申请/专利权人：帕克治疗公司;安特里斯生物制药公司

申请日：2017-08-03

公开（公告）日：2024-06-18

公开（公告）号：CN110267675B

主分类号：A61K38/23

分类号：A61K38/23;A61K9/20;A61K9/32;A61K9/48

优先权：["20160805 US 62/371,377"]

专利状态码：有效-授权

法律状态：2024.06.18#授权;2023.04.18#专利申请权的转移;2019.10.22#实质审查的生效;2019.09.20#公开

摘要：本文公开了用于口服递送降钙素的室温稳定的剂型。本文还公开了具有低含水量的用于口服递送降钙素的剂型。本文还公开了用于生产这类室温稳定的剂型和低含水量的剂型的方法。本文还公开了治疗方法，所述方法包括施用这类室温稳定的剂型和低含水量的剂型。

主权项：1.用于口服递送降钙素的药物固体剂型，包含：a与包衣的酸颗粒混合的降钙素，其中用药学上可接受的保护性包衣给所述酸颗粒包衣，其中所述保护性包衣使组合物中的酸与降钙素隔离；b肠溶衣；和c使包衣的酸颗粒与肠溶衣隔离的水溶性屏障层，其中所述固体剂型包含不超过2.0％ww的水；并且其中所述固体剂型在室温下是稳定的。

