申请/专利权人：中山百灵生物技术股份有限公司

申请日：2021-05-31

公开（公告）日：2022-12-30

公开（公告）号：CN113336818B

主分类号：C07J9/00

分类号：C07J9/00

优先权：

专利状态码：有效-授权

法律状态：2022.12.30#授权;2021.09.21#实质审查的生效;2021.09.03#公开

摘要：本发明公开了一种α‑鼠胆酸的制备方法，该方法以3α，6α，7α三羟基‑5β‑胆烷酸猪胆酸为起始原料过程包括，羧基酯化，3位、7位羟基乙酰化，6位羟基氧化，6位羰基还原，水解及重结晶得到高纯度3α，6β，7α‑三羟基‑5β‑胆烷酸，即α‑鼠胆酸。本发明通过上述路线合成制备得到的α‑鼠胆酸，原料来源广泛；并且，产率高，纯度高，副反应少，适合大量制备。

主权项：1.一种α-鼠胆酸的制备方法，以3α,6α,7α三羟基-5β-胆烷酸为起始原料制备α-鼠胆酸，其特征在于，反应过程包括：羧基酯化，3位、7位羟基乙酰化，6位羟基氧化，6位羰基还原，水解、重结晶得到高纯度α-鼠胆酸；具体包括如下步骤： 其中R为烷基；所述步骤a包括：在催化剂作用下，化合物A与醇在60-80℃进行羧基酯化反应，加热回流2-3h，反应完成后，加入浓度为1％的碳酸氢钠溶液终止反应，蒸馏除去醇，过滤洗涤干燥，得到化合物B；所述醇包括甲醇或乙醇中的任意一种；所述催化剂包括浓盐酸、浓硫酸的任意一种或多种；所述化合物A与所述醇的质量体积比为1g:4-8ml；所述化合物A与所述催化剂的质量体积比为1g:0.005-0.02ml；所述化合物A与所述碳酸氢钠溶液质量体积比为1g:0.5-2ml；所述步骤b包括：将化合物B溶解于二氯甲烷中，加入4-二甲氨基吡啶、三乙胺、乙酸酐，0℃以下反应4-6h，反应结束，加入水和0.5M的稀盐酸调节溶液pH至6.5-7.5，终止反应；蒸馏除去溶剂，加水过滤、洗涤，得到化合物C的湿品；所述化合物B和所述二氯甲烷的质量体积比1g:5-8ml；所述4-二甲氨基吡啶的添加量是所述化合物B重量的0.5-1.5％；所述化合物B和所述三乙胺的质量体积比1g:0.8-1.0ml；所述化合物B和所述乙酸酐的质量体积比1g:0.4-0.7ml；所述化合物B和所述稀盐酸质量体积比为1g:0.05-0.1ml；所述步骤c包括：将化合物C的湿品溶解于丙酮中，常温下加入琼斯试剂，反应2-3h，得到化合物D的粗品；用异丙醇洗涤有机相，蒸馏除去溶剂丙酮，加水搅拌结晶，再过滤，用水洗涤至晶体白色，得到化合物D的湿品；所述化合物C和所述丙酮的质量体积比为1g:5-10ml；所述化合物C和所述琼斯试剂的质量体积比为1g:0.6-0.7ml；所述化合物C和所述异丙醇的质量体积比为1g:0.05-0.1ml；所述步骤d包括：将化合物D的湿品溶解于甲醇中，0℃下缓慢加入硼氢化钠，加完后反应0.5-1h，升温至室温继续反应2-3h，得到化合物E粗品；加入浓度为0.5M的稀盐酸调节溶液pH至6.5-7.5，终止反应，蒸馏除去甲醇，过滤洗涤，得到化合物E的湿品；所述化合物D和所述甲醇的质量体积比为1g:5-10ml；所述硼氢化钠的重量为化合物D的10-15％；所述化合物D和所述稀盐酸的质量体积比为1g:0.05-0.1ml；所述步骤e包括：将化合物E悬浮在水中，加入氢氧化钠，升温至80-100℃，搅拌反应4-6h，降温至常温，加入5M盐酸调节溶液PH至4-5，结晶完全过滤、洗涤、干燥，得到化合物F的粗品；所述氢氧化钠的重量为化合物E的10-15％；所述化合物E和所述盐酸的质量体积比为1g:0.5-0.8ml。

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