申请/专利权人：四川弘远药业有限公司

申请日：2020-04-15

公开（公告）日：2024-06-21

公开（公告）号：CN113527227B

主分类号：C07D295/135

分类号：C07D295/135

优先权：

专利状态码：有效-授权

法律状态：2024.06.21#授权;2022.08.05#实质审查的生效;2021.12.28#著录事项变更;2021.10.22#公开

摘要：一种卡利拉嗪的制备方法。本发明提供卡利拉嗪的新的中间体以及由该中间体制备卡利拉嗪的方法，该方法避免了基因毒性杂质二甲氨基甲酰氯的使用，安全性好，且产物收率和纯度较为理想，适合工业化生产。

主权项：1.一种卡利拉嗪的制备方法，其特征在于，步骤包括：1将起始物料4-叔丁氧羰基氨基-环己基-乙酸溶于四氢呋喃中，然后依次加入1-3-二甲氨基丙基-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑和三乙胺，室温搅拌反应，反应结束后加入1-2,3-二氯苯基哌嗪，升温反应，反应完成后，加入水溶液进行析晶、过滤、干燥得到式I化合物；2将式I化合物加入乙腈中，然后加入浓盐酸，升温反应，反应结束后，冷却，过滤，淋洗，干燥，得到式II化合物；所述式I和式II如下所示： 3将式II化合物在羰基二咪唑、三乙胺中反应之后，再与二甲胺反应，得到3-反式-4-{2-[4-2,3-二氯苯基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-环己基-1,1-二甲基脲；43-反式-4-{2-[4-2,3-二氯苯基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-环己基-1,1-二甲基脲经还原，得到卡利拉嗪；所述步骤1中室温搅拌反应时间为0.5-2h，升温反应温度为30～80℃，反应时间为2-8h；所述步骤2中反应温度为30～80℃，反应时间为1.5-8h；所述步骤3包括两步：第一步化学反应：在室温条件下，先将式II化合物和羰基二咪唑投入乙腈中，然后在室温下滴加三乙胺，滴加结束后保持室温搅拌反应，反应结束后过滤，得到反应中间体反式-4-{2-[4-2，3-二氯苯基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-1-咪唑基甲酰基-环己胺，直接进行后续反应；第二步化学反应：将反式-4-{2-[4-2，3-二氯苯基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-1-咪唑基甲酰基-环己胺投入乙腈中，再加入二甲胺四氢呋喃溶液，升温反应，反应结束后，反应液冷却，过滤，干燥，得到3-反式-4-{2-[4-2,3-二氯苯基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-环己基-1,1-二甲基脲，所述步骤3中第一步反应时间为0.5-2h，步骤3中第二步反应温度30～80℃，反应时间为2-8h；所述步骤4包括：先将3-反式-4-{2-[4-2,3-二氯苯基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-环己基-1,1-二甲基脲投入THF中，然后加入NaBH4，搅拌下滴加三氟化硼四氢呋喃溶液，滴加结束后升温反应，反应结束后，水淬灭，淬灭结束后再加入浓盐酸升温反应，反应结束后，冷却，加入碱液调节pH，再加入水进行打浆处理，过滤，水洗，再打浆，热过滤干燥，得到卡利拉嗪，所述步骤4中反应温度为30～80℃，反应时间为0.5-2h。

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