全文数据：室温稳定的口服降钙素制剂相关申请的交叉引用本申请要求2016年8月5日提交的美国临时专利申请No.62371,377的权益，所述文献以其相应的部分作为引用整体并入本文。本公开的背景基于肽和蛋白质的治疗剂具有作为药物的几个有利特征；包括具有高度特异性的生理学靶标，导致期望的药理学干预结果，副作用发生率低。基于蛋白质和肽的治疗剂的主要缺点是通过注射和常规制冷需要来施用这些化合物的常规需求。肽例如teriparatide和鲑鱼降钙素和需要像胰岛素，淀粉素和GLP相关肽一样进行冷藏。例如，鲑鱼降钙素是一种肽激素，其可以减少破骨细胞的骨破坏以及随后的钙从骨中的释放。当用于治疗骨相关疾病和钙紊乱calciumdisorders例如骨质疏松症、佩吉特病、恶性肿瘤的高钙血症等时，它具有通过防止骨质破坏来帮助维持骨完整性和密度的效果。已经分离出许多类型的降钙素例如人降钙素，鲑鱼降钙素，鳗鱼降钙素，猪降钙素和鸡降钙素。尽管分子结构存在差异，但鲑鱼降钙素可用于治疗上文讨论的降钙素反应性疾病。鲑鱼降钙素的效能比人降钙素高约30-50倍。肽药物典型地通过注射或通过鼻腔施用来施用。口服施用倾向于是有问题的，因为胃和肠中的驻留酶对肽发生蛋白水解降解。大分子大小的肽也可以防止或显著降低其生物利用度。最后，大多数肽是两性离子的；这种极性进一步降低了生物利用度。作为实例，鲑鱼降钙素在胃肠道中缺乏足够的稳定性，在那里它被驻留消化酶迅速降解成非活性片段。另外，由于其大小和极性，在口服施用后倾向于难以通过肠壁运输到血液中。因此，市售的降钙素被配制用于注射或鼻腔施用。然而，与口服施用相比，注射和鼻腔施用明显便利性较低并且牵涉更多的患者不适感。美国专利No.6,086,918公开了一种用于口服递送肽的多成分系统，其尤其包括大量的酸，其可用于降低肠pH并因此降低具有中性或碱性pH最佳的肠蛋白酶的活性。优选地，系统的成分尽可能接近地同时释放到肠中。组合物的许多成分的均匀分散可以有助于所述目的。然而，由于肽的酸催化降解，优选避免酸赋形剂与肽活性剂的相互作用。美国专利公开号20030017203公开了一种具有水溶性包衣的双层片剂，其基本上防止药物制剂中的pH降低剂与外肠溶衣之间的接触。虽然这种制剂减少了肽与药用酸的相互作用，但是所有成分的一致性的、可再现和接近同时释放更加困难。美国专利8,377,863；8,513,183；8,592,366；8,664,178描述了使用麦芽糊精包衣的酸颗粒，其允许肽与pH降低剂的共混合，其方式是提供肽和pH降低剂的协调释放，同时防止酸催化降解肽。这些专利还公开了通过使用水溶性底衣层和pH耐酸肠溶衣赋予的可再现溶解和生物利用度的改进。尽管如此，这些片剂虽然代表了对双层片剂的显著改进，但仍需要冷藏以提供足够的商业上可行的稳定性。在室温下，这些片剂会失去效力，并且可能无法满足固体剂型的规范要求90-110％标签声称。因此，仍需要鲑鱼降钙素的室温稳定的口服剂型。本公开的概述本公开提供口服剂型，例如片剂制剂，以及制备这种片剂制剂的方法。本公开部分地基于导致生产口服剂型的发展，例如具有最小水含量的片剂和用于获得所述最小水含量的改进方法。对于本文提供的制剂而言，这是特别困难的，其中存在的活性剂本文的降钙素的量相对于片剂的赋形剂和其他非活性构成成分的量相对较小。本公开提供了许多益处，在某些实施方案中，包括室温稳定性。本公开描述了对例如片芯和底衣层和肠溶衣的应用所做的改变，其为本片剂制剂提供室温稳定性。本公开的第一方面提供了一种喷雾包衣用于口服递送降钙素的片芯的方法。在一些实施方案中，所述方法使在包衣过程期间吸收到片芯上的水量最小化。在一些实施方案中，喷雾包衣用于口服递送降钙素的片芯的方法包括：a提供片芯；b在初始喷雾期间以第一喷雾速率涂布水溶性屏障层，所述第一喷雾速率足以在约30分钟内在至少45℃的平均产物温度即床温度下添加约0.25％ww至片芯；和c涂布肠溶衣。任选地，所述片芯包含i与包衣的柠檬酸颗粒混合的降钙素；ii交聚维酮；iii共聚维酮copovidone；iv微晶纤维素；和v硬脂酸镁。在一些实施方案中，微晶纤维素是硅化微晶纤维素。本公开的第二个方面提供了制备用于口服递送降钙素的片剂的方法，所述方法包括：a干法混合降钙素、硅化微晶纤维素、包衣的柠檬酸、共聚维酮、交聚维酮和硬脂酸镁；b将混合的混合物压制成片芯；c在初始喷雾期间以第一喷雾速率涂布水溶性屏障层，所述第一喷雾速率足以在约30分钟内在至少45℃的平均产物温度下添加约0.25％ww至片芯；和d涂布肠溶衣。在一些实施方案中，微晶纤维素是硅化微晶纤维素。在任意上述方法的一些实施方案中，所述降钙素是鲑鱼降钙素。所述片剂可以包含约100至约1,000μg鲑鱼降钙素，约100至约500μg鲑鱼降钙素，优选约200μg鲑鱼降钙素。任选地，所述包衣的柠檬酸颗粒是麦芽糖糊精包衣的柠檬酸颗粒。在任意上述方法的一些实施方案中，所述片芯包含i约0.01％ww至约0.10％ww鲑鱼降钙素；ii约62％ww麦芽糖糊精包衣的柠檬酸；iii约1.1％ww交聚维酮；iv约5％ww共聚维酮；v约31％ww硅化微晶纤维素；和vi约0.5％ww硬脂酸镁。在一些实施方案中，所述片芯包含约0.02％ww鲑鱼降钙素。在任意上述方法的一些实施方案中，所述水溶性屏障层包含聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物。任选地，所述肠溶衣包含甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物1:1。在任意上述方法的一些实施方案中，所述第一喷雾速率足以在约30分钟内添加约0.5％ww至片芯。任选地，所述第一喷雾速率使得在约30分钟内不超过0.5％ww被添加至片芯。在任意上述方法的一些实施方案中，在将水溶性屏障层以第一喷雾速率涂布至少30分钟后，将水溶性屏障层在随后的喷雾期间以比第一喷雾速率快的第二喷雾速率涂布。在一些实施方案中，所述第二喷雾速率足以在约4.5小时内添加约5.5％ww至片芯。任选地，所述第二喷雾速率足以在约4小时内添加约5.5％ww至片芯。所述第二喷雾速率可以足以在约3.5小时内添加约5.5％ww至片芯。在一些实施方案中，所述第二喷雾速率足以在约3小时内添加约5.5％ww至片芯。任选地，所述第二喷雾速率足以在约2.5小时内添加约5.5％ww至片芯。在一些实施方案中，所述第二喷雾速率足以在约2小时内添加约5.5％ww至片芯。在任意上述方法的一些实施方案中，所述方法包括以第一喷雾速率涂布水溶性屏障层，直至约0.5％ww被添加至片芯，和然后以第二喷雾速率涂布水溶性屏障层。任选地，所述方法包括以第一喷雾速率涂布水溶性屏障层，直至约0.6％ww被添加至片芯，和然后以第二喷雾速率涂布水溶性屏障层。在一些实施方案中，所述方法包括以第一喷雾速率涂布水溶性屏障层，直至约0.7％ww被添加至片芯，和然后以第二喷雾速率涂布水溶性屏障层。所述方法可以包括以第一喷雾速率涂布水溶性屏障层，直至约0.8％ww被添加至片芯，和然后以第二喷雾速率涂布水溶性屏障层。任选地，所述方法包括以第一喷雾速率涂布水溶性屏障层，直至约0.9％ww被添加至片芯，和然后以第二喷雾速率涂布水溶性屏障层。在一些实施方案中，所述方法包括以第一喷雾速率涂布水溶性屏障层，直至约1.0％ww被添加至片芯，和然后以第二喷雾速率涂布水溶性屏障层。任选地，所述方法包括以第一喷雾速率涂布水溶性屏障层，直至约1.25％ww被添加至片芯，和然后以第二喷雾速率涂布水溶性屏障层。在一些实施方案中，所述方法包括以第一喷雾速率涂布水溶性屏障层，直至约1.5％ww被添加至片芯，和然后以第二喷雾速率涂布水溶性屏障层。任选地，所述方法包括以第一喷雾速率涂布水溶性屏障层，直至约1.75％ww被添加至片芯，和然后以第二喷雾速率涂布水溶性屏障层。在一些实施方案中，所述方法包括以第一喷雾速率涂布水溶性屏障层，直至约2.0％ww被添加至片芯，和然后以第二喷雾速率涂布水溶性屏障层。在任意上述方法的一些实施方案中，以第二喷雾速率涂布水溶性屏障层，直至总计约3.0％ww被添加至片芯。任选地，以第二喷雾速率涂布水溶性屏障层，直至总计约4.0％ww被添加至片芯。以第二喷雾速率涂布水溶性屏障层，直至总计约5.0％ww被添加至片芯。在一些实施方案中，以第二喷雾速率涂布水溶性屏障层，直至总计约6.0％ww被添加至片芯。任选地，以第二喷雾速率涂布水溶性屏障层，直至总计约7.0％ww被添加至片芯。在任意上述方法的一些实施方案中，所述初始喷雾期间的平均产物温度即床温度为50℃±5℃。在一些实施方案中，所述初始喷雾期间的平均产物温度为至少46℃。任选地，所述初始喷雾期间的平均产物温度为至少47℃。所述初始喷雾期间的平均产物温度为至少48℃。在一些实施方案中，所述初始喷雾期间的平均产物温度为至少49℃。任选地，所述初始喷雾期间的平均产物温度为至少50℃。在任意上述方法的一些实施方案中，在初始喷雾期间的最低产物温度为至少45℃。在任意上述方法的一些实施方案中，所述肠溶衣添加约6％至片剂重量，包括片芯和水溶性屏障层。