申请/专利权人：深圳利沃生物医药科技有限公司

申请日：2022-11-11

公开（公告）日：2024-06-21

公开（公告）号：CN118234705A

主分类号：C07C219/08

分类号：C07C219/08;C07K5/062;A61K31/223;A61P1/06

优先权：["20211112 CN 2021113411401","20220613 CN 2022106612487"]

专利状态码：在审-公开

法律状态：2024.06.21#公开

摘要：涉及式I以及式II的化合物及其在肝纤维化、非酒精性肝炎等代谢等疾病的治疗的应用；具体提供了所示的化合物，其药学上可接受的盐或酯、前药、立体异构体、水合物、溶剂合物、晶型、它们的代谢物形式、或它们的任意组合或混合物在制备药物或试剂中的用途，所述药物用于以下的至少一种：A‑L1x‑A′式IA1‑L1x‑A1′式II。

主权项：下式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、前药、立体异构体、水合物、溶剂合物、同位素化合物、晶型、它们的代谢物形式、或它们的任意组合或混合物在制备药物或试剂中的用途，所述药物用于以下的至少一种：1治疗、改善、或预防肝脏疾病如NAFLD、NASH、肝纤维化；2减轻哺乳动物肝纤维化、肝脏脂肪变性、或炎症；3抑制星状细胞的激活；4调节NS3TP1的表达；A-L 1 x-A’式I 其中A为 A’为 A与A’相同或者不同； 其中：x选自0、1和2；1当x为0时，A’不存在；对于A，其中：R 1和R 2各自独立选自下组基团：C1-C6烷基、-O-R a1、-NR a2R a3； R 3和R 4各自独立选自下组基团：氢、氘、羟基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、C6-C10芳基、3-15元杂环基、-CR h 2-R d1、-CO-L n-R d2、-COO-L n-R d3、-SO 2-L n-R d4、-POOR e 2，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基任选地被一个或多个独立选自卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、芳基或者C6-C12芳基、杂环基的基团取代； R a1、R a2、R a3各自独立选自下组基团：氢、氘、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、C6-C10芳基、3-15元杂环基、-C1-C6烷基 n-CO-R b1、-C1-C6烷基 n-CO-O-R b2、-C1-C6烷基 n-O-CO-R b3、-C1-C6烷基 n-O-CO-O-R b4、-C1-C6烷基 n-CO-NR b5R b6、-C1-C6烷基 n-NR b7-CO-R b8、-C1-C6烷基 n-NR b9-CO-O-R b10，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基任选地被一个或多个独立选自卤素、氨基、羟基、C1-C6烷基、C6-C10芳基、3-15元杂环基、-C1-C6烷基-C6-C10芳基、-C1-C6烷基-3-15元杂环基的基团取代； R b1、R b2、R b3、R b4、R b5、R b6、R b7、R b8、R b9、R b10各自独立选自下组基团：氢、氘、羟基、氨基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、C6-C10芳基、3-15元杂环基、-C1-C6烷基 n-CO-O-R c1、-C1-C6烷基 n-O-CO-R c2、-C1-C6烷基 n-O-CO-O-R c3，所述烷基、环烷基、芳基、杂环任选地被一个或多个独立选自卤素、氨基、羟基、羧基、C1-C6烷基、C6-C10芳基的基团取代； R c1、R c2、R c3各自独立选自下组基团：氢、氘、羟基、氨基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、C6-C10芳基、3-15元杂环基； L各自独立选自下组基团：不存在、O、NR d5、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基； R e各自独立选自氢、氘、Na、K、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、C6-C10芳基、3-15元杂环基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环任选地被一个或多个独立选自卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基的基团取代； R h各自独立选自下组基团：C1-C6烷基、-NHCOR g1、-OCOR g2、-OPOONa 2、-NHCOOR d6、-OCOOR d7、-OCONHR d8； R d1、R d2、R d3、R d4、R d5、R d6、R d7、R d8各自独立选自下组基团：氢、氘、氨基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、C6-C10芳基、3-15元杂环基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环任选地被一个或多个R f取代； R f各自独立选自卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基、卤代C6-C10芳基、C3-C7环烷基、3-15元杂环基、-NR