申请/专利权人：印度鲁宾有限公司

申请日：2021-01-17

公开（公告）日：2024-06-18

公开（公告）号：CN114981253B

主分类号：C07D311/22

分类号：C07D311/22;C07D311/24;C07D311/58;C07D493/10

优先权：["20200117 IN 202021002110"]

专利状态码：有效-授权

法律状态：2024.06.18#授权;2022.12.27#实质审查的生效;2022.08.30#公开

摘要：本申请描述了合成钙敏感受体CaSR调节剂2‑甲基‑5‑2R,4S‑2‑R‑1‑萘‑1‑基乙基氨基甲基苯并二氢吡喃‑4‑基苯甲酸、其中间体及其药学上可接受的盐的经济且可规模化的方法和工艺。本文还描述了所述中间体用于合成化合物的用途，所述化合物可以是合成2‑甲基‑5‑2R,4S‑2‑R‑1‑萘‑1‑基乙基氨基甲基苯并二氢吡喃‑4‑基苯甲酸的中间体。

主权项：1.一种由R-1-萘-1-基-N-R-螺[苯并二氢吡喃-4，2′-[1，3]二氧戊环]-2-基甲基乙-1-胺化合物6制备2-甲基-5-2R，4S-2-R-1-萘-1-基乙基氨基甲基苯并二氢吡喃-4-基苯甲酸化合物-A”的方法，其中，所述方法包括以下步骤：a.将R-1-萘-1-基-N-R-螺[苯并二氢吡喃-4，2′-[1，3]二氧戊环]-2-基甲基乙-1-胺化合物6用盐酸水溶液处理，得到R-2-R-1-萘-1-基乙基氨基甲基苯并二氢吡喃-4-酮盐酸盐化合物7， b.将R-2-R-1-萘-1-基乙基氨基甲基苯并二氢吡喃-4-酮盐酸盐化合物7与Boc-酸酐二碳酸二叔丁酯和磷酸三钾反应，得到R-1-萘-1-基乙基R-4-氧代苯并二氢吡喃-2-基甲基氨基甲酸叔丁酯化合物8， c.将R-1-萘-1-基乙基R-4-氧代苯并二氢吡喃-2-基甲基氨基甲酸叔丁酯化合物8与一种或多种三氟甲磺酸化剂反应，得到R-2-叔丁氧基羰基R-1-萘-1-基乙基氨基甲基-2H-苯并吡喃-4-基三氟甲磺酸酯化合物9，其中，一种或多种三氟甲磺酸化剂选自N-苯基-双三氟甲磺酰胺、三氟甲磺酸酐、N-4-叔丁基苯基双三氟甲磺酰亚胺、双三氟甲磺酰基苯胺、Comin′s试剂、N-5-氯-2-吡啶基双三氟甲磺酰亚胺、三氟甲磺酰氯、三氟甲磺酸4-硝基苯酯、1-三氟甲磺酰基咪唑和它们的组合， d.将R-2-叔丁氧基羰基R-1-萘-1-基乙基氨基甲基-2H-苯并吡喃-4-基三氟甲磺酸酯化合物9与2-甲基-5-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基苯甲酸甲酯在一种或多种钯催化剂的存在下反应，制得5-R-2-叔丁氧基羰基R-1-萘-1-基乙基氨基甲基-2H-苯并吡喃-4-基-2-甲基苯甲酸甲酯化合物10，其中，所述一种或多种钯催化剂选自四三苯基膦合钯、双三苯基膦二氯化钯II、钯0双二亚苄基丙酮、双三苯基膦二乙酸钯II、[1，1′-双二苯基膦基二茂铁]二氯化钯II及它们的组合， e.将5-R-2-叔丁氧基羰基R-1-萘-1-基乙基氨基甲基-2H-苯并吡喃-4-基-2-甲基苯甲酸甲酯化合物10转化为5-2R-2-叔丁氧基羰基R-1-萘-1-基乙基氨基甲基苯并二氢吡喃-4-基-2-甲基苯甲酸甲酯化合物11，其中，所述转化是通过使用钯炭催化剂在甲醇氨中，在不超过约2.0Kgcm2的最佳氢气压力下进行氢化转换，或通过在钯炭催化剂存在下，任选在一种或多种极性溶剂存在下，用甲酸铵进行处理，其中所述一种或多种极性溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、二恶烷和它们的组合， f.将化合物11转化为2-甲基-5-2R-2-R-1-萘-1-基乙基氨基甲基苯并二氢吡喃-4-基苯甲酸甲酯盐酸盐化合物12，通过Boc-去保护反应，在一种或多种极性溶剂的存在下，使用盐酸水溶液、三氟乙酸或三甲基甲硅烷基碘化物，其中所述一种或多种极性溶剂选择甲醇、二氯甲烷、乙醇、丙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、二恶烷和它们的组合， 和g.使用一种或多种氢氧化物碱水解化合物12的酯基，将所得羧酸盐进行水反应得到羧酸，得到2-甲基-5-2R，4S-2-R-1-萘-1-基乙基氨基甲基苯并二氢吡喃-4-基苯甲酸化合物A”，其中，所述一种或多种氢氧化物碱选自氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化铯、氯化锂及它们的组合，

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权利要求：

百度查询： 印度鲁宾有限公司 制备苯并二氢吡喃化合物的工艺和中间体及其方法

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