申请/专利权人：上海药坦药物研究开发有限公司

申请日：2022-11-02

公开（公告）日：2024-05-24

公开（公告）号：CN115677579B

主分类号：C07D217/20

分类号：C07D217/20

优先权：

专利状态码：有效-授权

法律状态：2024.05.24#授权;2023.02.21#实质审查的生效;2023.02.03#公开

摘要：本发明公开了一种四氢罂粟碱及其中间体的制备方法。本发明提供了一种如式2所示化合物的制备方法，其包括如下步骤：在有机溶剂中，将式1所示化合物与溴化试剂N‑溴代琥珀酰亚胺进行如下所示的溴代反应，得到所述的式2所示化合物即可。本发明的反应收率高、操作简单、易消旋、生产成本低，并具有反应条件温和，所用的试剂对环境友好的特点；同时实现了对顺苯磺酸阿曲库铵主要中间体R‑四氢罂粟碱‑N‑乙酰‑L‑亮氨酸盐在制备过程中生成的副产物的回收及循环利用，大大地降低了生产成本，尤其适用于工业化生产。

主权项：1.一种如式2所示化合物的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：1拆分工艺：保护气氛下，在有机溶剂中，将式4所示化合物和N-乙酰-L-亮氨酸进行如下所示的成盐反应，降温，过滤，得到如式5所示的化合物即可； 2在溶剂中，在碱的存在下，将式5所示化合物进行如下所示的游离反应，得到所述的式1所示化合物即可； 3在有机溶剂中，将式1所示化合物与溴化试剂N-溴代琥珀酰亚胺进行如下所示的溴代反应，得到所述的式2所示化合物即可； 所述的拆分工艺中，所述的保护气氛为氮气或惰性气体；所述的拆分工艺中，所述的有机溶剂为醇类溶剂和或醚类溶剂；所述的醇类溶剂为异丙醇；所述的醚类溶剂为异丙醚；所述的拆分工艺中，所述的式4所示化合物与所述的有机溶剂的质量体积比为50gL-200gL；所述的拆分工艺中，所述的式4所示化合物与所述的N-乙酰-L-亮氨酸的摩尔比为1:1-1.2；所述的拆分工艺中，所述的反应的温度为回流温度；所述的拆分工艺中，所述的降温为降温至5-30℃；所述的游离反应中，所述的溶剂为水和有机溶剂；所述的水选自饮用水、去离子水、蒸馏水和超纯水中的一种或多种；所述的有机溶剂为甲基叔丁基醚；所述的游离反应中，所述的碱为碱金属碳酸盐；所述的游离反应中，所述的式5所示化合物与所述的碱的摩尔比为15-20:1；所述的游离反应中，所述的式5所示化合物与所述溶剂的质量体积比为80gL-150gL；所述的游离反应中，所述的式5所示化合物的添加方式为分批加入；所述的溴代反应中，所述的有机溶剂为甲醇；所述的溴代反应中，所述的式1所示化合物与溴化试剂的摩尔比为1:1-2；所述的溴代反应中，所述的式1所示化合物与所述有机溶剂的质量体积比为180gL-250gL；所述的溴代反应中，所述的溴化试剂的添加方式为分批加入；所述的溴代反应的温度为20-40℃；所述的溴代反应的时间为1-3小时；所述的溴代反应中，还进一步包括后处理，所述的后处理包括下述步骤：将溴代反应结束后的混合物降温，析晶，过滤，漂洗，干燥；所述的溴代反应中，还进一步包括纯化，所述的纯化包括下述步骤：在溶剂中，将式2所示化合物进行打浆，过滤，干燥。

全文数据：

权利要求：

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