g3R g4、-OR g5、-NHCOR g6、-OCOR g7； R g1、R g2、R g3、R g4、R g5、R g6、R g7各自独立选自下组基团：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、C6-C10芳基、3-15元杂环基； R 5选自下组基团：氢、氘、C1-C6烷基、卤素、氨基；或者R 5选自氢、氨基； Y为C或S；y为0及0以上的整数；或者y选自0、1、2、3；再或者y为0或1；n为0或1；2当x为1或者2时，A与A’相同或者不同，其中：一个单元A的R 1、R 2、R 3、R 4中的任意一个通过L 1与相邻单元A’的R 1’、R 2’、R 3’、R 4’中的任意一个相连； 各L 1独立地选自下组的单元连接基团组成：不存在、O、S、羰基、烷基或者C1-C6烷基、烯基或者C2-C6烯基、炔基或者C2-C6炔基、-O-烯基-O-或者-O-C2-C6烯基-O-、-O-炔基-O-或者-O-C2-C6炔基-O-、环烷基或者C3-C7环烷基、杂烷基或者3-7元杂烷基；例如，-O-烷基-O-或者-O-C1-C6烷基-O-，其中烷基、环烷基、杂烷基任选地被一个或多个独立选自Z的基团取代； Z各自独立选自下组基团：卤素、氨基、烷基或者C1-C6烷基、烯基或者C2-C6烯基、炔基或者C2-C6炔基、卤代烷基或者卤代C1-C6烷基、环烷基或者C3-C7环烷基、芳基或者C6-C12芳基、杂环；或者L 1选自：不存在、-CR’R”，其中R’和R”各自独立地为H、C1-C6烷基或者C1-C3烷基； 再或者L 1选自：不存在、-CH 2-、-CHCH 3-、-C-CH 3 2； 对于A，其中：R 1和R 2各自独立选自下组基团：C1-C6烷基、-O-、-O-R a1、-NR a2R a3； R 3和R 4各自独立选自下组基团：氢、氘、羟基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、C6-C10芳基、3-15元杂环基、-CR h 2-R d1、-CO-L n-R d2、-COO-L n-R d3、-SO 2-L n-R d4、-POOR e 2，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基任选地被一个或多个独立选自卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、芳基或者C6-C12芳基、杂环的基团取代； R a1、R a2、R a3各自独立选自下组基团：氢、氘、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、C6-C10芳基、3-15元杂环基、-C1-C6烷基 n-CO-R b1、-C1-C6烷基 n-CO-O-R b2、-C1-C6烷基 n-O-CO-R b3、-C1-C6烷基 n-O-CO-O-R b4、-C1-C6烷基 n-CO-NR b5R b6、-C1-C6烷基 n-NR b7-CO-R b8、-C1-C6烷基 n-NR b9-CO-O-R b10，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基任选地被一个或多个独立选自卤素、氨基、羟基、C1-C6烷基、C6-C10芳基、3-15元杂环基、-C1-C6烷基-C6-C10芳基、-C1-C6烷基-3-15元杂环基的基团取代； R b1、R b2、R b3、R b4、R b5、R b6、R b7、R b8、R b9、R b10各自独立选自下组基团：氢、氘、羟基、氨基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、C6-C10芳基、3-15元杂环基、-C1-C6烷基 n-CO-O-R c1、-C1-C6烷基 n-O-CO-R c2、-C1-C6烷基 n-O-CO-O-R c3，所述烷基、环烷基、芳基、杂环基任选地被一个或多个独立选自卤素、氨基、羟基、羧基、C1-C6烷基、C6-C10芳基的基团取代； R c1、R c2、R c3各自独立选自下组基团：氢、氘、羟基、氨基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、C6-C10芳基、3-15元杂环基； L各自独立选自下组基团：不存在、O、NR d5、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基； R e各自独立选自氢、氘、Na、K、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、C6-C10芳基、3-15元杂环基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环任选地被一个或多个独立选自卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基的基团取代； R h各自独立选自下组基团：C1-C6烷基、-NHCOR g1、-OCOR g2、-OPOONa 2、-NHCOOR d6、-OCOOR d7、-OCONHR d8； R d1、R d2、R d3、R d4、R d5、R d6、R d7、R d8各自独立选自下组基团：氢、氘、氨基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、C6-C10芳基、3-15元杂环基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环任选地被一个或多个R