申请/专利权人：天方药业有限公司

申请日：2022-09-09

公开（公告）日：2024-06-28

公开（公告）号：CN115536658B

主分类号：C07D471/04

分类号：C07D471/04

优先权：

专利状态码：有效-授权

法律状态：2024.06.28#授权;2023.01.20#实质审查的生效;2022.12.30#公开

摘要：本发明属于原料药合成技术领域，具体涉及一种盐酸莫西沙星一水合物制备方法。该制备方法以路易斯酸作为催化剂，以TF‑A为原料，TF‑A在催化作用下发生螯合反应生成TF‑B中间体，再采用一锅法，将TF‑B经过缩合、水解、成盐、除杂，得到高纯度的盐酸莫西沙星一水合物。本申请所提供的制备方法，其反应条件温和，生产过程易于控制，具有批量化、连续化生产优点，且反应过程不产生对映异构体，无需添加手性拆分剂。结合相关检测结果，产品质量高，单杂≤0.05％，总杂小于≤0.1％，盐酸莫西沙星一水合物纯度高达99.90%以上，产品稳定性好，可直接作为原料药投料生产制备成品药剂，表现出较好的生产优势。

主权项：1.一种盐酸莫西沙星一水合物制备方法，其特征在于，该制备方法以路易斯酸作为催化剂，以TF-A为原料，TF-A在催化作用下发生螯合反应生成TF-B中间体，再采用一锅法，将TF-B经过缩合、水解、成盐、除杂，得到盐酸莫西沙星一水合物；所述TF-A为：1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯；所述TF-B为：1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸-O3,O4-二乙酸合硼酯；该制备方法具体包括如下步骤：（一）合成制备TF-B中间体（1）首先，在反应容器中，将醋酸酐、硼酸、催化剂反应体系在105～120℃条件下反应0.5~3h；所述催化剂为路易斯酸；（2）随后，加入TF-A，在105～120℃条件下反应2~5小时，确保反应充分；（3）最后，待反应体系自然降温后，转入冰水中淬灭，离心甩滤，对滤饼洗涤、干燥后，获得黄色固体TF-B中间体；（二）一锅法制备盐酸莫西沙星一水合物（1）首先，将步骤（一）得到的TF-B中间体、有机碱及TF-C加入到有机溶剂中，升温、回流反应至反应终止；所述TF-C为：S,S-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷；所述有机碱为：三乙胺、二丙胺、叔丁胺、吡啶、DMAP、DIPEA中一种或几种任意比例混合物；所述有机溶剂为乙腈；（2）随后，加入活性炭脱色，并过滤；（3）再后，滤液中加入烷醇类溶剂，滴加盐酸，滴毕，搅拌反应充分；所述烷醇类溶剂为甲醇；（4）再后，加入除杂溶剂，加毕，升温后保温10~60min后，梯度降温至-10℃～10℃继续搅拌4～6小时；所述除杂溶剂为丙酮；所述升温是指升温至40～90℃；（5）最后，固液分离，滤饼用除杂溶剂淋洗，干燥后得黄色盐酸莫西沙星一水合物成品。

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权利要求：

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