申请/专利权人：信达细胞制药(苏州)有限公司

申请日：2022-11-24

公开（公告）日：2024-06-25

公开（公告）号：CN118251409A

主分类号：C07K14/705

分类号：C07K14/705;C07K19/00;C12N15/00;A61K38/00;A61K39/00;A61P35/00

优先权：["20211125 CN 2021114164971"]

专利状态码：在审-公开

法律状态：2024.06.25#公开

摘要：本发明涉及分子开关调控型嵌合抗原受体多肽，其包含人源化抗P329G突变scFv序列、铰链区间隔区、跨膜区、共刺激信号结构域和刺激信号结构域；经工程化以表达所述分子开关调控型嵌合抗原受体多肽的免疫效应细胞；以及制备所述免疫效应细胞的方法。本发明还涉及能够特异性结合CLDN18.2分子的P329G突变抗体以及制备所属P329G突变抗体的方法。包含所述免疫效应细胞和所述P329G突变抗体的药物组合能够用于治疗与CLDN18.2相关的疾病，例如表达或过表达CLDN18.2的癌症。

主权项：分子开关调控型嵌合抗原受体CAR多肽，其包含1人源化抗P329G突变scFv序列，其中所述scFv序列包含能够特异性结合包含P329G突变的抗体Fc结构域，但不能特异性结合未突变的亲本抗体Fc结构域的如下序列：i重链可变区，其包含根据Kabat编号的a氨基酸序列RYWMNSEQIDNO:54所示的重链互补决定区CDRH1、或所述CDRH1的不超过2个氨基酸变化或不超过1个氨基酸变化的变体；b氨基酸序列EITPDSSTINYAPSLKGSEQIDNO:55所示的CDRH2、或所述CDRH2的不超过2个氨基酸变化或不超过1个氨基酸变化的变体；和c氨基酸序列PYDYGAWFASSEQIDNO:56所示的CDRH3、或所述CDRH3的不超过2个氨基酸变化或不超过1个氨基酸变化的变体；和ii轻链可变区，其包含根据Kabat编号的d氨基酸序列RSSTGAVTTSNYANSEQIDNO:57所示的轻链互补决定区CDRL1、或所述CDRL1的不超过2个氨基酸变化或不超过1个氨基酸变化的变体；e氨基酸序列GTNKRAPSEQIDNO:58所示的CDRL2、或所述CDRL2的不超过2个氨基酸变化或不超过1个氨基酸变化的变体；和f氨基酸序列ALWYSNHWVSEQIDNO:59所示的CDRL3、或所述CDRL3的不超过2个氨基酸变化或不超过1个氨基酸变化的变体；其中所述氨基酸变化是氨基酸的添加、缺失或取代2铰链区间隔区，其选自iG 4S n、SG 4 n或G 4SG 4 n肽接头，其中“n”是1至10的整数，例如2至4的整数，例如SEQIDNO:4、SEQIDNO:5所示的序列； iiIgG4间隔区SEQIDNO6；ESKYGPPCPPCP，或其具有至少80％的序列同一性的间隔区；iiiCD28铰链区SEQIDNO7；IEVMYPPPYLDNEKSNGTIIHVKGKHLCPSPLFPGPSKP，或其具有至少80％的序列同一性的间隔区；3跨膜区TM，其选自iCD28跨膜结构域或其具有1-5个氨基酸修饰的变体，例如，SEQIDNO:8所示的序列或其具有1-2个氨基酸修饰的变体；iiCD8跨膜结构域或其具有1-5个氨基酸修饰的变体，例如，SEQIDNO:9所示的序列或其具有1-2个氨基酸修饰的变体；4共刺激信号结构域CSD其选自：i4-1BB共刺激结构域或其具有1-5个氨基酸修饰的变体，例如，SEQIDNO:11所示的序列或其具有1-2个氨基酸修饰的变体；iiCD28共刺激结构域或其具有1-5个氨基酸修饰的变体，例如，SEQIDNO:10所示的序列或其具有1-2个氨基酸修饰的变体，例如，SEQIDNO:12所示的序列；5刺激信号结构域SSD，为CD3ζ信号传导结构域或其具有1-10个氨基酸修饰的变体，例如，SEQIDNO:13所示的序列或其具有1-10个、1-5个氨基酸修饰的变体；优选地，所述CAR多肽包含1人源化抗P329G突变scFv序列，其中所述scFv序列包含能够特异性结合包含P329G突变的抗体Fc结构域，但不能特异性结合未突变的亲本抗体Fc结构域的如下序列：i重链可变区，其包含根据Kabat编号的a氨基酸序列RYWMNSEQIDNO:54所示的CDRH1；b氨基酸序列EITPDSSTINYAPSLKGSEQIDNO:55所示的CDRH2；和c氨基酸序列PYDYGAWFASSEQIDNO:56所示的CDRH3；和ii轻链可变区，其包含根据Kabat编号的d氨基酸序列RSSTGAVTTSNYANSEQIDNO:57所示的CDRL1；e氨基酸序列GTNKRAPSEQIDNO:58所示的CDRL2；和f氨基酸序列ALWYSNHWVSEQIDNO:59所示的CDRL3；例如，i重链可变区，其包含SEQIDNO:2的序列或与其具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列，和ii轻链可变区，其包含SEQIDNO:3的序列或与其具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列；例如，i重链可变区，其包含SEQIDNO:2的序列，和ii轻链可变区，其包含SEQIDNO:3的序列；2铰链区间隔区，其选自iG 4S n、SG 4 n、G 4S n或G 4SG 4 n肽接头，其中“n”是1至10的整数，例如2至4的整数，例如SEQIDNO:4、SEQIDNO:5所示的序列； iiIgG4间隔区SEQIDNO6；ESKYGPPCPPCP，或其具有至少90％的序列同一性的间隔区；iiiCD28铰链区SEQIDNO7；IEVMYPPPYLDNEKSNGTIIHVKGKHLCPSPLFPGPSKP，或其具有至少90％、至少95％的序列同一性的间隔区；3跨膜区TM，其选自iSEQIDNO:8所示的CD28跨膜结构域或其具有1个氨基酸修饰的变体；iiSEQIDNO:9所示的CD8跨膜结构域或其具有1个氨基酸修饰的变体；4共刺激信号结构域CSD其选自：iSEQIDNO:11所示的4-1BB共刺激结构域或其具有1个氨基酸修饰的变体；iiSEQIDNO:10所示的CD28共刺激结构域或其具有1个氨基酸修饰的变体，例如，SEQIDNO:12所示的序列；5刺激信号结构域SSD，为SEQIDNO:13所示的CD3ζ信号传导结构域或其具有1个氨基酸修饰的变体；其中所述氨基酸修饰是氨基酸的添加、缺失或取代。

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