f取代； R f各自独立选自卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基、卤代C6-C10芳基、C3-C7环烷基、3-15元杂环基、-NR g3R g4、-OR g5、-NHCOR g6、-OCOR g7； R g1、R g2、R g3、R g4、R g5、R g6、R g7各自独立选自下组基团：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、C6-C10芳基、3-15元杂环基； R 5选自下组基团：氢、氘、C1-C6烷基、卤素、氨基；或者R 5选自氢、氨基； Y为C或S；y为0及0以上的整数；或者y选自0、1、2、3；再或者y为0或1；n为0或1；对于A’，其中：R 1’和R 2’各自独立选自下组基团：C1-C6烷基、-O-、-O-R a1、-NR a2R a3； R 3’和R 4’各自独立选自下组基团：氢、氘、羟基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、C6-C10芳基、3-15元杂环基、-CR h 2-R d1、-CO-L n-R d2、-COO-L n-R d3、-SO 2-L n-R d4、-POOR e 2，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基任选地被一个或多个独立选自卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、芳基或者C6-C12芳基、杂环的基团取代； R a1、R a2、R a3各自独立选自下组基团：氢、氘、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、C6-C10芳基、3-15元杂环基、-C1-C6烷基 n-CO-R b1、-C1-C6烷基 n-CO-O-R b2、-C1-C6烷基 n-O-CO-R b3、-C1-C6烷基 n-O-CO-O-R b4、-C1-C6烷基 n-CO-NR b5R b6、-C1-C6烷基 n-NR b7-CO-R b8、-C1-C6烷基 n-NR b9-CO-O-R b10，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基任选地被一个或多个独立选自卤素、氨基、羟基、C1-C6烷基、C6-C10芳基、3-15元杂环基、-C1-C6烷基-C6-C10芳基、-C1-C6烷基-3-15元杂环基的基团取代； R b1、R b2、R b3、R b4、R b5、R b6、R b7、R b8、R b9、R b10各自独立选自下组基团：氢、氘、羟基、氨基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、C6-C10芳基、3-15元杂环基、-C1-C6烷基 n-CO-O-R c1、-C1-C6烷基 n-O-CO-R c2、-C1-C6烷基 n-O-CO-O-R c3，所述烷基、环烷基、芳基、杂环任选地被一个或多个独立选自卤素、氨基、羟基、羧基、C1-C6烷基、C6-C10芳基的基团取代； R c1、R c2、R c3各自独立选自下组基团：氢、氘、羟基、氨基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、C6-C10芳基、3-15元杂环基； L各自独立选自下组基团：不存在、O、NR d5、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基； R e各自独立选自氢、氘、Na、K、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、C6-C10芳基、3-15元杂环基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环任选地被一个或多个独立选自卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基的基团取代； R h各自独立选自下组基团：C1-C6烷基、-NHCOR g1、-OCOR g2、-OPOONa 2、-NHCOOR d6、-OCOOR d7、-OCONHR d8； R d1、R d2、R d3、R d4、R d5、R d6、R d7、R d8各自独立选自下组基团：氢、氘、氨基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、C6-C10芳基、3-15元杂环基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环任选地被一个或多个R f取代； R f各自独立选自卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基、卤代C6-C10芳基、C3-C7环烷基、3-15元杂环基、-NR g3R g4、-OR g5、-NHCOR g6、-OCOR g7； R g1、R g2、R g3、R g4、R g5、R g6、R g7各自独立选自下组基团：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、C6-C10芳基、3-15元杂环基； R 5’选自下组基团：氢、氘、C1-C6烷基、卤素、氨基；或者R 5选自氢、氨基； Y’为C或S；y’为0及0以上的整数；或者y’选自0、1、2、3；再或者y’为0或1；n为0或1；或者式I为：

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