申请/专利权人：上海和誉生物医药科技有限公司

申请日：2021-10-18

公开（公告）日：2024-05-31

公开（公告）号：CN116249703A8

主分类号：C07D403/14

分类号：C07D403/14;A61P35/00;A61K31/522;A61K31/519;C07D498/04;C07D413/14;C07D487/04

优先权：["20201221 CN 2020115184978"]

专利状态码：在审-发明专利公报更正;发明专利申请更正

法律状态：2024.05.31#发明专利申请更正;2024.05.31#发明专利公报更正;2023.06.27#实质审查的生效;2023.06.09#公开

摘要：一种大环K-RAS G12C抑制剂，其制备方法和用途。可广泛应用于制备治疗至少部分由K-RAS G12C突变介导的癌症或肿瘤的药物，特别是治疗肺部、肝胆、胃肠道、血液系统、皮肤、骨、泌尿生殖道、神经系统、妇科性和肾上腺相关恶性肿瘤或癌症的药物。

主权项：式I化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐： 其中，X为CR 9或N； R 1选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤取代C 1-4烷氧基、氘取代C 1-4烷氧基、C 3-6环烷基、4-6元杂环基、乙酰胺基和-SF 5； R 2a选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤取代C 1-4烷氧基、氘取代C 1-4烷氧基、C 3-6环烷基、4-6元杂环基、乙酰胺基和-SF 5； R 2b选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤取代C 1-4烷氧基、氘取代C 1-4烷氧基、C 3-6环烷基、4-6元杂环基、乙酰胺基和-SF 5； R 2c选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤取代C 1-4烷氧基、氘取代C 1-4烷氧基、C 3-6环烷基、4-6元杂环基、乙酰胺基和-SF 5； R 3和R 4各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、-SF 5、-SO rR 10、-O-R 11、-COOR 11、-COR 12、-O-COR 12、-NR 13R 14、-C＝NR 13R 12、-NR 13-C＝NR 14R 12、-CONR 13R 14和-NR 13-COR 12，或者，R 3和R 4与其直接相连的碳原子一起形成CO、3-12元环烷基或3-12元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-SF 5、-SO rR 10、-O-R 11、-COOR 11、-COR 12、-O-COR 12、-NR 13R 14、-C＝NR 13R 12、-NR 13-C＝NR 14R 12、-CONR 13R 14和-NR 13-COR 12的取代基所取代； R 5和R 6各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、-SF 5、-SO rR 10、-O-R 11、-COOR 11、-COR 12、-O-COR 12、-NR 13R 14、-C＝NR 13R 12、-NR 13-C＝NR 14R 12、-CONR 13R 14和-NR 13-COR 12，或者，R 5和R 6与其直接相连的碳原子一起形成CO、3-12元环烷基或3-12元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-SF 5、-SO rR 10、-O-R 11、-COOR 11、-COR 12、-O-COR 12、-NR 13R 14、-C＝NR 13R 12、-NR 13-C＝NR 14R 12、-CONR 13R 14和-NR 13-COR 12的取代基所取代； 条件是R 3、R 4、R 5和R 6不同时为氢； 或者，R 4和R 5与其直接相连的部分一起形成3-12元环烷基或3-12元杂环基，上述3-12元环烷基或3-12元杂环基任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C 0-8烷基-SF 5、-C 0-8烷基-SO rR 10、-C 0-8烷基-O-R 11、-C 0-8烷基-COOR 11、-C 0-8烷基-COR 12、-C 0-8烷基-O-COR 12、-C 0-8烷基-NR 13R 14、-C 0-8烷基-C＝NR 13R 12、-C 0-8烷基-NR 13-C＝NR 14R 12、-C 0-8烷基-CONR 13R 14和-C 0-8烷基-NR 13-COR 12的取代基所取代，R 3和R 6如前所定义； m为0、1、2、3或4；每个R 7各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷基、C 3-6环烷基、4-6元杂环基、-SF 5、C 2-4链炔基、氰基取代C 1-4烷基、羟基取代C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基和氘取代C 1-4烷基，或者，当m≥2时，两个R 7与其相连的部分一起形成C 3-12环烷基或3-12元杂环基； R 8和R 9各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8烷基-SF 5、-C 0-8烷基-SO rR 10、-C 0-8烷基-O-R 11、-C 0-8烷基-COOR 11、-C 0-8烷基-COR 12、-C 0-8烷基-O-COR 12、-C 0-8烷基-NR 13R 14、-C 0-8烷基-C＝NR 13R 12、-C 0-8烷基-NR 13-C＝NR 14R 12、-C 0-8烷基-CONR 13R 14和-C 0-8烷基-NR 13-COR 12，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C 0-8烷基-SF 5、-C 0-8烷基-SO rR 10、-C 0-8烷基-O-R 11、-C 0-8烷基-COOR 11、-C 0-8烷基-COR 12、-C 0-8烷基-O-COR 12、-C 0-8烷基-NR 13R 14、-C 0-8烷基-C＝NR 13R 12、-C 0-8烷基-NR 13-C＝NR 14R 12、-C 0-8烷基-CONR 13R 14和-C 0-8烷基-NR 13-COR 12的取代基所取代； 每个R 10各自独立地选自氢、氘、羟基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基和-NR 13R 14，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氧代、氰基、C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 3-12环烷基、C 3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C 5-10芳基、C 5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-NR 13R 14的取代基所取代； 每个R 11各自独立地选自氢、氘、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 5-10芳基和5-10元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氧代、氰基、C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 3-12环烷基、C 3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C 5-10芳基、C 5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-NR 13R 14的取代基所取代； 每个R 12各自独立地选自氢、氘、羟基、C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、C 3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C 5-10芳基、C 5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-NR 13R 14，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氰基、C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 3-12环烷基、C 3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C 5-10芳基、C 5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-NR 13R 14的取代基所取代； 每个R 13和R 14各自独立地选自氢、氘、羟基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、磺酰基、甲磺酰基、异丙磺酰基、环丙基磺酰基、对甲苯磺酰基、氨基、C 1-8烷基单取代氨基、C 1-8烷基二取代氨基和C 1-10烷酰基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C 1-8烷基、C 1-10烷氧基、C 3-12环烷基、C 3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C 5-10芳基、C 5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、氨基、C 1-8烷基单取代氨基、C 1-8烷基二取代氨基和C 1-10烷酰基的取代基所取代； 或者，R 13、R 14与其直接相连的氮原子一起形成4-12元杂环基，上述4-12元杂环基任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 3-12环烷基、C 3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C 5-10芳基、C 5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、氨基、C 1-8烷基单取代氨基、C 1-8烷基二取代氨基和C 1-10烷酰基的取代基所取代； 每个r各自独立地为0、1或2。

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