申请/专利权人：思路迪生物医药(上海)有限公司;思路迪(北京)医药科技有限公司

申请日：2023-01-17

公开（公告）日：2024-06-21

公开（公告）号：CN118234733A

主分类号：C07D495/04

分类号：C07D495/04;C07D471/14;A61K31/519;A61P35/00

优先权：["20220120 CN 2022100684725"]

专利状态码：在审-公开

法律状态：2024.06.21#公开

摘要：提供一类结构式如通式A所示的五元杂环并嘧啶类衍生物及其药学上可接受的盐，其对KRAS突变体具有抑制作用，尤其是对KRAS‑effector蛋白‑蛋白相互作用具有抑制活性。还提供了此类衍生物的制备方法，其药物组合物、成盐复合物、以及作为KRAS‑effector蛋白‑蛋白相互作用抑制剂，和泛KRAS突变抑制剂在治疗不同种类肿瘤中的医学用途。

主权项：一种如下式A所示的化合物，或其药学上可接受的盐： 其中，所述的A为选自下组的结构： 其中，U为S、O、NH或NR0；R0为C1-C6烷基，C3-C6环烷基，C1-C6卤代烷基，芳基、杂芳基；X为N或CRX；Y为N或CRY；Z为N或CRZ；Q选自下组：化学键、S、O或NR5；R1选自下组：氢、杂环基、C1-C6烷基、-M-杂环基、-M-芳基、-M-杂芳基、-M-环烷基、-MNR52、-M-NHC＝NHNH2、-MC＝ONR52、-M-C1-C6卤代烷基、-M-OR5、-M-CH2OR5CH2nOR5、-M-NR5CO-芳基、-M-COOH或-MC＝OOC1-C6烷基，其中，各个杂环基、芳基、环烷基或杂芳基部分可以任选地被一个或多个R6取代，并且其中-M-芳基和-M-杂芳基的芳基或杂芳基还可以任选地被一个或多个R7取代；各个M各自独立地为化学键，C1-C6亚烷基，或者C2-C6亚烯基；其中，所述的M可以任选地被一个或多个选自下组的取代基取代：羟基、胺基、C1-C4羟烷基或杂芳基；各个R5各自独立地为氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；或两个R5及其相连接的N原子共同构成4-7元的饱和氮杂环；其中，所述的4-7元饱和氮杂环可以任选地被一个或多个R6取代；各个R2各自独立地选自下组：卤素、氢、氘、氰基、亚甲基氰基、硝基、氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、4-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基-C1-3亚烷基、4-8元杂环烷基-C1-3亚烷基、C6-10芳基-C1-3亚烷基、5-10元杂芳基-C1-3亚烷基、-SC1-6烷基、-COC1-6烷基、-CONHC1-6烷基、OCORb2、OCONRc2Rd2、NH2、NRc2Rd2、NRc2CORb2、NRc2COORa2、NRc2CONRc2Rd2、C＝NRe2Rb2、C＝NORa2Rb2、C＝NRe2NRc2Rd2、NRc2C＝Ne2NRc2Rd2、NRc2C＝NRe2Rb2、NRc2SORb2、NRc2SO2Rb2、NRc2SO2NRc2Rd2、SORb2、SONRc2Rd2、SORb2、SO2NRc2Rd2、和BRh2Ri2；所述的Ra2、Rb2、Rc2、Rd2、Re2、Rh2和Ri2各自独立地选自下组：氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；R'2选自下组：氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氰基烷基、C1-C6羟烷基、 烯丙基、-C＝OH、-CO2R5、-C＝OR6、-SO2R7、-CO2NR52、芳基、杂芳基、CONH2、CONRaRb或CONHRc；其中Ra、Rb、Rc各自独立地选自：C1-C6烷基、芳基、杂芳基；m为0、1、2、3、4、5或6；R3选自下组：氢、氘、卤素、羟基，C1-6烷基，C1-6氘代烷基，C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷氧基，芳基、杂芳基、C1-4烷基CN、-COH，C1-4烷基OH、C1-6烷氧基甲基、COOH、COOC1-6烷基、CONHC1-6烷基，CONHC1-6杂烷基、氰基、甲酰胺基；R4选自下组：芳基、杂芳基，且所述的芳基或杂芳基任选地被一个或多个R8取代；各个R8各自独立地选自下组：H、卤素、氰基、羟基、C1-C4烷