申请/专利权人：赛福解码(北京)基因科技有限公司

申请日：2020-10-16

公开（公告）日：2024-05-03

公开（公告）号：CN112435710B

主分类号：G16B20/10

分类号：G16B20/10

优先权：

专利状态码：有效-授权

法律状态：2024.05.03#授权;2021.03.19#实质审查的生效;2021.03.02#公开

摘要：本发明公开了一种在WES数据中检测单样本SMN基因拷贝数的方法，通过预先使用已知SMN基因实际拷贝数的阴性样本和已知SMN基因实际拷贝数的阳性样本构建SMN1基因和SMN2基因拷贝数分值数据集来检测单个样本的基因拷贝数，通过在全外显子Bed区间内寻找与SMN基因拷贝数高相关性的对照区间；利用该区域的reads覆盖度校正不同样本间的批次效应，有效提升了检测方法的准确性，同时还可以检测出发生了g.27134TG点突变的SMN12+0静默携带者。实现了精确检测单样本SMN基因拷贝数且检测出发生了g.27134TG点突变的SMN12+0静默携带者的目的。

主权项：1.一种在WES数据中检测单样本SMN基因拷贝数的方法，其特征在于：S1、收集不同批次WES数据的已知SMN基因实际拷贝数的阴性样本和已知SMN基因实际拷贝数的阳性样本，在全外显子Bed区间内寻找与SMN基因拷贝数高相关性的对照区间；其中，所述S1中寻找所述对照区间具体包括如下步骤：S101、用MLPA平台验证所述所有样本的SMN1基因和SMN2基因的实际拷贝数，使用生信分析流程进行处理后得到Bam文件；S102、预先筛选出两拷贝基因的Bed区间，统计所述所有样本在全外显子组的Bed区间内的覆盖度；S103、把所述所有样本的覆盖度校正到100X，得到样本校正后覆盖度；S104、根据所述所有样本校正后覆盖度计算相关性和方差，查找相关性好且方差值低的前5个Bed区间作为对照区间；S2、利用所述对照区间的resds覆盖度校正所述阴性样本和阳性样本间的批次效应，定义所述不同批次WES数据的已知SMN基因实际拷贝数的阴性样本和已知SMN基因实际拷贝数的阳性样本为所有样本，计算所述所有样本的SMN1基因的相应拷贝数时的P1值分布范围和SMN2基因的相应拷贝数时的P2值分布范围；统计所述所有样本中已经验证为是静默携带者的样本的7号内含子的g.27134TG位点的校正后覆盖度P_silent值分布范围；其中，所述S2具体包括如下步骤：S201、统计所述所有样本在SMN1基因和SMN2基因的7号外显子和8号外显子的总覆盖度并校正，得到SMN1基因和SMN2基因7号外显子和8号外显子的校正后总覆盖度；S202、统计所述所有样本在5个所述对照区间的总覆盖度并校正，得到对照区间的校正覆盖度均值；S203、统计所述所有样本的3个点突变的覆盖度并校正，得到3个点突变的校正后覆盖度；所述3个点突变的覆盖度包括7号外显子上的c.840CT位点的覆盖度、8号外显子上的c.*239GA位点的覆盖度和7号内含子上的g.27134TG位点的覆盖度；计算SMN1基因的校正后覆盖度在7号外显子、8号外显子的ratio值；计算SMN2基因的的校正后覆盖度在7号外显子、8号外显子的ratio值；S204、根据所述SMN1基因和SMN2基因的7号外显子和8号外显子的校正后总覆盖度、对照区间的校正覆盖度均值、所述ratio值，计算SMN1基因的7号外显子的拷贝数p_e7_s1值和8号外显子的拷贝数p_e8_s1值；计算SMN2基因的7号外显子的拷贝数p_e7_s2值和8号外显子的拷贝数p_e8_s2值；根据p_e7_s1值和p_e8_s1值计算p1值；根据p_e7_s2值和p_e8_s2值计算p2值；所述所有样本根据相应拷贝数统计的p1值的分布范围为P1，所述所有样本根据相应拷贝数统计的p2值的分布范围为P2；S3、计算单个测试样本的SMN1基因的7号外显子和8号外显子的p1值、SMN2基因的7号外显子和8号外显子的p2值，根据S2中计算所得的P1值和P2值的分布范围判断本步骤中p1值和p2值所对应的SMN1基因和SMN2基因的拷贝数；统计单个测试样本的7号内含子上的g.27134TG位点的覆盖度p_silent值；根据所述p_silent值和所述单个测试样本的SMN1基因的拷贝数，判断该单个测试样本静默携带者的状态：当p_silent值在S2中计算的P_silent值分布范围内且所述单个测试样本的SMN1基因的拷贝数是2时，判断所述单个测试样本为静默携带者；当p_silent值在S2中计算的P_silent值分布范围内但所述单个测试样本的SMN1基因的拷贝数不是2，判断所述单个测试样本为疑似静默携带者；其他情况时均判断所述单个测试样本为非静默携带者。

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