boc-Gly-OH、HOBT、DCC、（1）所得中间产物1a的摩尔比为1.2：1.2：1.2：1；（3）中所述（2）所得中间产物2a和4NHCl的添加量比例为11g：10mL；（1）中反应在冰浴下滴加，滴加完毕后升至室温下进行，所述搅拌的时间为3小时；（2）中反应在冰浴下滴加，滴加完毕后升至室温下进行，所述搅拌的时间为3小时；（3）中所述搅拌的时间为13小时。

全文数据：

权利要求：

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