任选地，所述肠溶衣添加约7％至片剂重量，包括片芯和水溶性屏障层。在一些实施方案中，所述肠溶衣添加约8％至片剂重量，包括片芯和水溶性屏障层。本公开的第三个方面提供了用于口服递送降钙素的药物固体剂型，其包含：a与包衣的酸颗粒混合的降钙素，其中用药学上可接受的保护性包衣给所述包衣的酸颗粒包衣，其中所述保护性包衣使组合物中的酸与降钙素隔离；b肠溶衣；和c使包衣的酸颗粒与肠溶衣隔离的水溶性屏障层，其中所述片剂包含不超过2.5％ww的水。所述固体剂型可以是胶囊或片剂。在一些实施方案中，所述胶囊是粉末填充的胶囊。在一些实施方案中，所述胶囊用于包封over-encapsulation在片芯上。当固体剂型是胶囊时，屏障层可以是胶囊体和帽。在一些实施方案中，所述胶囊体和帽被肠溶衣包衣。任选地，所述胶囊体和帽包含一种或更多种药学上批准的肠溶聚合物。当固体剂型是片剂时，与包衣的酸颗粒混合的降钙素存在于片芯中，并且所述片芯用水溶性屏障层和肠溶衣包衣。使用非水溶剂例如异丙醇或二氯甲烷可以制备和涂布所述水溶性屏障层。在一些实施方案中，所述固体剂型如片剂包含不超过2.25％ww的水。所述固体剂型可以包含不超过2.0％ww的水。在一些实施方案中，所述固体剂型如片剂包含不超过1.9％ww的水。任选地，所述固体剂型如片剂包含不超过1.8％ww的水。固体剂型例如片剂可以包含不超过1.7％ww的水。在一些实施方案中，所述固体剂型如片剂包含不超过1.6％ww的水。任选地，所述固体剂型如片剂包含不超过1.5％ww的水。在一些实施方案中，所述药物固体剂型中全部酸的量为：所述量的酸如果加入到10毫升0.1M碳酸氢钠水溶液中，则足以将所述溶液的pH降低至不高于5.5。任选地，所述固体剂型不包括一定量的碱，所述一定量的碱如果与酸一起释放，则将防止所述溶液的pH降低至5.5或更低。所述酸可以选自柠檬酸，酒石酸，和氨基酸的酸式盐。任选地，所述酸是柠檬酸。在一些实施方案中，所述包衣的酸颗粒的保护性包衣是糖。任选地，所述糖是蔗糖。所述糖可以是麦芽糖糊精。在某些实施方案中，所述固体剂型是片剂。在一些实施方案中，所述水溶性屏障层包含聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物。任选地，所述水溶性屏障层将3-6％添加至药物片剂重量，不计肠溶衣。在一些实施方案中，所述肠溶衣包含甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物1:1。任选地，所述肠溶衣添加6-8％至片剂重量，包括片芯和水溶性屏障层。在一些实施方案中，所述降钙素选自人降钙素、鲑鱼降钙素、鳗鱼降钙素、依降钙素elkatonin、猪降钙素和鸡降钙素。任选地，所述降钙素是鲑鱼降钙素。固体剂型例如片剂可以包含约100至约1,000μg鲑鱼降钙素，约100至约500μg鲑鱼降钙素，优选约200μg鲑鱼降钙素。本公开的第四个方面提供了用于口服递送降钙素的药物片剂，其包含：a片芯，其包含i与麦芽糖糊精包衣的柠檬酸颗粒混合的鲑鱼降钙素，其中用药学上可接受的保护性包衣给所述包衣的酸颗粒包衣，其中所述保护性包衣使组合物中的酸与鲑鱼降钙素隔离；ii交聚维酮；iii共聚维酮；iv微晶纤维素；和v硬脂酸镁；b肠溶衣，其中所述肠溶衣包含甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物1:1；和c水溶性屏障层，其使包衣的酸颗粒与肠溶衣隔离，其中所述水溶性屏障层包含聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物；其中所述片剂包含不超过2.5％ww的水。在一些实施方案中，微晶纤维素是硅化微晶纤维素。在一些实施方案中，所述片剂包含约100至约1000μg鲑鱼降钙素，优选约200μg鲑鱼降钙素。任选地，所述片芯包含i约0.01％ww至约0.10％ww鲑鱼降钙素；ii约62％ww麦芽糖糊精包衣的柠檬酸；iii约1.1％ww交聚维酮；iv约5％ww共聚维酮；v约31％ww硅化微晶纤维素；和vi约0.5％ww硬脂酸镁。在一些实施方案中，所述片芯包含0.02％ww鲑鱼降钙素。在一些实施方案中，所述水溶性屏障层添加约6％至片芯重量，不计肠溶衣。任选地，所述肠溶衣添加约7％至片剂重量，包括片芯和水溶性屏障层。本公开的第五个方面提供了用于口服递送降钙素的药物固体剂型，其包含：a与包衣的酸颗粒混合的降钙素，其中用药学上可接受的保护性包衣给所述包衣的酸颗粒包衣，其中所述保护性包衣使组合物中的酸与降钙素隔离；b肠溶衣；和c使包衣的酸颗粒与肠溶衣隔离的水溶性屏障层，其中所述固体剂型包含不超过2.5％ww的水；且其中所述固体剂型在室温下是稳定的。所述固体剂型可以是胶囊或片剂。在一些实施方案中，所述胶囊是粉末填充的胶囊。在一些实施方案中，所述胶囊用于包封在片芯上。当固体剂型是胶囊时，屏障层可以是胶囊体和帽。在一些实施方案中，所述胶囊体和帽被肠溶衣包衣。任选地，所述胶囊体和帽包含一种或更多种药学上批准的肠溶聚合物。当固体剂型是片剂时，与包衣的酸颗粒混合的降钙素存在于片芯中，并且所述片芯用水溶性屏障层和肠溶衣包衣。使用非水溶剂例如异丙醇或二氯甲烷可以制备和涂布所述水溶性屏障层。在任意上述或如下一些实施方案中，所述固体剂型包含不超过2.25％ww的水。所述固体剂型可以包含不超过2.0％ww的水。在一些实施方案中，所述固体剂型包含不超过1.9％ww的水。任选地，所述固体剂型包含不超过1.8％ww的水。所述固体剂型可以包含不超过1.7％ww的水。在一些实施方案中，所述固体剂型包含不超过1.6％ww的水。任选地，所述固体剂型包含不超过1.5％ww的水。在某些实施方案中，所述固体剂型是片剂。在任意上述或如下一些实施方案中，所述药物固体剂型中全部酸的量为：所述量的酸如果加入到10毫升0.1M碳酸氢钠水溶液中，则足以将所述溶液的pH降低至不高于5.5。任选地，所述固体剂型不包括一定量的碱，所述一定量的碱如果与酸一起释放，则将防止所述溶液的pH降低至5.5或更低。所述酸可以选自柠檬酸，酒石酸，和氨基酸的酸式盐。任选地，所述酸是柠檬酸。在一些实施方案中，所述包衣的酸颗粒的保护性包衣是糖。任选地，所述糖是葡萄糖。所述糖可以是麦芽糖糊精。在任意上述或如下一些实施方案中，所述水溶性屏障层包含聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物。任选地，所述水溶性屏障层添加3-6％至药物片剂重量，不计肠溶衣。在任意上述或如下一些实施方案中，所述肠溶衣包含甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物1:1。任选地，所述肠溶衣添加6-8％至片剂重量，包括片芯和水溶性屏障层。在一些实施方案中，所述降钙素选自人降钙素、鲑鱼降钙素、鳗鱼降钙素、依降钙素、猪降钙素和鸡降钙素。任选地，所述降钙素是鲑鱼降钙素。所述固体剂型可以包含约100至约1000μg鲑鱼降钙素，例如约200μg鲑鱼降钙素。在某些实施方案中，所述固体剂型是片剂。本公开的第六个方面提供了用于口服递送降钙素的药物片剂，其包含：a片芯，其包含i与麦芽糖糊精包衣的柠檬酸颗粒混合的鲑鱼降钙素，其中用药学上可接受的保护性包衣给所述包衣的酸颗粒包衣，其中所述保护性包衣使组合物中的酸与鲑鱼降钙素隔离；ii交聚维酮；iii共聚维酮；iv微晶纤维素；和v硬脂酸镁；b肠溶衣，其中所述肠溶衣包含甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物1:1；和c使包衣的酸颗粒与肠溶衣隔离的水溶性屏障层，其中所述水溶性屏障层包含聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物；其中所述片剂包含不超过2.5％ww的水；且其中所述片剂在室温下是稳定的。在一些实施方案中，微晶纤维素是硅化微晶纤维素。在一些实施方案中，所述片剂包含约200μg鲑鱼降钙素。任选地，所述片芯包含i约0.01％ww至约0.10％ww鲑鱼降钙素；ii约62％ww麦芽糖糊精包衣的柠檬酸；iii约1.1％ww交聚维酮；iv约5％ww共聚维酮；v约31％ww硅化微晶纤维素；和vi约0.5％ww硬脂酸镁。在一些实施方案中，所述片芯包含约0.02％ww鲑鱼降钙素。在一些实施方案中，所述水溶性屏障层添加约6％至片芯重量，不计肠溶衣。任选地，所述肠溶衣添加约7％至片剂重量，包括片芯和水溶性屏障层。用于口服递送降钙素的任意药物片剂可以通过任意上述公开的方法生产。本公开的第七个方面提供了用于治疗骨相关疾病、骨紊乱、炎性疾病或变性疾病的方法，通过向有此需要的受试者施用任意上述药物固体剂型或本文上述的本公开的任意固体剂型来进行。任选地，所述受试者是人体患者。所述受试者可以是狗或马或另一种伴侣动物。在一些实施方案中，骨相关疾病选自骨关节炎、佩吉特病、与新近椎体脆性骨折相关的疼痛和恶性肿瘤的高钙血症。