基、C1-C6烷氧基、-S-C1-C6烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C2-C4炔基OH、C1-C6氰基烷基、三唑基、羟基C1-C6烷基、-CH2C＝ONR52、-C3-C4炔基NR52、-NR52、C1-C6烷氧基卤代C1-C6烷基-或C3-C6环烷基；或2个位于相邻环原子上的R8共同构成3-8元碳环或3-8元杂环包括饱和、部分不饱和或芳香性的单环、并环或螺环；且所述的3-8元碳环或3-8元杂环可任选地被一个或多个R6取代；各个RX、RY和RZ各自独立地选自下组：卤素、氢、氘、氰基、亚甲基氰基、硝基、氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C3-10卤代环烷基、4-8元杂环烷基、4-8元卤代杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基-C1-3亚烷基、4-8元杂环烷基-C1-3亚烷基、C6-10芳基-C1-3亚烷基、5-10元杂芳基-C1-3亚烷基、C1-6烷氧基、-SC1-6烷基、-COC1-6烷基、-COOC1-6烷基、-CONHC1-6烷基、OCORb9、OCONRc9Rd9、NRc9Rd9、NRc9CORb9、NRc9COORa9、NRc9CONRc9Rd9、C＝NRe9Rb9、C＝NORa9Rb9、C＝NRe9NRc9Rd9、NRc9C＝Ne9NRc9Rd9、NRc9C＝NRe9Rb9、NRc9SORb9、NRc9SO2Rb9、NRc9SO2NRc9Rd9、SORb9、SONRc9Rd9、SORb9、SO2NRc9Rd9、和BRh9Ri9；所述的Ra9、Rb9、Rc9、Rd9、Re9、Rh9和Ri9各自独立地选自下组：氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；各个R6各自独立地选自下组：卤素、羟基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、氰基、杂环基、-M-苯基、-M-苯基SO2F、-C＝ONH2、-NHC＝O苯基、-NHC＝O苯基SO2F、杂芳基、芳基C1-C6烷基-、叔丁基二甲基甲硅烷氧基CH2-、-NR52、C1-C6烷氧基C1-C6烷基-、C1-C6烷基C＝O、氧代＝O、C1-C6卤代烷基C＝O-、-SO2F、C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基、-CH2OC＝ONR52、-CH2NHC＝OOC1-C6烷基，-CH2NHC＝ONR52，-CH2NHC＝OC1-C6烷基，-CH2杂芳基、-CH2杂环基，-CH2NHSO2C1-C6烷基，-CH2OC＝O杂环基，-OC＝ONR52，-OC＝ONHC1-C6烷基OC1-C6烷基，-OC＝ONHC1-C6烷基OC1-C6烷基苯基C1-C6烷基NCH32，-OC＝ONHC1-C6烷基OC1-C6烷基OC1-C6烷基烷基苯基或-OC＝O杂环基；其中，-NHC＝O苯基或-OC＝ONHC1-C6烷基OC1-C6烷基苯基的苯基任选地被-C＝OH或OH取代，且-CH2杂环基中的杂环基任选地被＝O取代；各个R7各自独立地选自下组：卤素、羟基、HC＝O-、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基或-NR52；其中，所述的芳基为C6-C14芳基例如并环芳基、杂环基为3-12元杂环基、杂芳基为5-14元杂芳基例如并环杂芳基，如5-6元杂芳基或苯并5-6元杂芳基、环烷基为C3-C12环烷基；且除非特别说明，上述各个烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基和环烷基可任选地具有1-3个选自下组的取代基：卤素、羟基、氘原子、C1-C6烷基； 较佳地，式A具有如下式I-式VII任一所示的结构：

全文数据：

权利要求：

百度查询： 思路迪生物医药(上海)有限公司;思路迪(北京)医药科技有限公司 一类五元杂环并嘧啶类衍生物及其作为泛KRAS突变抑制剂的用途

免责声明
1、本报告根据公开、合法渠道获得相关数据和信息，力求客观、公正，但并不保证数据的最终完整性和准确性。
2、报告中的分析和结论仅反映本公司于发布本报告当日的职业理解，仅供参考使用，不能作为本公司承担任何法律责任的依据或者凭证。

阅读全文 双屏查看 官方信息 专利公告 收藏专利 下载PDF 下载WORD