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申请/专利权人：山东静远药业有限公司
申请日：2023-12-22
公开（公告）日：2024-06-14
公开（公告）号：CN117701649B
主分类号：C12P7/62
分类号：C12P7/62;C12P41/00;C07D307/33;C07C69/716;C07C67/00
优先权：["20230908 CN 202311153556X"]
专利状态码：有效-授权
法律状态：2024.06.14#授权;2024.04.02#实质审查的生效;2024.03.15#公开
摘要：本发明公开了一种布瓦西坦关键中间体的合成方法，属于化学合成技术领域。所述合成方法包括如下步骤：式Ⅴ式Ⅵ，式Ⅴ化合物在酮还原酶的作用下，生成单一手性式Ⅵ化合物；式Ⅵ化合物在酸催化下，生成单一手性的R‑3‑丙基‑γ‑丁内酯。本发明采用只选择R构型的式Ⅴ化合物进行还原的醛酮还原酶对式Ⅴ化合物进行手性还原，余下的S构型的式Ⅴ化合物在反应体系中经自身消旋持续转变为R构型的式Ⅴ化合物，故此步反应的R‑3‑丙基‑γ‑丁内酯收率高达95%‑97%，ee值高达99%，无需拆分或进一步纯化即可满足质量要求，整体的合成成本更具优势。
主权项：1.一种布瓦西坦关键式化合物的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：步骤1：将式Ⅴ化合物、葡萄糖、助溶剂和pH缓冲液混合，搅拌；依次加入葡萄糖脱氢酶、氢转移酶、醛酮还原酶，室温搅拌反应，控制pH在6.9~7.1之间，反应，反应完毕得到式Ⅵ化合物；所述醛酮还原酶为只选择R构型的式Ⅴ化合物进行还原的醛酮还原酶，余下的S构型的式Ⅴ化合物在反应体系中经自身消旋持续转变为R构型的式Ⅴ化合物；所述醛酮还原酶的氨基酸序列如SEQIDNO.1所示； 式Ⅴ式Ⅵ步骤2：式Ⅵ化合物在酸催化下，生成单一手性的R-3-丙基-γ-丁内酯；所述布瓦西坦关键式化合物为单一手性的R-3-丙基-γ-丁内酯；所述式Ⅴ化合物的合成方法包括以下步骤：S1：戊醛与乙醛酸在吗啉和强酸的作用下反应，生成式Ⅰ化合物； S2：式Ⅰ化合物在弱酸催化作用下，与无水乙醇反应，生成式Ⅱ化合物； S3：式Ⅱ化合物经金属催化剂催化加氢，生成式Ⅲ化合物； S4：式Ⅲ化合物在高沸点溶剂中经回流脱除乙醇，生成式Ⅳ化合物； S5：式Ⅳ化合物在碱的作用下，与对甲苯磺酰乙酯反应，生成式Ⅴ化合物， 。
全文数据：
权利要求：
百度查询： 山东静远药业有限公司 一种布瓦西坦关键中间体的合成方法
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