在一些实施方案中，炎性疾病选自骨关节炎OA、类风湿性关节炎RA、幼年型类风湿性关节炎JRA和强直性脊柱炎AS。本公开的具体实施方案在如下列编号的段落中举出：1.用于口服递送降钙素的药物固体剂型，包含：a与包衣的酸颗粒混合的降钙素，其中用药学上可接受的保护性包衣给所述包衣的酸颗粒包衣，其中所述保护性包衣使组合物中的酸与降钙素分隔离；b肠溶衣；和c使包衣的酸颗粒与肠溶衣分隔离的水溶性屏障层，其中所述固体剂型包含不超过2.5％ww的水。2.段落1的药物固体剂型，其中所述固体剂型是胶囊或片剂。3.段落2的药物固体剂型，其中所述胶囊是粉末填充的胶囊。4.段落2的药物固体剂型，其中所述胶囊用于包封在片芯上。5.段落2-4任一项的药物固体剂型，其中所述屏障层是胶囊体和帽。6.段落5的药物固体剂型，其中用肠溶衣给所述胶囊体和帽包衣。7.段落5的药物固体剂型，其中所述胶囊体和帽包含一种或更多种肠溶聚合物，如药学上批准的肠溶聚合物。8.段落2的药物固体剂型，其中所述固体剂型是片剂，其中与包衣的酸颗粒混合的降钙素存在于片芯中，并且其中用水溶性屏障层和肠溶衣给所述片芯包衣。9.段落1-8任一项的药物固体剂型，其中所述固体剂型包含不超过2.25％ww的水。10.段落1-8任一项的药物固体剂型，其中所述固体剂型包含不超过2.0％ww的水。11.段落1-8任一项的药物固体剂型，其中所述固体剂型包含不超过1.9％ww的水。12.段落1-8任一项的药物固体剂型，其中所述固体剂型包含不超过1.8％ww的水。13.段落1-8任一项的药物固体剂型，其中所述固体剂型包含不超过1.7％ww的水。14.段落1-8任一项的药物固体剂型，其中所述固体剂型包含不超过1.6％ww的水。15.段落1-8任一项的药物固体剂型，其中所述固体剂型包含不超过1.5％ww的水。16.段落1-15任一项的药物固体剂型，其中所述药物固体剂型中全部酸的量为：所述量的酸如果加入到10毫升0.1M碳酸氢钠水溶液中，则足以将所述溶液的pH降低至不高于5.5。17.段落1-16任一项的药物固体剂型，其中所述固体剂型不包括一定量的碱，所述一定量的碱如果与酸一起释放，则将防止所述溶液的pH降低至5.5或更低。18.段落1-17任一项的药物固体剂型，其中所述酸选自柠檬酸，酒石酸，和氨基酸的酸式盐。19.段落18的药物固体剂型，其中所述酸是柠檬酸。20.段落1-19任一项的药物固体剂型，其中包衣的酸颗粒的保护性包衣是糖。21.段落20的药物固体剂型，其中所述糖是葡萄糖。22.段落20的药物固体剂型，其中所述糖是麦芽糖糊精。23.段落1、2和8-22任一项的药物固体剂型，其中所述固体剂型是片剂，并且其中所述屏障层是水溶性屏障层。24.段落1、2和8-23任一项的药物固体剂型，其中所述固体剂型是片剂，并且其中使用非水溶剂制备和涂布水溶性屏障层。25.段落23或24的药物固体剂型，其中所述水溶性屏障层包含聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物。26.段落23-25任一项的药物固体剂型，其中所述固体剂型是片剂，并且其中所述水溶性屏障层添加3-6％至药物片剂重量，不包括肠溶衣。27.段落1-26任一项的药物固体剂型，其中所述肠溶衣包含甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物1:1。28.段落1、2和8-27任一项的药物固体剂型，其中所述固体剂型是片剂，并且其中所述肠溶衣添加6-8％至片剂重量，包括片芯和水溶性屏障层。29.段落1-28任一项的药物固体剂型，其中所述降钙素选自人降钙素、鲑鱼降钙素、鳗鱼降钙素、依降钙素、猪降钙素和鸡降钙素。30.段落29的药物固体剂型，其中所述降钙素是鲑鱼降钙素。31.段落30的药物固体剂型，其中所述固体剂型包含约100至约1000μg鲑鱼降钙素。32.段落31的药物固体剂型，其中所述固体剂型包含约200μg鲑鱼降钙素。33.段落1-32任一项的药物固体剂型，其中所述固体剂型还包含吸收增强剂。34.段落33的药物固体剂型，其中所述吸收增强剂是L-月桂酰肉碱。35.用于口服递送降钙素的药物片剂，包含：a片芯，其包含a.与麦芽糖糊精包衣的柠檬酸颗粒混合的鲑鱼降钙素，其中用药学上可接受的保护性包衣给所述包衣的酸颗粒包衣，其中所述保护性包衣使组合物中的酸与鲑鱼降钙素隔离；b.交聚维酮；c.共聚维酮；d.微晶纤维素；和e.硬脂酸镁；b肠溶衣，其中所述肠溶衣包含甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物1:1；和c使包衣的酸颗粒与肠溶衣隔离的水溶性屏障层，其中所述水溶性屏障层包含聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物；其中所述片剂包含不超过2.5％ww的水。36.段落35的药物片剂，其中所述片剂包含约100μg至约1,000μg鲑鱼降钙素。37.段落35或36的药物片剂，其中所述片芯包含a约0.01％ww至约0.10％ww鲑鱼降钙素；b约62％ww麦芽糖糊精包衣的柠檬酸；c约1.1％ww交聚维酮；d约5％ww共聚维酮；e约31％ww硅化微晶纤维素；和f约0.5％ww硬脂酸镁。38.段落35-37任一项的药物片剂，其中所述片剂包含约200μg鲑鱼降钙素。39.段落35-38任一项的药物片剂，其中所述片芯包含约0.02％ww鲑鱼降钙素。40.段落35-39任一项的药物片剂，其中所述水溶性屏障层添加约6％至片芯重量，不计肠溶衣。41.段落35-40任一项的药物片剂，其中所述肠溶衣添加约7％至片剂重量，包括片芯和水溶性屏障层。42.用于口服递送降钙素的药物固体剂型，包含：a与包衣的酸颗粒混合的降钙素，其中用药学上可接受的保护性包衣给所述包衣的酸颗粒包衣，其中所述保护性包衣使组合物中的酸与降钙素隔离；b肠溶衣；和c使包衣的酸颗粒与肠溶衣隔离的水溶性屏障层，其中所述固体剂型包含不超过2.5％ww的水；和其中所述固体剂型在室温下是稳定的。43.段落42的药物固体剂型，其中所述固体剂型是胶囊或片剂。44.段落43的药物固体剂型，其中所述胶囊是粉末填充的胶囊。45.段落43的药物固体剂型，其中所述胶囊用于包封在片芯上。46.段落43-45任一项的药物固体剂型，其中所述屏障层是胶囊体和帽。47.段落46的药物固体剂型，其中用肠溶衣给所述胶囊体和帽包衣。48.段落46的药物固体剂型，其中所述胶囊体和帽包含一种或更多种药学上批准的肠溶聚合物。49.段落43的药物固体剂型，其中所述固体剂型是片剂，其中与包衣的酸颗粒混合的降钙素存在于片芯中，并且其中所述片芯用水溶性屏障层和肠溶衣包衣。50.段落42-49任一项的药物固体剂型，其中所述固体剂型包含不超过2.25％ww的水。51.段落42-49任一项的药物固体剂型，其中所述固体剂型包含不超过2.0％ww的水。52.段落42-49任一项的药物固体剂型，其中所述片剂包含不超过1.9％ww的水。53.段落42-49任一项的药物固体剂型，其中所述固体剂型包含不超过1.8％ww的水。54.段落42-49任一项的药物固体剂型，其中所述固体剂型包含不超过1.7％ww的水。55.段落42-49任一项的药物固体剂型，其中所述固体剂型包含不超过1.6％ww的水。56.段落42-49任一项的药物固体剂型，其中所述固体剂型包含不超过1.5％ww的水。57.段落42-56任一项的药物固体剂型，其中所述药物组合物中全部酸的量为：所述量的酸如果加入到10毫升0.1M碳酸氢钠水溶液中，则足以将所述溶液的pH降低至不高于5.5。58.段落42-57任一项的药物固体剂型，其中所述组合物不包括一定量的碱，所述一定量的碱如果与酸一起释放，则将防止所述溶液的pH降低至5.5或更低。59.段落42-58任一项的药物固体剂型，其中所述酸选自柠檬酸，酒石酸，和氨基酸的酸式盐。60.段落59的药物固体剂型，其中所述酸是柠檬酸。61.段落42-60任一项的药物固体剂型，其中包衣的酸颗粒的保护性包衣是糖。62.段落61的药物固体剂型，其中所述糖是葡萄糖。63.段落61的药物固体剂型，其中所述糖是麦芽糖糊精。64.段落42、43和49-63任一项的药物固体剂型，其中所述固体剂型是片剂，并且其中所述屏障层是水溶性屏障层。65.段落64的药物固体剂型，其中使用非水溶剂例如异丙醇或二氯甲烷制备和涂布水溶性屏障层。66.段落64或65的药物固体剂型，其中所述水溶性屏障层包含聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物。67.段落64-66任一项的药物固体剂型，其中所述水溶性屏障层添加3-6％至药物组合物重量，不计肠溶衣。68.段落42-67任一项的药物固体剂型，其中所述肠溶衣包含甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物1:1。69.段落42、43和49-68任一项的药物固体剂型，其中所述固体剂型是片剂，并且其中所述肠溶衣添加6-8％至片剂重量，包括片芯和水溶性屏障层。