申请/专利权人：常州英诺升康生物医药科技有限公司

申请日：2022-10-31

公开（公告）日：2024-06-25

公开（公告）号：CN115636826B

主分类号：C07D417/14

分类号：C07D417/14

优先权：

专利状态码：有效-授权

法律状态：2024.06.25#授权;2023.02.14#实质审查的生效;2023.01.24#公开

摘要：本发明公开了一种CDK抑制剂的制备方法，包括如下步骤：以中间体II和中间体III为原料，在合适的碱性试剂、催化剂和配体的存在下制备得到目标产物N‑环戊基‑5‑2‑5‑4‑乙基哌嗪‑1‑基甲基吡啶‑2‑基氨基‑5‑氟嘧啶‑4‑基‑4‑甲基噻唑‑2‑胺，同时开发出各关键中间体的合成路线。该方法反应条件温和、后处理方便，环保性好，对设备的要求低；筛选得到的反应条件如催化剂、配体、碱性试剂等提高了反应选择性，且有效保证了目标产物的收率和纯度，提高了产品质量，更有利于该CDK抑制剂的工业化生产。

主权项：1.一种CDK抑制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：（1）在缚酸剂存在下，环戊基硫脲与1-氯丙酮反应生成式IIa化合物；所述缚酸剂选自吡啶、三乙胺或DIEA中的一种或几种；所述环戊基硫脲与缚酸剂的摩尔比为1:1~1.5；（2）式IIa化合物经溴化剂取代生成式IIb化合物；所述溴化剂选自Br2、NBS或四溴化碳中的一种或几种；所述式IIa化合物与溴化剂的摩尔比为1:1~1.2；（3）在钯类催化剂和配体存在下，式IIb化合物与双联频哪醇硼酸酯反应生成式IIc化合物；所述钯类催化剂选自醋酸钯、双（三苯基膦）氯化钯、三（二亚苄基丙酮）二钯中的一种或几种；所述配体选自三环已基膦；所述钯类催化剂、配体、式IIb化合物与双联频哪醇硼酸酯的摩尔比为0.05~0.15:0.1~0.2:1:1~2；（4）在钯类催化剂存在下，式IIc化合物与2,4-二氯-5-氟嘧啶反应生成中间体II；所述钯类催化剂选自醋酸钯、双（三苯基膦）氯化钯、三（二亚苄基丙酮）二钯中的一种或几种；所述钯类催化剂与式IIc化合物的摩尔比为0.05~0.15:1；（5）在还原剂存在下，1-乙基哌嗪与2-硝基-5-醛基吡啶反应生成式IIIa化合物；所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、三乙基硼氢化钠或氢化锂铝中的一种或几种；所述还原剂与1-乙基哌嗪的摩尔比为1~1.1:1；（6）式IIIa化合物在氢气保护下经PdC还原得到中间体III；（7）在碱性试剂、钯类催化剂和配体存在下，中间体II和中间体III反应得到目标产物，即式I化合物；所述钯类催化剂选自醋酸钯、双（三苯基膦）氯化钯或三（二亚苄基丙酮）二钯中的一种或几种；所述配体选自4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽；所述钯类催化剂、配体、中间体II与中间体III的摩尔比为0.03~0.08:0.1~0.2:1~1.2:1~1.2 。

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权利要求：

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