申请/专利权人：格格巫(珠海)生物科技有限公司

申请日：2022-12-28

公开（公告）日：2024-06-28

公开（公告）号：CN118255769A

主分类号：C07D487/04

分类号：C07D487/04;C07C269/06;C07C271/22;C07C271/16;C07C271/14;C07C303/28;C07C309/66;C07C313/06;C07C381/10

优先权：

专利状态码：在审-公开

法律状态：2024.06.28#公开

摘要：本发明公开了一种立体异构体的制备方法及中间体，以及中间体的制备方法及其用途，特别是在制备JAK抑制剂活性化合物中的用途。在该制备方法中，特别是，先制备亚砜亚胺结构取代的环己胺立体异构体，然后与取代的吡咯并嘧啶反应，得到特定立体结构的取代杂环化合物，其可直接作为或进一步修饰得到更多的活性化合物，该方法收率较高，反应条件温和，成本较低，而且目标产物的质量和纯度较高，适合工业化生产。

主权项：1.一种立体异构体的制备方法，其包括如下步骤：1将化合物RM01与溶剂1、催化剂1、碱、化合物RM02混合，反应，得到化合物RM03； 2将化合物RM03进行氨基脱保护，得到化合物RM04； 3将化合物RM04与溶剂3、碱、化合物RM05混合，反应，得到化合物RM06； 其中，A选自C或N；当A为N时，R5不存在，当A为C时，R5选自：H、卤素、羟基、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的卤代烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的磺酸基、取代或未取代的磺酰基；R1'为氨基保护基团；R2选自：卤素、-CN、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、C1-10烷基、C3-10环烷基、-OC0-10烷基、-NC0-10烷基C0-10烷基、-O杂环烷基、-N杂环烷基、-S杂环烷基、C6-18芳香基、-N杂环芳香基、-S杂环芳香基或-O杂环芳香基、环烷基烷基、芳烷基、杂环基烷基，所述碳或氮原子上的H可被以下基团取代：氘代、羟基、卤素、-CN、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、C1-6直链烷基、-NC0-10烷基C0-10烷基、-OC0-10烷基、C3-10环烷基、-O杂环烷基、-N杂环烷基、-S杂环烷基、C6-18芳香基、-N杂环芳香基、-O杂环芳香基或-S杂环芳香基；其中C6-18芳香基或杂环芳香基上的H可被以下一个或多个基团任意取代：卤素、C1-4直链烷基、-NC0-10烷基SO2C0-10烷基、-CONC0-10烷基C0-10烷基、-NC0-10烷基COC0-10烷基、-NC0-10烷基COOC0-10烷基、-OCONC0-10烷基C0-10烷基、-CN、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-NC0-10烷基C0-10烷基、-OC0-10烷基、-N杂环芳香基、-O杂环芳香基或-S杂环芳香基，或所述C6-18芳香基、杂环芳香基上相邻的碳原子形成C3-8环烷基、-O杂环烷基、-N杂环烷基、-S杂环烷基、或-N杂环芳香基、-O杂环芳香基、-S杂环芳香基；R3为氨基保护基团；R4选自：H、C1-10直链支链烷基、C1-10直链支链烯基、C1-10直链支链炔基、C6-18芳香基、C6-18杂环芳香基、C3-10环烷基、-OC0-10烷基、-O杂环烷基，所述碳原子上的H可被以下基团取代：氘代、羟基、卤素、-CN、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、C1-10直链支链烷基、-NC0-10烷基C0-10烷基、-OC0-10烷基、C3-10环烷基、-O杂环烷基、-N杂环烷基、-S杂环烷基、C6-18芳香基、-N杂环芳香基、-O杂环芳香基或-S杂环芳香基；其中所述基团的烷基部分可被以下一个或多个基团任意取代：-SO2、-SO2NC0-10烷基C0-10烷基、-NC0-10烷基SO2C0-10烷基、-CONC0-10烷基C0-10烷基、-NC0-10烷基COC0-10烷基、-NC0-10烷基COOC0-10烷基、-OCONC0-10烷基C0-10烷基、卤素、-CN、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-NC0-10烷基C0-10烷基、-OC0-10烷基、C6-18芳香基、-N杂环芳香基、-O杂环芳香基或-S杂环芳香基；R6是环烷基上一个或多个碳原子上的H的取代基团，各R6独立地选自：C1-6烷基、C3-6环烷基，s为0-8之间的整数如0、1、2、3、4、5；p为0-4间的任意整数，q为0-4间的任意整数，且p和q不同时为0；R7和R8独立地选自：H、卤素、羟基、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的卤代烷基、取代或未取代烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代环烷基、取代或未取代的非杂环芳香基、取代或未取代的杂环芳香基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代氨基、取代或未取代的磺酸基、取代或未取代磺酰基；R9为氨基保护基团；R10和R11独立地选自卤素；任选地，所述制备方法还包括：4将化合物RM06进行氨基脱保护，得到化合物Ⅰ， 4'化合物RM06与修饰试剂反应，得到化合物RM07， 5'将化合物RM07进行氨基脱保护，得到化合物Ⅱ， 其中，R1选自：卤素、-CN、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、C1-10烷基、C3-10环烷基、-OC0-10烷基、-NC0-10烷基C0-10烷基、-O杂环烷基、-N杂环烷基、-S杂环烷基、C6-18芳香基、-N杂环芳香基、-S杂环芳香基或-O杂环芳香基、环烷基烷基、芳烷基、杂环基烷基，所述碳或氮原子上的H可被以下基团取代：氘代、羟基、卤素、-CN、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、C1-6直链烷基、-NC0-10烷基C0-10烷基、-OC0-10烷基、C3-10环烷基、-O杂环烷基、-N杂环烷基、-S杂环烷基、C6-18芳香基、-N杂环芳香基、-O杂环芳香基或-S杂环芳香基；其中C6-18芳香基或杂环芳香基上的H可被以下一个或多个基团任意取代：卤素、C1-4直链烷基、-NC0-10烷基SO2C0-10烷基、-CONC0-10烷基C0-10烷基、-NC0-10烷基COC0-10烷基、-NC0-10烷基COOC0-10烷基、-OCONC0-10烷基C0-10烷基、-CN、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-NC0-10烷基C0-10烷基、-OC0-10烷基、-N杂环芳香基、-O杂环芳香基或-S杂环芳香基，或所述C6-18芳香基、杂环芳香基上相邻的碳原子形成C3-8环烷基、-O杂环烷基、-N杂环烷基、-S杂环烷基、或-N杂环芳香基、-O杂环芳香基、-S杂环芳香基。

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