70.段落42-69任一项的药物固体剂型，其中所述降钙素选自人降钙素、鲑鱼降钙素、鳗鱼降钙素、依降钙素、猪降钙素和鸡降钙素。71.段落70的药物固体剂型，其中所述降钙素是鲑鱼降钙素。72.段落71的药物固体剂型，其中所述固体剂型包含约100至约1,000μg鲑鱼降钙素。73.段落72的药物固体剂型，其中所述固体剂型包含约200μg鲑鱼降钙素。74.段落42-73任一项的药物固体剂型，其中所述固体剂型还包含吸收增强剂。75.段落74的药物固体剂型，其中所述吸收增强剂是L-月桂酰肉碱。76.用于口服递送降钙素的药物片剂，包含：a片芯，其包含a.与麦芽糖糊精包衣的柠檬酸颗粒混合的鲑鱼降钙素，其中用药学上可接受的保护性包衣给所述包衣的酸颗粒包衣，其中所述保护性包衣使组合物中的酸与鲑鱼降钙素隔离；b.交聚维酮；c.共聚维酮；d.微晶纤维素；和e.硬脂酸镁；b肠溶衣，其中所述肠溶衣包含甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物1:1；和c使包衣的酸颗粒与肠溶衣隔离的水溶性屏障层，其中所述水溶性屏障层包含聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物；其中所述片剂包含不超过2.5％ww的水；和其中所述片剂在室温下是稳定的。77.段落76的药物片剂，其中微晶纤维素是硅化微晶纤维素。78.段落76或77的药物片剂，其中所述片剂包含约200μg鲑鱼降钙素。79.段落77或78的药物片剂，其中所述片芯包含a约0.01％ww至约0.10％ww鲑鱼降钙素；b约62％ww麦芽糖糊精包衣的柠檬酸；c约1.1％ww交聚维酮；d约5％ww共聚维酮；e约31％ww硅化微晶纤维素；和f约0.5％ww硬脂酸镁。80.段落79的药物片剂，其中所述片芯包含约0.02％ww鲑鱼降钙素。81.段落76-80任一项的药物片剂，其中所述水溶性屏障层添加约6％至片芯重量，不计肠溶衣。82.段落76-81任一项的药物片剂，其中所述肠溶衣添加约7％至片剂重量，包括片芯和水溶性屏障层。83.制备用于口服递送降钙素的片剂的方法，包括：a干法混合降钙素、硅化微晶纤维素、包衣的柠檬酸、共聚维酮、交聚维酮和硬脂酸镁；b将混合的混合物压制成片芯；c在初始喷雾期间以第一喷雾速率涂布水溶性屏障层，所述第一喷雾速率足以在约30分钟内在至少45℃的平均产物温度下添加约0.25％ww至片芯；和d涂布肠溶衣。84.用于喷雾包衣口服递送降钙素的片芯的方法，包括：a提供片芯；b在初始喷雾期间以第一喷雾速率涂布水溶性屏障层，所述第一喷雾速率足以在约30分钟内在至少45℃的平均产物温度下添加约0.25％ww的水溶性屏障层至片芯；和c涂布肠溶衣。85.段落84的方法，其中所述片芯包含a与包衣的柠檬酸颗粒混合的降钙素；b交聚维酮；c共聚维酮；d微晶纤维素；和e硬脂酸镁。86.段落85的方法，其中微晶纤维素是硅化微晶纤维素。87.段落83-86任一项的方法，其中所述降钙素是鲑鱼降钙素。88.段落87的方法，其中所述片剂包含约100至约1000μg鲑鱼降钙素。89.段落88的方法，其中所述片剂包含约200μg鲑鱼降钙素。90.段落83-89任一项的方法，其中包衣的柠檬酸颗粒是麦芽糖糊精包衣的柠檬酸颗粒。91.段落83和86-90任一项的方法，其中所述片芯包含a约0.01％ww至约0.10％ww鲑鱼降钙素；b约62％ww麦芽糖糊精包衣的柠檬酸；c约1.1％ww交聚维酮；d约5％ww共聚维酮；e约31％ww硅化微晶纤维素；和f约0.5％ww硬脂酸镁。92.段落91的方法，其中所述片芯包含约0.02％ww鲑鱼降钙素。93.段落83-92任一项的方法，其中所述片芯还包含吸收增强剂。94.段落93的方法，其中所述吸收增强剂是L-月桂酰肉碱。95.段落83-94任一项的方法，其中所述水溶性屏障层包含聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物。96.段落83-95任一项的方法，其中所述肠溶衣包含甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物1:1。97.段落83-96任一项的方法，其中所述第一喷雾速率足以在约30分钟内添加约0.5％ww的水溶性屏障层至片芯。98.段落83-97任一项的方法，其中所述第一喷雾速率使得在约30分钟内不超过0.5％ww的水溶性屏障层被添加至片芯。99.段落83-98任一项的方法，其中在以第一喷雾速率涂布水溶性屏障层至少30分钟后，在随后的喷雾期间以比第一喷雾速率快的第二喷雾速率涂布水溶性屏障层。100.段落99的方法，其中所述第二喷雾速率足以在约4.5小时内添加约5.5％ww的水溶性屏障层至片芯。101.段落99的方法，其中所述第二喷雾速率足以在约4小时内添加约5.5％ww的水溶性屏障层至片芯。102.段落99的方法，其中所述第二喷雾速率足以在约3.5小时内添加约5.5％ww的水溶性屏障层至片芯。103.段落99的方法，其中所述第二喷雾速率足以在约3小时内添加约5.5％ww的水溶性屏障层至片芯。104.段落99的方法，其中所述第二喷雾速率足以在约2.5小时内添加约5.5％ww的水溶性屏障层至片芯。105.段落99的方法，其中所述第二喷雾速率足以在约2小时内添加约5.5％ww的水溶性屏障层至片芯。106.段落99-105任一项的方法，其中所述方法包括以第一喷雾速率涂布水溶性屏障层，直至约0.5％ww的水溶性屏障层被添加至片芯，和然后以第二喷雾速率涂布水溶性屏障层。107.段落99-105任一项的方法，其中所述方法包括以第一喷雾速率涂布水溶性屏障层，直至约0.6％ww的水溶性屏障层被添加至片芯，和然后以第二喷雾速率涂布水溶性屏障层。108.段落99-105任一项的方法，其中所述方法包括以第一喷雾速率涂布水溶性屏障层，直至约0.7％ww的水溶性屏障层被添加至片芯，和然后以第二喷雾速率涂布水溶性屏障层。109.段落99-105任一项的方法，其中所述方法包括以第一喷雾速率涂布水溶性屏障层，直至约0.8％ww的水溶性屏障层被添加至片芯，和然后以第二喷雾速率涂布水溶性屏障层。110.段落99-105任一项的方法，其中所述方法包括以第一喷雾速率涂布水溶性屏障层，直至约0.9％ww的水溶性屏障层被添加至片芯，和然后以第二喷雾速率涂布水溶性屏障层。111.段落99-105任一项的方法，其中所述方法包括以第一喷雾速率涂布水溶性屏障层，直至约1.0％ww的水溶性屏障层被添加至片芯，和然后以第二喷雾速率涂布水溶性屏障层。112.段落99-105任一项的方法，其中所述方法包括以第一喷雾速率涂布水溶性屏障层，直至约1.25％ww的水溶性屏障层被添加至片芯，和然后以第二喷雾速率涂布水溶性屏障层。113.段落99-105任一项的方法，其中所述方法包括以第一喷雾速率涂布水溶性屏障层，直至约1.5％ww的水溶性屏障层被添加至片芯，和然后以第二喷雾速率涂布水溶性屏障层。114.段落99-105任一项的方法，其中所述方法包括以第一喷雾速率涂布水溶性屏障层，直至约1.75％ww的水溶性屏障层被添加至片芯，和然后以第二喷雾速率涂布水溶性屏障层。115.段落99-105任一项的方法，其中所述方法包括以第一喷雾速率涂布水溶性屏障层，直至约2.0％ww的水溶性屏障层被添加至片芯，和然后以第二喷雾速率涂布水溶性屏障层。116.段落106-115任一项的方法，其中以第二喷雾速率涂布水溶性屏障层，直至总计约3.0％ww的水溶性屏障层被添加至片芯。117.段落106-115任一项的方法，其中以第二喷雾速率涂布水溶性屏障层，直至总计约4.0％ww的水溶性屏障层被添加至片芯。118.段落106-115任一项的方法，其中以第二喷雾速率涂布水溶性屏障层，直至总计约5.0％ww的水溶性屏障层被添加至片芯。119.段落106-115任一项的方法，其中以第二喷雾速率涂布水溶性屏障层，直至总计约6.0％ww的水溶性屏障层被添加至片芯。120.段落106-115任一项的方法，其中以第二喷雾速率涂布水溶性屏障层，直至总计约7.0％ww的水溶性屏障层被添加至片芯。121.段落83-120任一项的方法，其中在初始喷雾期间的平均产物温度为至少46℃。122.段落121的方法，其中在初始喷雾期间的平均产物温度为至少47℃。123.段落121的方法，其中在初始喷雾期间的平均产物温度为至少48℃。124.段落121的方法，其中在初始喷雾期间的平均产物温度为至少49℃。125.段落121的方法，其中在初始喷雾期间的平均产物温度为至少50℃。126.段落83-125任一项的方法，其中初始喷雾期间的最低产物温度为至少45℃。127.段落83-126任一项的方法，其中所述肠溶衣添加约6％至片剂重量，包括片芯和水溶性屏障层。128.段落83-126任一项的方法，其中所述肠溶衣添加约7％至片剂重量，包括片芯和水溶性屏障层。129.段落83-126任一项的方法，其中所述肠溶衣添加约8％至片剂重量，包括片芯和水溶性屏障层。130.用于口服递送降钙素的药物片剂，其中所述片剂通过段落83-129任一项的方法制备。131.用于治疗骨相关疾病、钙紊乱、炎性疾病或变性疾病的方法，通过对有此需要的受试者施用段落1-34和42-75任一项的固体口服剂型和段落35-41、76-82和131任一项的药物片剂来进行。132.段落131的方法，其中所述受试者是哺乳动物。133.段落131的方法，其中所述受试者是人体患者。134.段落131-133任一项的方法，其中所述骨相关疾病选自骨质疏松症、佩吉特病、与新近椎体脆性骨折相关的疼痛和恶性肿瘤的高钙血症。135.段落131-133任一项的方法，其中所述炎性疾病选自骨关节炎OA、类风湿性关节炎RA、幼年型类风湿性关节炎JRA和强直性脊柱炎AS。本公开关注本文描述的任何方面和实施方案的组合。例如，本公开预期本公开的片剂可以使用本文描述的结构和或功能特征的任何组合来描述，并且任何这样的片剂可以用于本文描述的任何方法中。附图简述图1证明当按照本专利申请中概述的规格制造片剂时，实现了室温稳定性25℃和60％相对湿度的改善批号2，1.8％水ww。图2证明加速的挑战稳定性条件40℃和75％相对湿度可预测将达到室温稳定性的片剂。结果还表明，含有较高含水量批号1，2.80％水ww的批号与使用本专利申请中概述的限制含水量批号2至不超过2.5％ww的方法制造的片剂相比的稳定性能存在显著差异。图3描述了用于口服递送降钙素的各批号片剂的稳定性。批号5-实验I1.94％水ww，批号5-实验II2.01％水ww，批号6-实验I1.82％水ww，批号6-实验II1.84％水ww和批号41.95％水ww各自表现出比批号12.80％水ww更高的稳定性。本公开的详细描述为了可以完整地理解本文所述的本公开，举出如下详细描述。除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本公开所属领域的技术人员通常理解的含义相同的含义。尽管与本文描述的那些类似或等同的方法和材料可以用于本公开的实践或测试，但是下面描述了这些方法和材料。所述材料，方法和实施例仅是示例性的，并非旨在限制。本文提及的所有出版物，专利和其他对比文件均通过引用整体并入。除非另有说明，否则以百分比％表示的所有浓度均为重量重量百分比ww。如本文所用，修饰本公开的组合物中的成分的量，参数，计算或测量或在本公开的方法中使用的术语“约”是指可以发生的数量的变化，例如，通过用于在现实世界中制备分离的多肽或药物组合物的典型测量和液体处理程序；通过这些程序中的无意错误；通过用于制备组合物或实施所述方法的成分的制造，来源或纯度的差异；等等，对本发明的组合物或方法的化学或物理属性没有实质影响。这种变化可以在给定值或范围的一个数量级内，典型地在10％内，更典型地在5％内。术语“约”还包括由于特定起始混合物产生的组合物的不同平衡条件而不同的量。无论是否由术语“约”修饰，权利要求包括数量的等同物。如本文所用，术语“包含”是开放式术语，其包括特定要素并且可包括另外的未列举的要素。“包含”可以与“包括”或“含有”同义。“包含”也可以与上述定义分开且独立地理解为“基本上由......组成”或“由......组成”。如本文所用，“由......组成”是闭合术语，其仅包括所述的特定要素和“基本上由......组成”包括所述的特定要素，并且可包括另外的未列举的非物质要素。如本文所用，术语“室温”是指舒适的室内环境温度，例如此时通常进行实验室实验。美国药典定义室温为20-25℃。如本文所用，术语“室温稳定”和“在室温下稳定”可以互换使用，并且是指药物制剂，例如片剂或胶囊，其不需要冷藏以接受保质期稳定性。例如，从室温包装时起保留其80％生物活性至少24个月的药物制剂被认为是室温稳定的。在一些实施方案中，从室温包装时起保留其生物活性90-110％至少6个月的药物制剂被认为是室温稳定的。任选地，从室温包装时起保留其生物活性的90-110％至少9个月的药物制剂被认为是室温稳定的。本文公开的降钙素的口服剂型的室温稳定性可以使用在升高的温度和湿度下的加速稳定性挑战来确定。例如，在40℃和75％相对湿度下进行的短期加速稳定性研究可以预测长期室温稳定性。类似地，在50℃和71％相对湿度下的短期加速稳定性研究可以预测长期室温稳定性。如本文所用，术语“稳定性”是指剂量单位的化学和物理完整性。稳定的制剂典型地保留其生物活性的至少80％。在一些实施方案中，稳定的制剂保留其生物活性的至少85％。任选地，稳定的制剂保留其90％的生物活性。典型地在延长的时间段内测量稳定性。考虑到预期的供应链和分配储存条件，药物组合物，例如片剂，应从包装时起至少6个月是稳定的。在一些实施方案中，药物组合物从包装时起稳定至少9个月。如本文所用，术语“受试者”是指哺乳动物。在一些实施方案中，所述受试者是人体患者。在一些实施方案中，受试者是动物，例如伴侣动物，例如狗或马。在某些实施方案中，受试者患有骨相关疾病，钙紊乱，骨痛，炎性疾病或变性疾病。如本文所用，术语“治疗有效量”是指有效引发脊椎动物宿主反应的多肽或包含多肽的组合物的量。例如，治疗有效量的降钙素可以是有效治疗或预防受试者中的骨相关病症，钙紊乱，骨痛，炎性疾病或变性疾病的量。例如，治疗有效量的降钙素可以减少骨质流失；减少软骨下骨质流失；降低碱性磷酸酶水平例如在患有佩吉特病的受试者中；减少疼痛，包括与佩吉特病，强直性脊柱炎，或新近脆性骨折相关的疼痛和关节炎中的疼痛；和减少软骨流失。任选地，治疗有效量的降钙素可以刺激软骨合成或改善患有关节炎的受试者的活动性。应理解，任何单一剂量的治疗有效量都有助于任何总体可观察到的反应。具体的“治疗有效剂量或量”将取决于宿主的年龄，体重和医学状况，以及施用方法。适合的剂量易于由本领域技术人员确定。一般描述本公开产生于出乎意料的观察结果，即固体口服降钙素剂型中的相对含水量影响室温稳定性。具有较大水含量的片剂在室温下稳定性较低，并且需要冷藏。具有较少水含量的片剂在室温下更稳定，减少了对冷藏的需要。降低水含量增加了可回收的完整生物活性鲑鱼降钙素的量。不希望受理论束缚，除了降低酸催化肽水解的水平之外，较低的水含量可以保留片剂的效能和可回收的肽含量。如下面更详细讨论的，实现足够低的水含量以实现稳定性的这种益处是特别困难的，因为标准技术典型地将水含量引入固体剂型中。基于肽的治疗剂由于其效能而需要相对少量的分子才具有生物活性；例如，sCT的可注射剂量范围为8-16μg，鼻降钙素产品含有33μg的sCT。当考虑其芯可含有高达1000mg赋形剂的固体剂型时，肽所贡献的质量的量很小。例如，如果片剂的肽含量为200μg并且片剂的质量为1000mg，则与片剂成分相关的质量比活性成分高5000倍。从制造角度来看，所述比例赋形剂:活性成分在试图实现“含量均匀性”时产生问题，这意味着每个片剂含有预期剂量的肽。为了克服这一难题，本领域的典型方法在于将肽溶解在水性缓冲液或水中以进行例如“湿法制粒”的步骤，其有助于肽与片剂成分的均匀分散。所述方法例如用于生成双层降钙素片剂美国公开号20030017203以确保含量均匀性。具有压缩的干混合物是优选的，因为湿法制粒技术导致在室温下储存时酸成分当与肽相比时以大量过量存在酸催化水解肽。在冷藏条件下，所述酸催化水解的速率显著降低并且允许可接受的贮存期限稳定性。具有室温稳定性的片剂为患者和医师提供了便利性的显著改善。本公开描述了片芯的变化以及底衣层和肠溶衣的应用，这产生室温稳定的片剂。为了降低片芯水分含量，寻求具有低水分含量的赋形剂来源。另外，肽的含水量的制造规格从11.00.790.75重量增加@喷雾速率改变0.491.30.6第二喷雾入口温度℃57-6257-6257-62第二喷雾排出温度℃45-5045-5045-50第二喷雾产物温度℃43-4843-4843-48相对喷雾速率11.881.251.41喷雾速率倍数增加1.881.581.87最终中增加％6.146.116.04底衣层涂布总时间分钟1201251911通常，喷雾速率以gminkg报告。为了突出喷雾速率的相对变化，表6中的喷雾速率报告为相对喷雾速率，批号7的第一喷雾速率设定为1.0。表7：终产品的含水量批号含水量％批号5-实验I1.94％批号5-实验II2.02％批号6-实验I1.82％批号6-实验II1.89％批号72.34％批号82.06％批号91.75％上述包衣实验导致鲑鱼降钙素缓释片剂的包底衣层方法的优化。通过降低终产品中发现的残余含水量，可以实现在升温下改善的稳定性。序列表TARSATHERAPEUTICS,INC.ENTERISBIOPHARMA,INC.室温稳定的口服降钙素制剂107371-0008-WO162371,3772016-08-051PatentInversion3.5132PRT大西洋鲑鱼Salmosalar酰胺化C-端酰胺化的1CysSerAsnLeuSerThrCysValLeuGlyLysLeuSerGlnGluLeu151015HisLysLeuGlnThrTyrProArgThrAsnThrGlySerGlyThrPro202530

权利要求：1.用于口服递送降钙素的药物固体剂型，包含：a与包衣的酸颗粒混合的降钙素，其中用药学上可接受的保护性包衣给所述包衣的酸颗粒包衣，其中所述保护性包衣使组合物中的酸与降钙素隔离；b肠溶衣；和c使包衣的酸颗粒与肠溶衣隔离的水溶性屏障层，其中所述固体剂型包含不超过2.5％ww的水。2.用于口服递送降钙素的药物固体剂型，包含：a与包衣的酸颗粒混合的降钙素，其中用药学上可接受的保护性包衣给所述包衣的酸颗粒包衣，其中所述保护性包衣使组合物中的酸与降钙素隔离；b肠溶衣；和c使包衣的酸颗粒与肠溶衣隔离的水溶性屏障层，其中所述固体剂型包含不超过2.5％ww的水；并且其中所述固体剂型在室温下是稳定的。3.权利要求1或2的药物固体剂型，其中所述固体剂型是胶囊或片剂。4.权利要求3的药物固体剂型，其中所述胶囊是粉末填充的胶囊。5.权利要求3的药物固体剂型，其中所述胶囊用于包封在片芯上。6.权利要求3-5任一项的药物固体剂型，其中所述屏障层是胶囊体和帽。7.权利要求6的药物固体剂型，其中用肠溶衣给所述胶囊体和帽包衣。8.权利要求6的药物固体剂型，其中所述胶囊体和帽包含一种或更多种肠溶聚合物，如药学上批准的肠溶聚合物。9.权利要求3的药物固体剂型，其中所述固体剂型是片剂，其中与包衣的酸颗粒混合的降钙素存在于片芯中，并且其中用水溶性屏障层和肠溶衣给所述片芯包衣。10.权利要求1-9任一项的药物固体剂型，其中所述固体剂型包含不超过2.25％ww的水。11.权利要求1-9任一项的药物固体剂型，其中所述固体剂型包含不超过2.0％ww的水。12.权利要求1-9任一项的药物固体剂型，其中所述固体剂型包含不超过1.9％ww的水。13.权利要求1-9任一项的药物固体剂型，其中所述固体剂型包含不超过1.8％ww的水。14.权利要求1-9任一项的药物固体剂型，其中所述固体剂型包含不超过1.7％ww的水。15.权利要求1-9任一项的药物固体剂型，其中所述固体剂型包含不超过1.6％ww的水。16.权利要求1-9任一项的药物固体剂型，其中所述固体剂型包含不超过1.5％ww的水。17.权利要求1-16任一项的药物固体剂型，其中所述药物固体剂型中全部酸的量为：所述量的酸如果加入到10毫升0.1M碳酸氢钠水溶液中，则足以将所述溶液的pH降低至不高于5.5。18.权利要求1-17任一项的药物固体剂型，其中所述固体剂型不包括一定量的碱，所述一定量的碱如果与酸一起释放，则将防止所述溶液的pH降低至5.5或更低。19.权利要求1-18任一项的药物固体剂型，其中所述酸选自柠檬酸，酒石酸，和氨基酸的酸式盐。20.权利要求19的药物固体剂型，其中所述酸是柠檬酸。21.权利要求1-20任一项的药物固体剂型，其中包衣的酸颗粒的保护性包衣是糖。22.权利要求21的药物固体剂型，其中所述糖是葡萄糖。23.权利要求21的药物固体剂型，其中所述糖是麦芽糖糊精。24.权利要求1-3和9-23任一项的药物固体剂型，其中所述固体剂型是片剂，并且其中所述屏障层是水溶性屏障层。25.权利要求1-3和9-24任一项的药物固体剂型，其中所述固体剂型是片剂，并且其中使用非水溶剂制备和涂布水溶性屏障层。26.权利要求24或25的药物固体剂型，其中所述水溶性屏障层包含聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物。27.权利要求24-26任一项的药物固体剂型，其中所述固体剂型是片剂，并且其中所述水溶性屏障层添加3-6％至药物片剂重量，不计肠溶衣。28.权利要求1-27任一项的药物固体剂型，其中所述肠溶衣包含甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物1:1。29.权利要求1-3和9-28任一项的药物固体剂型，其中所述固体剂型是片剂，并且其中所述肠溶衣添加6-8％至片剂重量，包括片芯和水溶性屏障层。30.权利要求1-29任一项的药物固体剂型，其中所述降钙素选自人降钙素、鲑鱼降钙素、鳗鱼降钙素、依降钙素、猪降钙素和鸡降钙素。31.权利要求30的药物固体剂型，其中所述降钙素是鲑鱼降钙素。32.权利要求31的药物固体剂型，其中所述固体剂型包含约100至约1000μg鲑鱼降钙素。33.权利要求32的药物固体剂型，其中所述固体剂型包含约200μg鲑鱼降钙素。34.权利要求1-33任一项的药物固体剂型，其中所述固体剂型还包含吸收增强剂。35.权利要求34药物固体剂型，其中所述吸收增强剂是L-月桂酰肉碱。36.用于口服递送降钙素的药物片剂，包含：a片芯，其包含：a.与麦芽糖糊精包衣的柠檬酸颗粒混合的鲑鱼降钙素，其中用药学上可接受的保护性包衣给所述包衣的酸颗粒包衣，其中所述保护性包衣使组合物中的酸与鲑鱼降钙素隔离；b.交聚维酮；c.共聚维酮；d.微晶纤维素；和e.硬脂酸镁；b肠溶衣，其中所述肠溶衣包含甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物1:1；和c使包衣的酸颗粒与肠溶衣隔离的水溶性屏障层，其中所述水溶性屏障层包含聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物；其中所述片剂包含不超过2.5％ww的水。37.用于口服递送降钙素的药物片剂，包含：a片芯，其包含：a.与麦芽糖糊精包衣的柠檬酸颗粒混合的鲑鱼降钙素，其中用药学上可接受的保护性包衣给所述包衣的酸颗粒包衣，其中所述保护性包衣使组合物中的酸与鲑鱼降钙素隔离；b.交聚维酮；c.共聚维酮；d.微晶纤维素；和e.硬脂酸镁；b肠溶衣，其中所述肠溶衣包含甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物1:1；和c使包衣的酸颗粒与肠溶衣隔离的水溶性屏障层，其中所述水溶性屏障层包含聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物；其中所述片剂包含不超过2.5％ww的水；并且其中所述片剂在室温下是稳定的。38.权利要求36或37的药物片剂，其中所述片剂包含约100μg至约1,000μg鲑鱼降钙素。39.权利要求36-38任一项的药物片剂，其中所述片芯包含：a约0.01％ww至约0.10％ww鲑鱼降钙素；b约62％ww麦芽糖糊精包衣的柠檬酸；c约1.1％ww交聚维酮；d约5％ww共聚维酮；e约31％ww硅化微晶纤维素；和f约0.5％ww硬脂酸镁。40.权利要求36-39任一项的药物片剂，其中所述片剂包含约200μg鲑鱼降钙素。41.权利要求36-40任一项的药物片剂，其中所述片芯包含约0.02％ww鲑鱼降钙素。42.权利要求36-40任一项的药物片剂，其中所述水溶性屏障层添加约6％至片芯重量，不计肠溶衣。43.权利要求36-42任一项的药物片剂，其中所述肠溶衣添加约7％至片剂重量，包括片芯和水溶性屏障层。44.制备用于口服递送降钙素的片剂的方法，包括：a干法混合降钙素、硅化微晶纤维素、包衣的柠檬酸、共聚维酮、交聚维酮和硬脂酸镁；b将混合的混合物压制成片芯；c在初始喷雾中以第一喷雾速率涂布水溶性屏障层，所述第一喷雾速率足以在约30分钟内在至少45℃的平均产物温度下添加约0.25％ww至片芯；和d涂布肠溶衣。45.喷雾包衣用于口服递送降钙素的片芯的方法，包括：a提供片芯；b在初始喷雾中以第一喷雾速率涂布水溶性屏障层，所述第一喷雾速率足以在约30分钟内在至少45℃的平均产物温度下添加约0.25％ww的水溶性屏障层至片芯；和c涂布肠溶衣。46.权利要求45的方法，其中所述片芯包含a与包衣的柠檬酸颗粒混合的降钙素；b交聚维酮；c共聚维酮；d微晶纤维素；和e硬脂酸镁。47.权利要求46的方法，其中微晶纤维素是硅化微晶纤维素。48.权利要求44-47任一项的方法，其中所述降钙素是鲑鱼降钙素。49.权利要求48的方法，其中所述片剂包含约100至约1000μg鲑鱼降钙素。50.权利要求49的方法，其中所述片剂包含约200μg鲑鱼降钙素。51.权利要求44-50任一项的方法，其中包衣的柠檬酸颗粒是麦芽糖糊精包衣的柠檬酸颗粒。52.权利要求44和47-51任一项的方法，其中所述片芯包含：a约0.01％ww至约0.10％ww鲑鱼降钙素；b约62％ww麦芽糖糊精包衣的柠檬酸；c约1.1％ww交聚维酮；d约5％ww共聚维酮；e约31％ww硅化微晶纤维素；和f约0.5％ww硬脂酸镁。53.权利要求52的方法，其中所述片芯包含约0.02％ww鲑鱼降钙素。54.权利要求44-53任一项的方法，其中所述片芯还包含吸收增强剂。55.权利要求54的方法，其中所述吸收增强剂是L-月桂酰肉碱。56.权利要求44-55任一项的方法，其中所述水溶性屏障层包含聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物。57.权利要求44-56任一项的方法，其中所述肠溶衣包含甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物1:1。58.权利要求44-57任一项的方法，其中所述第一喷雾速率足以在约30分钟内添加约0.5％ww的水溶性屏障层至片芯。59.权利要求44-58任一项的方法，其中所述第一喷雾速率使得在约30分钟内不超过0.5％ww的水溶性屏障层被添加至片芯。60.权利要求44-59任一项的方法，其中以第一喷雾速率涂布水溶性屏障层至少30分钟后，在随后的喷雾中以比第一喷雾速率快的第二喷雾速率涂布水溶性屏障层。61.权利要求60的方法，其中所述第二喷雾速率足以在约4.5小时内添加约5.5％ww的水溶性屏障层至片芯。62.权利要求60的方法，其中所述第二喷雾速率足以在约4小时内添加约5.5％ww的水溶性屏障层至片芯。63.权利要求60的方法，其中所述第二喷雾速率足以在约3.5小时内添加约5.5％ww的水溶性屏障层至片芯。64.权利要求60的方法，其中所述第二喷雾速率足以在约3小时内添加约5.5％ww的水溶性屏障层至片芯。65.权利要求60的方法，其中所述第二喷雾速率足以在约2.5小时内添加约5.5％ww的水溶性屏障层至片芯。66.权利要求60的方法，其中所述第二喷雾速率足以在约2小时内添加约5.5％ww的水溶性屏障层至片芯。67.权利要求60-66任一项的方法，其中所述方法包括以第一喷雾速率涂布水溶性屏障层，直至约0.5％ww的水溶性屏障层被添加至片芯，和然后以第二喷雾速率涂布水溶性屏障层。68.权利要求60-66任一项的方法，其中所述方法包括以第一喷雾速率涂布水溶性屏障层，直至约0.6％ww的水溶性屏障层被添加至片芯，和然后以第二喷雾速率涂布水溶性屏障层。69.权利要求60-66任一项的方法，其中所述方法包括以第一喷雾速率涂布水溶性屏障层，直至约0.7％ww的水溶性屏障层被添加至片芯，和然后以第二喷雾速率涂布水溶性屏障层。70.权利要求60-66任一项的方法，其中所述方法包括以第一喷雾速率涂布水溶性屏障层，直至约0.8％ww的水溶性屏障层被添加至片芯，和然后以第二喷雾速率涂布水溶性屏障层。71.权利要求60-66任一项的方法，其中所述方法包括以第一喷雾速率涂布水溶性屏障层，直至约0.9％ww的水溶性屏障层被添加至片芯，和然后以第二喷雾速率涂布水溶性屏障层。72.权利要求60-66任一项的方法，其中所述方法包括以第一喷雾速率涂布水溶性屏障层，直至约1.0％ww的水溶性屏障层被添加至片芯，和然后以第二喷雾速率涂布水溶性屏障层。73.权利要求60-66任一项的方法，其中所述方法包括以第一喷雾速率涂布水溶性屏障层，直至约1.25％ww的水溶性屏障层被添加至片芯，和然后以第二喷雾速率涂布水溶性屏障层。74.权利要求60-66任一项的方法，其中所述方法包括以第一喷雾速率涂布水溶性屏障层，直至约1.5％ww的水溶性屏障层被添加至片芯，和然后以第二喷雾速率涂布水溶性屏障层。75.权利要求60-66任一项的方法，其中所述方法包括以第一喷雾速率涂布水溶性屏障层，直至约1.75％ww的水溶性屏障层被添加至片芯，和然后以第二喷雾速率涂布水溶性屏障层。76.权利要求60-66任一项的方法，其中所述方法包括以第一喷雾速率涂布水溶性屏障层，直至约2.0％ww的水溶性屏障层被添加至片芯，和然后以第二喷雾速率涂布水溶性屏障层。77.权利要求67-76任一项的方法，其中以第二喷雾速率涂布水溶性屏障层，直至总计约3.0％ww的水溶性屏障层被添加至片芯。78.权利要求67-76任一项的方法，其中以第二喷雾速率涂布水溶性屏障层，直至总计约4.0％ww的水溶性屏障层被添加至片芯。79.权利要求67-76任一项的方法，其中以第二喷雾速率涂布水溶性屏障层，直至总计约5.0％ww的水溶性屏障层被添加至片芯。80.权利要求67-76任一项的方法，其中以第二喷雾速率涂布水溶性屏障层，直至总计约6.0％ww的水溶性屏障层被添加至片芯。81.权利要求67-76任一项的方法，其中以第二喷雾速率涂布水溶性屏障层，直至总计约7.0％ww的水溶性屏障层被添加至片芯。82.权利要求44-81任一项的方法，其中在初始喷雾期间的平均产物温度为至少46℃。83.权利要求82的方法，其中在初始喷雾期间的平均产物温度为至少47℃。84.权利要求82的方法，其中在初始喷雾期间的平均产物温度为至少48℃。85.权利要求82的方法，其中在初始喷雾期间的平均产物温度为至少49℃。86.权利要求82的方法，其中在初始喷雾期间的平均产物温度为至少50℃。87.权利要求44-86任一项的方法，其中初始喷雾期间的最低产物温度为至少45℃。88.权利要求44-87任一项的方法，其中所述肠溶衣添加约6％至片剂重量，包括片芯和水溶性屏障层。89.权利要求44-87任一项的方法，其中所述肠溶衣添加约7％至片剂重量，包括片芯和水溶性屏障层。90.权利要求44-87任一项的方法，其中所述肠溶衣添加约8％至片剂重量，包括片芯和水溶性屏障层。91.用于口服递送降钙素的药物片剂，其中所述片剂通过权利要求44-90任一项的方法制备。92.用于治疗骨相关疾病、钙紊乱、炎性疾病或变性疾病的方法，通过向有此需要的受试者施用权利要求1-35任一项的固体口服剂型、权利要求36-43和91任一项的药物片剂来进行。93.权利要求92的方法，其中所述受试者是哺乳动物。94.权利要求92的方法，其中所述受试者是人体患者。95.权利要求92-94任一项的方法，其中骨相关疾病选自骨质疏松症、佩吉特病、与新近椎体脆性骨折相关的疼痛和恶性肿瘤的高钙血症。96.权利要求92-94任一项的方法，其中所述炎性疾病选自骨关节炎OA、类风湿性关节炎RA、幼年型类风湿性关节炎JRA和强直性脊柱炎AS。

百度查询： 帕克治疗公司;安特里斯生物制药公司 室温稳定的口服降钙素制剂

免责声明
1、本报告根据公开、合法渠道获得相关数据和信息，力求客观、公正，但并不保证数据的最终完整性和准确性。
2、报告中的分析和结论仅反映本公司于发布本报告当日的职业理解，仅供参考使用，不能作为本公司承担任何法律责任的依据或者凭证。

阅读全文 双屏查看 官方信息 专利公告 收藏专利 下载PDF 下载WORD